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DONEZEPILO
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DESCRIPCION
El donepezilo
(en forma de clorhidrato) es un inhibidor reversible de la colinesterasa con
una estructura química diferente de la de otros inhibidores derivados
de la acridina como la tacrina y la rivastigmina. El donezepilo muestra un
afinidad unas 1000 veces mayor hacia la colinesterasa que hacia la butirilesterasa
y está desprovisto de hepatotoxidad. Además, el donezepilo muestra
menos reacciones adversas que la tacrina por tener una mayor afinidad que
esta hacia el sistema nervioso central. Adicionalmente, su larga semi-vida
plasmática permite tratamientos de una sola dosis al día. El
donezepilo ha mostrado la misma eficacia clínica que otros inhibidores
de la colinesterasa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Aunque
el donezepilo no altera la prognosis a largo plazo de la enfermedad de Alzheimer,
parece retardar su institucionalización.
Mecanismo
de acción: los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran unos
síntomas que se encuentran parcialmente relacionados con déficit
colinérgico (por ejemplo, disminución de la memoria y de la
capacidad de aprendizaje). Los exámenes del sistema nervioso central
en la autopsia de enfermos de Alzheimer han mostrado lesiones colinérgicas
en la corteza cerebral e hipocampo, en una región cerebral implicada
en la función de la memoria. Se sabe que el sistema colinérgico
es importante en la neurotransmisión de aminoácidos excitatorios,
actuando como modulador. Aunque en la actualidad no hay cura para la enfermedad
de Alzheimer, los inhibidores de la colinesterasa han mostrado retardar el
declive de la memoria y de la capacidad para realizar los actos de la vida
cotidiana. Este mecanismo requiere de la presencia de neuronas colinérgicas
intactas. A medida que progresa la enfermedad de Alzheimer, van desapareciendo
esta neuronas y la eficacia de los fármacos inhibidores de la colinesterasa
es cada vez menor. No existen evidencias que sugieran que el donezepilo pueda
actuar sobre los procesos demenciales que acompañan la enfermedad de
Alzheimer.
El donepezilo
inhibe selectivamente la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la
destrucción de la acetilcolina, aumentando la biodisponibilidad de
esta sustancia. Sin embargo, el donezepilo se fija a la enzima mediante un
puento de hidrógeno fácilmente hidrolizable por lo que la duración
de la inhibición enzimática es corta. Dada la larga semivida
plasmática del donezepilo, sus efectos inhibidores son de mayor duración
que los mostrados por otros inhibidores. Además, el donezepilo muestra
una selectividad mucho mayor hacia la acetilcolinesterasa (ACE) del sistema
nervioso central que hacia la butlcholinesterasa (BCE) de la periferia a diferencia
de los organofosfatos, las acridinas, carbamatos, fisostigmina y anticolinégicos
derivados de amonio cuaternario, que muestran la misma afinidad hacia ambas
enzimas.
Farmacocinética:
- Absorción:
Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente de 3 a 4 horas
tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo
la curva se incrementan proporcionalmente con las dosis. La semivida de
eliminación es aproximadamente de 70 horas, por lo tanto, la administración
de dosis únicas diarias múltiples da lugar a una aproximación gradual al
estado estable. La aproximación al estado estable se alcanza en el intervalo
de las tres semanas posteriores al inicio del tratamiento. Una vez en el
estado estable, las concentraciones plasmáticas de donepezilo clorhidrato
y la actividad farmacodinámica relacionada muestran poca variabilidad a
lo largo del curso del día. El alimento no afectó la absorción de donepezilo
clorhidrato.
- Distribución:
Aproximadamente el 95% de donepezilo clorhidrato está unido a las proteínas
plasmáticas humanas. No se conoce la unión a las proteínas plasmáticas del
metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribución de donepezilo
clorhidrato en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente.
Sin embargo, en un estudio de equilibrio de masas llevado a cabo en varones
voluntarios sanos, a las 240 horas de la administración de una dosis única
de 5 mg de donepezilo clorhidrato 14C-radiomarcado, aproximadamente el 28%
de la dosis permanecía sin recuperar. Esto indica que donepezilo clorhidrato
y/o sus metabolitos pueden persistir en el organismo durante más de 10 días.
- Metabolismo/excreción:
Donepezilo clorhidrato se excreta en la orina inalterado y se metaboliza
por el sistema citocromo P-450 hasta múltiples metabolitos, no todos ellos
identificados. Tras la administración de una dosis única de 5 mg de donepezilo
clorhidrato 14C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como
porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como
donepezilo clorhidrato inalterado (30%), como 6-O-desmetildonepezilo (11%,
único metabolito que muestra una actividad similar a la de donepezilo clorhidrato),
como donepezil-cis-N-oxido (9%), como 5-O-desmetildonepezilo (7%) y como
el conjugado glucurónido del 5-O-desmetildonepezilo (3%). Aproximadamente
el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada en la orina
(17% como donepezilo inalterado) y un 14,5% fue recuperada en las heces,
indicando que la biotransformación y la eliminación urinaria son las vías
principales de eliminación. No hay evidencia que sugiera una recirculación
enterohepática de donepezilo clorhidrato y/o de cualquiera de sus otros
metabolitos. Las concentraciones plasmáticas de donepezilo descienden con
una semivida de eliminación de aproximadamente 70 horas. El sexo, la raza
y el hábito de fumar no tienen una influencia clínicamente significativa
sobre las concentraciones de donepezilo clorhidrato. La farmacocinética
de donepezilo no ha sido estudiada formalmente en voluntarios ancianos sanos
o en pacientes con Alzheimer. Sin embargo, los niveles plasmáticos medios
de los pacientes concuerdan estrechamente con los de los voluntarios sanos
jóvenes.
Toxicidad:
Numerosos ensayos en animales de experimentación han demostrado que este compuesto
causa otros efectos aparte de los efectos farmacológicos previstos, consistentes
con su acción colinomimética. Donepezilo no fue mutagénico en ensayos de mutación
de células de mamíferos o bacterianas. Se observaron algunos efectos clastogénicos
in vitro a concentraciones claramente tóxicas para las células y a más de
3.000 veces las concentraciones plasmáticas en el estado estable. No se observaron
efectos clastogénicos u otros efectos genotóxicos en el modelo de micronúcleo
de ratón in vivo. Los datos relativos al potencial carcinogénico no están
todavía disponibles. Donepezilo clorhidrato no tuvo efectos sobre la fertilidad
de las ratas, y no fue teratogénico en ratas ni en conejos, sin embargo produjo
un ligero incremento de los nacidos muertos y un leve descenso de la supervivencia
de las crías el día 4 postparto cuando se administró a ratas preñadas a dosis
50 veces superiores a la dosis en humanos.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento
de la demencia moderada asociada a la enfermedad de Alzheimer u otras demencias:
(enfermedad de Pick, demencia de cuerpos de Lewy): las dosis recomendadas
son de 5 mg/día en una única dosis. Las dosis de 10 mg no parecen
suponer mayores ventajas en general, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse
de estas dosis más altas si son bien toleradas. Dado que el estado
de equilibrio se alcanza sólo al cabo de 15 días, no incrementar
las dosis hasta que hayan transcurrido unas 4 semanas de tratamento. Las dosis
máximas, tanto para adultos como para ancianos son de 10 mg al día.
En los pacientes
con insuficiencia hepática puede estar ligeramente reducida la eliminación
del donezepilo , aunque no parecen ser necesarios reajustes en las dosis.
En los pacientes con insuficiencia renal, las dosis de donezepilo deben ser
ajustadas de acuerdo con los siguientes criterios:
- CrCl >
22 ml/min: No se requieren reajustes.
- CrCl < 22
ml/min: sobre la base de un estudio en un número limitado de pacientes
con severa insuficiencia renal, no parecen ser necesarios reajustes en las
dosis.
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El tratamiento
debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico
y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El diagnóstico debe hacerse de
acuerdo a las directrices aceptadas (p. ej.: DSM IV, ICD 10). El tratamiento
con donepezilo solamente debe iniciarse si hay un cuidador disponible para
que controle regularmente la toma del fármaco por el paciente. El tratamiento
de mantenimiento puede continuarse mientras exista un beneficio terapéutico
para el paciente. Por tanto, el beneficio clínico de donepezilo debe ser reevaluado
de forma regular. La interrupción brusca del tratamiento debe ser evitada
para evitar un súbito declive de la función cognitiva o un aumento
de las alteraciones sobre el comportamiento
La interrupción
del tratamiento debe ser considerada cuando ya no haya evidencia de un efecto
terapéutico. No se puede predecir la respuesta individual a donepezilo. No
se ha investigado el uso de donezepilo en pacientes con demencia de Alzheimer
grave, con otros tipos de demencia, ni con otros tipos de deterioro de la
memoria (p. ej.: deterioro cognitivo asociado al envejecimiento).
- Anestesia:
el donezepilo, como inhibidor de la colinesterasa, es probable que acentúe
la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.
- Procesos
cardiovasculares: debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la
colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca
(por ejemplo, bradicardia). El potencial para esta acción puede ser particularmente
importante en pacientes con enfermedad del seno u otras alteraciones de
la conducción cardiaca supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular
o auriculoventricular. Puede quedar exacerbada la hipotensión y producirse
síncope. Sin embargo, los estudios clínicos realizados ponen
en evidencia que el donezepilo rara vez induce bardicardia, incluso en presencia
de otras medicaciones que también reducen la frecuencia cardíaca.
- Procesos gastrointestinales:
los pacientes con un mayor riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos
con antecedentes de enfermedad ulcerosa, o aquellos que estén recibiendo
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) de forma concomitante,
deben ser controlados en cuanto a sus síntomas. Sin embargo, los estudios
clínicos con donezepilo no demostraron un incremento, con relación al placebo,
en la incidencia de úlceras pépticas o de hemorragias gastrointestinales.
- Aparato genitourinario:
aunque no se ha observado en los ensayos clínicos con donezepilo, los colinomiméticos
pueden causar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.
- Procesos
neurológicos. Convulsiones: se cree que los colinomiméticos tienen cierto
potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones
pueden ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Aunque
raras veces se han observado convulsiones con el donezepilo, se recomienda
precaución al administrar este fármaco a pacientes predispuestos
(pacientes con traumas craneoencefálicos, presión intracraneal
u otras condiciones metabólicas inestables). Los efectos colinérgicos
incrementados por el donezepilo pueden aumentar los síntomas de la
enfermedad de Parkinson
- Procesos pulmonares:
debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa
deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma
o de enfermedad pulmonar obstructiva. Debe evitarse la administración de
donezepilo concomitantemente con otros inhibidores de la acetilcolilnesterasa,
agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.
- Procesos hepáticos:
el donepezilo debe ser usado con precaución en pacienets con insuficiencia
hepática. El aclaramiento de donezepilo mostró estar reducido
en un 20% en 10 pacientes con cirrosis alcohólico en comparación
con los sujetos normales.
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El donezepilo
está clasificado dentro de la categoría C de riesgo para el
embarazo. No se conoce el riesgo para el feto. Tampoco se sabe si el fármaco
se excreta en la leche materna y por lo tanto si su administración
durante la lactancia no está aconsejada.
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INTERACCIONES
Otros inhibidores
de la colinesterasa (por ejemplo, la rivastigmina, tacrina) pueden producir
efectos farmacológicos aditivos cuando se administran concomitantemente
con donezepilo. Esto también es cierto para simpaticomiméticos
como el betanecol.
El donepezilo
puede interferir con los efectos de los antimuscarínicos. El donepezilo
potencia la acción de acetilcolina en el SNC por lo que fáramcos
con propiedades anticolinérgicas centrales como la atropina, benztropina,
y trihexifenidilo son antagonistas farmacológicos del donepezilo y
no se deben administrar concomitantemente. La moderada actividad anticolinérgica
de la olanzapina puede interferir con los efectos de fármacos como
el donepezilo.
La eliminación
del donepezilo puede aumentar con la administración concomitante de
algunos inductores de las isoenzimas hepáticas como las CYP2D6 y CYP3A4.
Entre los inductores de una o ambas isoenzimas se encuentran: los inhibidores
de la proteasa antiretrovírica, los barbituratos (por ejemplo el fenobarbital),
la carbamazepina, dexametasona, fosfenitoína, modafinilo, fenitoína,
pioglitazona, rifamicinas (por ej., rifabutina, rifapentina, rifampina), la
hierba de San Juan ( Hypericum perforatum) y la troglitazona. No se han determinado
los efectos clínicos de estas interacciones sobre la eficacia del donepezilo.
Los pacientes que reciban estos medicamentos deberán ser vigilados
por si tuviera lugar una pérdida de eficacia del donepezilo.
El ketoconazole
ha mostrado, in vitro, inhibir el metabolismo del donepezilo al inhibir la
isoenzima CYP3A4. Otros inhibidores de la CYP3A4 incluyen la dalfopristina;
quinupristina, diltiazem, eritromicina, itraconazole, nefazodona, y verapamilo.
Esta lista no incluye todos los agentes que han mostrado inhibir la CYP3A4
y tampoco se ha determinado la significancia clínica de esta interacción.
Los estudios
de farmacocinética han demostrado que el donepezilo no es afectado
por la administración simultánea de cimetidina, un potente inhibidor
de la CYP3A4 y otras isoenzimas hepáticas del grupo CYP450.
La quinidina
ha mostrado, in vitro, inhibir el metabolismo del donepezilo al inhibir la
isoenzima hepática CYP2D6. Otros inhibidores del metabolismo de la
CYP2D6 son la amiodarona, desipramina, propafenona, y algunos antidepresivos
selectivos de la recaptación de la serotonina. Esta lista no incluye
todos los agentes conocidos capaces de ocasionar una potente inhibición
de la CYP2D6. No se han determinado las consecuencias clínicas de esta
interacción.
La fluoxetina,
paroxetina, y sertralina son potentes inhibidores de la isoenzima hepática
CYP2D6 y su administración concomitante con el donepezilo puede ocasionar
importante aumentos de los niveles plasmáticos de este último,
aumentado la incidencia de efectos secundarios de tipo colinérgico.
Se han publicado al menos dos casos de interacciones entre paroxetina y donepezilo:
se observaron reacciones adversas gastrointestinales, insomnio, confusión
y agitación cuando se añadió paroxetina a una terapia
con donepezilo. Los efectos secundarios desaparecieron al reducir las dosis
de donepezilo o al discontinuar el tratamiento con ambos fármacos.
Tanto la fluoxetina como la fluvoxamina, dos antidepresivos de la misma familia,
inhiben la isoenzima hepática CYP3A4 y pueden interacciones con el
metabolismo del donepezilo.
Los anestésicos
locales pueden antagonizar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa
al inhibir la transmisión neuronal en el músculo esquelético,
especialmente cuando se usan en grandes dosis. La relajación muscular
producida por la succinilcolina puede ser prolongada cuando este fármaco
se administra al mismo tiempo que un inhibidor de la colinesterasa como el
donepezilo. Si se utilizan juntos durante una operación quirúrgica
puede producirse una depresión respiratoria como consecuencia de una
prolongado bloqueo neuromuscular. Otros
bloqueantes neuromusculares pueden interaccionar con el donepezilo de forma
similar.
Los AINES pueden
ocasionar efectos farmacodinámicos aditivos sobre el tracto digestivo
cuando se añaden a fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa,
produciendo intolerancias sobre el tracto gastrointestinal. Aunque los AINES
pueden suprimir la actividad de la microglía, lo cual puede, a su vez,
retrasar un proceso inflamatorio neurodegenerativo, no hay evidencias hasta
la fecha de un efecto sinérgico entre los AINES y los inhibidores de
la acetilcolinesterasa
Estudios "in
vitro" sugieren que el donepezilo no interfiere con la unión a
las proteínas plasmáticas de la digoxina o de la warfarina.
De igual forma, el donepezilo se une en una pequeña extensión
a las enzimas oxidativas hepáticas por lo que es poco probable que
interfiera con el metabolismo hepático de otras medicaciones.
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REACCIONES
ADVERSAS
El donepezilo
es bien tolerado por regla general a las dosis de 5 mg/día. Con las
dosis de 10 mg/día, el porcentage de pacientes que tuvo que discontinuar
el tratamiento por efectos secundarios severos ascendió al 13%. La
mayor parte de los efectos secundarios son de naturaleza colinérgica
y son dosis dependientes.
Los acontecimientos
adversos más frecuentes (incidencia > 5% y dos veces la frecuencia de placebo
en pacientes tratados con 10 mg/día) fueron: diarrea, calambres musculares,
anorexia, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio. La naúsea/vómitos
fueron loe efectos secundarios que más frecuentemente obligaron a discontinuar
el tratamiento. Otros acontecimientos adversos frecuentes (incidencia >5%
y > placebo) fueron: dolor de cabeza, dolor, accidentes, resfriado común,
trastorno abdominal y mareos. Se observaron casos poco frecuentes de síncope,
equimosis, bradicardia, bloqueo sinoauricular y auriculoventricular. Se han
comunicado anomalías psiquiátricas, incluyendo alucinaciones, agitación y
conducta agresiva, que desaparecieron con la reducción de la dosis o la interrupción
del tratamiento.
En los pacientes
tratados con inhibidores de la acetilcolinesterasa se suelen observarse pérdidas
de peso de 1 a 1.5 kg.
Otras reacciones
adversas, observadas en < 1% de los pacientes son agresión, afasia,
ataxia, fibrilación auricular, visión borrosa, bronquitis, cataratas,
dolor torácico, deshidratación, diaforesis, disnea, dolor epigástrico,
incontinencia fecal, hipertensión, hipotensión, aumento de la
líbido, irritabilidad, nerviosismo, noctiuria, urticaria y vértigo,
entre otras. No existen datos que relacionen directamente estas reacciones
adversas con el tratamiento con donezepilo.
No se observaron
anomalías importantes en los parámetros de laboratorio, excepto los pequeños
incrementos en las concentraciones séricas de la creatinincinasa muscular.
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Como en cualquier
caso de sobredosis, se deben utilizar medidas de soporte general. La sobredosis
con inhibidores de la colinesterasa puede resultar en una crisis colinérgica
caracterizada por náuseas, vómitos, salivación, sudoración,
bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y
convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede
causar la muerte si los músculos respiratorios están involucrados.
Los anticolinérgicos terciarios tales como atropina se pueden utilizar
como un antídoto para la sobredosis donezepilo.
Se recomienda sulfato
de atropina intravenosa con una dosis inicial de 1,0 a 2,0 mg IV y con dosis
posteriores en base a la respuesta clínica. Se han reportado con otros
colinomiméticos respuestas atípicas en la presión arterial
y la frecuencia cardíaca cuando se administran conjuntamente con anticolinérgicos
cuaternarios tales como glicopirrolato. No se sabe si el donezepilo o sus
metabolitos se pueden eliminar por diálisis (hemodiálisis, diálisis
peritoneal o la hemofiltración).
Los signos relacionados con la dosis toxicidad en animales incluyen movimientos
espontáneos reducidos, posición boca abajo, paso tambaleante,
lagrimeo, convulsiones clónicas, respiración deprimida, salivación,
miosis, temblores, fasciculaciones y menor temperatura de la superficie del
cuerpo.
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PRESENTACION
- ARICEPT Comp.
recub. 10 mg (PFIZER)
- ARICEPT Comp.
recub. (PFIZER)
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 16 de enero de 2010. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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