DIHIDROERGOTAMINA EN VADEMECUM

DIHIDROERGOTAMINA


	DESCRIPCION La dihidroergotamina (DHE) es un alcaloide semisintético derivado del ergot que se administra por vía parenteral o vía intranasal para el tratamiento de la migraña. Aunque la inyección de DHE se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento de la migraña, ahora se considera más apropiado para el tratamiento de casos severos ya que agentes menos tóxicos, como el naproxeno , son más eficaces para casos moderados. La dihidroergo-tamina intranasal es eficaz en el en 47-70% de los pacientes con dolor de cabeza migrañoso (evaluaron cuatro horas después del tratamiento) en comparación con las tasas de respuesta del placebo de 22-35%. Mecanismo de acción: las acciones farmacológicas de los alcaloides del cornezuelo de centeno son complejas. La dihidroergotamina (DHE) se une con alta afinidad a los receptores 5-HT1 así como a un número de otros receptores de las aminas biogénicas como los 5-HT2 (subtipos A y C), los receptores alfa 1, los receptores alfa2-adrenérgicos y los receptores dopaminérgicos DA2. El efecto terapéutico de la dihidroergotamina en el tratamiento de la migraña es debido principalmente a la actividad agonista de los receptores de 5-HT1 subtipo D. La eficacia del sumatriptán, agonista de la serotonina, en el tratamiento de la migraña se atribuye a su actividad agonista en los subtipos de receptores 5-HT1 B y D. Se presume que la activación de los receptores 5-HT1 (subtipos B y D) situados en vasos sanguíneos intracraneales puede causar la vasoconstricción de las arterias de conductancia intracraneal grandes y el cierre de anastomosis arterio-venosa que se correlacionan con el alivio de la migraña. Otra hipótesis es que la activación de receptores 5-HT1 en las terminaciones nerviosas sensoriales del sistema trigeminal puede inhibir la liberación de neuropéptidos proinflamatorios (p. ej., sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) del nervio trigémino). La sustancia P y el péptido CGRP pueden participar en la generación de dolor durante un episodio de migraña. En la periferia, la dihidroergotamina DHE produce vasoconstricción por estimulación de receptores alfa-adrenérgicos. Aunque también es un bloqueante alfa-adrenérgico competitivo en dosis más altas, este efecto es algo enmascarado por la actividad agonista alfa-adrenérgica. Con dosis terapéuticas, la dihidroergotamina también inhibe la recaptación de la noradrenalina, aumentando así la vasoconstricción. Los efectos de la dihidroergotamina sobre la presión arterial son impredecibles, si bien los vasos vasoconstrictores de capacitancia reaccionan al fármaco más que los vasos de resistencia. Por lo tanto, la dihidroergotamina aumenta el retorno venoso y disminuye el estasis venoso. La dihidroergotamina tiene menos actividad vasoconstrictora que la ergotamina y, aunque posee propiedades oxitócicas, su actividad oxitócica es menor que la de ergotamina y mucho menor que la de ergonovina o metilergonovina. Farmacocinética: la dihidroergotamina (DHE) se absorbe incompleta e irregularmente en el tracto gastrointestinal y por lo tanto se administra por vía parenteral o vía intranasal. Después de la administración intranasal , la biodisponibilidad de la dihidroergotamina es de aproximadamente 32% en relación con la administración de inyectable. La absorción tras la administración intranasal es variable, y probablemente refleja diferencias en la absorción interindividual y la técnica utilizada para la autoadministración. La forma de dosificación intranasal exhibe una farmacocinética lineal entre las dosis de 1-4 mg. El pico plasmático tras la administración intranasal o subcutánea se produce unos 45 minutos después de la dosis (rango de 30-60 minutos). El inicio del alivio de un dolor de cabeza migrañoso depende de la vía de administración y de cuando el fármaco se administra después de la aparición de los síntomas. El alivio del dolor de migraña después de la administración intranasal comienza generalmente en los primeros 30 minutos. Después de la administración intramuscular, eliInicio de acción tiene lugar generalmente a los 15-30 minutos y la duración es de 3- 4 horas. El alivio del dolor se observa generalmente a los 5 minutos después de administración intravenosa. La dihidroergotamina se une en un 90 – 93% a las proteínas plasmáticas. El metabolismo de la dihidroergo-tamina se produce en el hígado. Se han identificado tres metabolitos activos y dos metabolitos inactivos. Los metabolitos incluyen la amida ácida de 8'-beta-hidroxidihidroergotamina y el ácido dihydrolysérgico, que a su vez se oxidan ácido carboxílico y ácido dihidrolisérgico, respectivamente. Sólo el 10% de una dosis se excreta renalmente y el resto se excreta por vía biliar y fecal. Después de la administración intranasal, la recupera-ción urinaria del fármaco padre es de aproximadamente 2% de la dosis.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de dolor de cabeza vascular, incluyendo la migraña y las cefaleas: Administracion parenteral: Adultos: 1 mg IM o IV al primer signo de dolor de cabeza, repitiendo cada 1 hora hasta que los síntomas se resuelven o hasta una dosis total máxima de 3 mg IM o de 2 mg IV en un período de 24 horas. Como alternativa, puede utilizarse la vía subcutánea (SC). La dosis semanal máxima es de 6 mg. Niños > 6 años: 0.5 mg por vía intramuscular o subcutánea (SC) o 0.25 mg IV al primer signo de dolor de cabeza. Se puede repetir dosis una sola vez en 1 hora si es necesario. Este tratamiento reserva normalmente para los niños que son insensibles a los analgésicos. Administración intranasal: Adultos: administrar una nebulización aerosol (0,5 mg) en cada fosa nasal. Quince minutos más tarde, administrar una dosis aerosol adicional (0,5 mg) en cada fosa nasal, un total de cuatro pulverizaciones (2 mg). Varios estudios no han mostrado ningún beneficio adicional con dosis mayores de 2 mg para un episodio de migraña. No se ha establecido la seguridad de dosis > 3 mg en un período de 24 horas y de 4 mg en un período de 7 días. Administración oral (la forma farmacéutica inyectable se administra por vía oral): Niños > 6 años: en estudio cruzado controlado con un placebo en 12 niños con migraña aguda que no respondía a los analgésicos, la dihidroergotamina (DHE) 20 µg/kg PO o placebo se administró hasta 2 veces para el tratamiento agudo. A las 2 horas, en el 58% de los pacientes tratados con dihidroergotamina frente al 7% de placebo disminuyó la severidad de la migraña y/o dolor de cabeza. A las dos horas el 40% de los niños tratados con dihidroergotamina estaban libres de dolor. Tratamiento de la hypotension ortostática: Administracion oral (se utiliza la forma farmacéutica inyectable): Adultos: 4- 30 mg/día PO en dosis divididas. Administración parenteral: Adultos: 1 mg IM una vez al día o 0.0065-0,013 mg/kg por vía subcutánea (SC) una vez al día por la mañana. Para la profilaxis de la hipotensión ortostática asociada a anestesia epidural o espinal : Administración intravenosa: Adultos : 0.5 mg IV dado unos minutos antes de la anestesia. Pacientes con deterioro renal: no están disponibles directrices específicas para realizar ajustes de dosis en la insuficiencia renal; la dihidroergotamina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Debido a su potente efecto estímulante alfa-adrenérgico, la dihidroergotamina está contraindicada en pacientes con condiciones que predisponen a reacciones vasospásticas. La dihidroergotamina está contraindicada en la enfermedad coronaria (incluyendo la angina vasospástica o inestable), sepsis, enfermedad vascular periférica, antecedentes de infarto de miocardio o hipertensión no controlada. Es aconsejable que dihidroergotamina no se administre a pacientes en quienes no se reconoce una arteriopatía coronaria (CAD) pero que esta es predecible por la presencia de factores de riesgo (p. ej., hipertensión, hipercolesterolemia, tabaquismo, obesidad, diabetes mellitus, historia familiar de CAD, las mujeres posmenopáusicas o varones mayores de 40 años), a menos que una evaluación cardiovascular proporciona evidencia suficiente que el paciente está razonablemente libre de cardiopatía isquémica. La dihidroergotamina se metaboliza en el hígado y excreta renalmente. No debe utilizarse en casos de insuficiencia hepática grave o insuficiencia renal severa. La dihidroergotamina está relativamente contraindicada en pacientes con enfermedad hepática o enfermedad renal debido al riesgo mayor de acumulación tóxica de la droga y sus metabolitos. La dihidroergotamina está contraindicada en pacientes con una hipersensibilidad al alcaloide de cornezuelo de centeno porque pueden desarrollar reacciones alérgicas incluyendo anafilaxia.
	Aunque se desconocen efectos teratogénicos, dihidroergotamina y otros alcaloides del cornezuelo de centeno no deben ser administrados durante el embarazo debido a las actividades del fármaco oxitócicas y estimulantes uterinas. La dihidroergotamina está clasificada dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. No hay ninguna evidencia directa relativa sobre el uso de la dihidroergotamina en madres lactantes. Sin embargo, se sabe que la ergotamina se excreta en la leche materna y puede causar vómitos, diarrea, pulso débil y presión arterial inestable en lactantes. La dihidroergotamina no debe utilizarse en mujeres amamantando. Adicionalmente se sabe que los medicamentos derivados del cornezuelo de centeno inhiben la lactancia.
	No se recomienda la combinación de heparina y dihidroergotamina para administración intramuscular. Parece haber un mayor riesgo de reacciones del sitio de la inyección con esta vía de administración. La dihidroergotamina no debe ser administrada a pacientes con migraña hemipléjica o basilar. La dihidroergotamina debe utilizarse con precaución en los niños. No se ha establecido el uso seguro y eficaz, pero los niños > 6 años de edad han sido tratados con éxito en casos de migraña severa . Se recomienda que uso de dihidroergotamina en niños esté reservada para los casos donde los medicamentos menos tóxicos han fracasado en proporcionar alivio.
	INTERACCIONES La dihidroergotamina es un derivado del alcaloide de cornezuelo de centeno. El uso concomitante con otros alcaloides derivados del cornezuelo de centeno (cabergolina, ergotamina, metisergida) o medicamentos que contienen el cornezuelo de centeno pueden conducir a una toxicidad del cornezuelo de centeno. El uso simultáneo de agentes antihipertensivos y dihidroergotamina puede disminuir la eficacia de los antihipertensivos como resultado de una interacción farmacodinámica. Se puede observar una excesiva vasoconstricción periférica en pacientes que reciben altas dosis de dopamina intravenosa y dihidroergotamina. Este problema también puede ocurrir en pacientes tratados con norepinefrina y dihidroergotamina. Debido a su potencial para causar vasoespasmo coronario, dihidroergotamina teóricamente podría antagonizar los efectos terapéuticos de agentes antianginosos como los nitratos y nitritos, betabloqueantes y antagonistas del calcio. Además, uso de dihidroergotamina en pacientes que reciben betabloqueantes podría conducir a una excesiva vasoconstricción periférica. Siempre que sea posible, debe evitarse el uso concomitante de betabloqueantess y alcaloides del cornezuelo de centeno. El uso simultáneo de dihidroergotamina con macrólidos, como claritromicina, eritromicina o troleandomicina ha producido toxicidad del cornezuelo de centeno (por ejemplo, severo vasoespasmo periférico y posible isquemia, cianosis, entumecimiento). El mecanismo de esta interacción es desconocido. Los agonistas de la serotonina pueden causar vasoespasmo arterial, aunque el riesgo de este efecto parece ser extremadamente bajo. Puede ser posible un vasospasmo añadido si el sumatriptán se usa con algunos alcaloides del cornezuelo de centeno, en particular la ergotamina y la dihidroergotamina puesto que estos alcaloides del cornezuelo de centeno poseen fuertes propiedades vasoconstrictoras. Los fabricantes recomiendan no utilizar el eletriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán o zolmitriptán en las 24 horas siguientes a la administración de preparados de ergotaminapara evitar la posibilidad de isquemia coronaria grave. Aunque no se ha observado ninguna interacción cuando el sumatriptán fue administrado en pacientes que recibieron dihidroergotamina en un estudio placebo-controlado en la migraña, se ha descrito un de un sujeto 24 años de edad que desarrolló un infarto cerebral que fue atribuido a una interacción entre el sumatriptán y ergotamina.
	REACCIONES ADVERSAS La toxicidad del cornezuelo de centeno se caracteriza por una vasoconstricción periférica severa . En la circulación periférica, este efecto se caracteriza por dolor en las extremidades, mialgia, entumecimiento y hormigueo en los dedos y dedos de los pies, cianosis y/o las extremidades frías. La dihidroergotamina también puede causar vasoespasmo coronario. Se han descrito eventos cardíacos graves, incluyendo angina, infarto de miocardio, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y muerte después de la administración de la inyección de dihidroergotamina mesilato. Aunque no se observado muertes en pacientes que recibieron la formulación en aerosol nasal, siempre existe la posibilidad de efectos cardíacos adversos. Los pacientes que experimenten signos o síntomas sugestivos de angina después de la administración de dihidroergotamina deben ser evaluados para la presencia de enfermedad coronaria o de una predisposición variable a la angina antes de recibir dosis adicionales. Se han reportado elevaciones significativas en la presión arterial que en ocasiones conducen a una hipertensión en pacientes tratados con dihidroergotamina. Este aumento de la presión arterial se ha producido en pacientes con y sin antecedentes de hipertensión. Se han descrito eventos cerebrovasculares adversos, incluyendo hemorragia intracraneal, hemorragia subaracnoidea y accidente cerebrovascular en pacientes tratados con la inyección de la dihidroergotamina. Es posible que en muchos casos, los síntomas de los pacientes eran reflejo de un acontecimiento cerebrovascular primario y que la dihidroergotamina se administró de forma incorrecta en la creencia de que los síntomas eran debidos a la migraña. Sin embargo, los pacientes con migraña pueden estar en mayor riesgo de ciertos acontecimientos cerebrovasculares. La dihidroergotamina puede causar liberación de histamina, ocasionando edema localizado y prurito, taquicardia o bradicardia sinusal, debilidad en las piernas o mareos. Aproximadamente el 30% de los pacientes tratados con el aerosol nasal de dihidroergotamina han reportado irritación de la garganta, irritación nasal o disgeusia. Otros síntomas específicos han incluido congestión nasal, sensación de ardor, sequedad , flujo, epistaxis, o dolor. Los síntomas son principalmente leves a moderados en severidad y transitorios. En alrededor del 70% de los casos, los síntomas se resuelven en cuatro horas después de la dosificación. Los alcaloides del cornezuelo de centeno pueden causar náuseas o vómitos, aunque la dihidroergotamina produce menos náuseas y vómitos que la ergotamina. Puede ocurrir una reacción de sitio de inyección como hematomas, irritación, dolor leve o ardor y vascularosidades tras la administración parenteral de dihidroergotamina. Las reacciones locales son más comunes con las inyecciones IM o cuando la dihidroergotamina se usa en combinación con heparina.
	PRESENTACIONES Dihydroergotamine D.H.E. 45®, Migranal® \| Migranal® Nasal Spray
	REFERENCIAS Kacperski J, Kabbouche MA, O'Brien HL, Weberding JL. The optimal management of headaches in children and adolescents. Ther Adv Neurol Disord . 2016 Jan;9(1):53-68 Noveck RJ, Douglas PS, Chow SC, Mangum B, Kori S, Kellerman DJ. Assessing acute systemic effects of an inhaled drug with serial echocardiography: a placebo-controlled comparison of inhaled and intravenous dihydroergotamine. Drug Des Devel Ther . 2013 Jul 24;7:619-25. Tepper SJ, Kori SH, Goadsby PJ, Winner PK, Wang MH, Silberstein SD, Cutrer FM. AP0004, orally inhaled dihydroergotamine for acute treatment of migraine: efficacy of early and late treatments. Mayo Clin Proc . 2011 Oct;86(10):948-55. Welch KMA. Drug therapy of migraine. N Engl J Med 1993;329:1476—83. D, Ford R, Kriegler J et al. Dihydroergotamine nasal spray for the acute treatment of migraine. Neurology 1994;44:447—53. Gallagher RM et al. Acute treatment of migraine with dihydroergotamine nasal spray. Arch Neurol 1996;53:1285—91. Diamond S. Migraine headaches. Med Clin N Am 1991;75:545—66. Hamalainen ML, Hoppu K, Vlakeila E, et al. Ibuprofen or acetaminophen for the acute treatment of migraine in children: a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Neurology 1997;48:103—7.
	Monografía creada el 23 de enero de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).