DESCRIPCION

La ciclosporina es un agente inmunosupresor polipéptido cíclico que consiste en 11 aminoácidos. Es producido como un metabolito por la especie de hongo Beauveria nivea. La ciclosporina es un potente agente inmunosupresor que en animales prolonga la supervivencia de los trasplantes alogénicos que involucran piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado y pulmón. Se ha demostrado que la ciclosporina suprime cierta inmunidad humoral y, en mayor medida, las reacciones mediadas por células, como el rechazo del aloinjerto, la hipersensibilidad retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis adyuvante de Freund y la enfermedad del injerto contra el huésped en muchas especies animales para una variedad de órganos.

Mecanismo de acción: se desconoce el mecanismo exacto de acción de la ciclosporina. La evidencia experimental sugiere que la eficacia de la ciclosporina se debe a la inhibición específica y reversible de los linfocitos inmunocompetentes en la fase G0-o G1 del ciclo celular. Preferentemente se inhiben los linfocitos T La célula T-helper es el objetivo principal, aunque la célula supresora T también se puede ser suprimida. La ciclosporina también inhibe la producción y liberación de linfoquinas incluyendo interleucina-2 o factor de crecimiento de células T (TCGF).

No se pueden detectar efectos funcionales sobre el fagocítico (cambios en las secreciones enzimáticas no alteradas, migración quimiotáctica de granulocitos, migración de macrófagos, aclaramiento de carbono in vivo) o células tumorales (tasa de crecimiento, metástasis) en animales. La ciclosporina no causa supresión de la médula ósea en modelos animales o hombres.

Farmacocinética : la absorción de ciclosporina del tracto gastrointestinal es incompleta y variable. Las concentraciones máximas (Cmax) en sangre y plasma se alcanzan en aproximadamente a las 3,5 horas. La Cmax y el área bajo el plasma o la curva de concentración/tiempo en sangre (AUC) aumentan con la dosis administrada; para la sangre, la relación es curvilínea (parabólica) entre 0 y 1400 mg; la Cmax es de aproximadamente 1,0 ng/ml/mg de dosis para plasma y de 2,7 a 1,4 ng/ml/mg de dosis para sangre (para dosis bajas a altas). En comparación con una perfusión intravenosa, la biodisponibilidad absoluta de la solución oral se de aproximadamente un 30% en función de los resultados en 2 pacientes. La biodisponibilidad de las cápsulas de ciclosporina es equivalente a la de la solución oral de ciclosporina)

La ciclosporina se distribuye en gran medida fuera del volumen sanguíneo. En la sangre, la distribución depende de la concentración. Aproximadamente del 33% al 47% está en plasma, del 4% al 9% en linfocitos, del 5% al 12% en granulocitos y del 41% al 58% en eritrocitos. A altas concentraciones, la captación por leucocitos y eritrocitos se satura. En plasma, aproximadamente 90% se une a proteínas, principalmente lipoproteínas.

La disposición de la ciclosporina de la sangre es bifásica con una semi-vida terminal de aproximadamente 19 horas (rango: 10 a 27 horas). La eliminación es principalmente biliar con sólo el 6% de la dosis excretada en la orina.

La ciclosporina se metaboliza ampliamente, pero no hay una vía metabólica importante. Sólo el 0,1% de la dosis se excreta en la orina como medicamento sin cambios. De 15 metabolitos caracterizados en orina humana, 9 han sido asignados estructuras. Las principales vías consisten en la hidroxilación del carbono C de 2 de los residuos de leucina, la hidroxilación de carbono de C, y la formación de éter cíclico (con oxidación de la doble unión) en la cadena lateral del aminoácido 3-hidroxilo-N,4-dimetil-L-2-amino-6-octenoico y N-demetilación de residuos de N-metil leucina. La hidrólisis de la cadena de péptidos cíclicos o la conjugación de los metabolitos antes mencionados no parecen ser vías importantes de biotransformación.

En un estudio realizado en 4 sujetos con enfermedad renal terminal (aclaramiento de creatinina < 5mL/min), una perfusión intravenosa de 3,5 mg/kg de ciclosporina durante 4 horas administrada al final de una sesión de hemodiálisis dio lugar a un volumen medio de distribución (Vdss) de 3,49 L/kg y aclaramiento sistémico (CL) de 0,369 L/h/kg. Este CL sistémico (0,369 L/hr/kg) fue aproximadamente dos tercios del CL sistémico medio (0,56 L/hr/kg) de ciclosporina en sujetos de control histórico con función renal normal. En 5 pacientes trasplantados de hígado, el aclaramiento medio de ciclosporina dentro y fuera de la hemodiálisis fue de 463 ml/min y 398 ml/min, respectivamente. Menos del 1% de la dosis de ciclosporina se recuperó en el dialato.

La ciclosporina es ampliamente metabolizada por el hígado. Dado que la insuficiencia hepática grave puede dar lugar a un aumento significativo de las exposiciones a ciclosporina, es posible que sea necesario reducir la dosis de ciclosporina en estos pacientes.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

PROFILAXIS DEL RECHAZO

La ciclosporina está indicada para la profilaxis del rechazo de órganos en trasplantes renales, hepáticos y alogénicos cardíacos. Siempre se debe utilizar con corticoesteroides suprarrenales. El medicamento también se puede utilizar en el tratamiento del rechazo crónico en pacientes tratados previamente con otros agentes inmunosupresores.

Debido al riesgo de anafilaxia, se debe reservar la inyección de ciclosporina para los pacientes que no puedan tomar las cápsulas de gelatina blanda o la solución oral.

Administracion oral (capsulas)

Adultos: la dosis oral inicial de ciclosporina debe administrarse de 4 a 12 horas antes del trasplante en una dosis única de 15 mg/kg. Aunque se utilizó una dosis única diaria de 14 a 18 mg/kg en la mayoría de los ensayos clínicos, pocos centros siguen utilizando la dosis más alta, lo que favorece el extremo inferior de la escala. Existe una tendencia hacia el uso de dosis iniciales aún más bajas para el trasplante renal en los rangos de 10 a 14 mg/kg/día. La dosis diaria única inicial se continúa postoperatoriamente durante 1 a 2 semanas y luego se reduce un 5% por semana a una dosis de mantenimiento de 5 a 10 mg/kg/día. Algunos centros han reducido con éxito la dosis de mantenimiento a tan bajo como 3 mg/kg/día en pacientes seleccionados con trasplante renal sin un aumento aparente en la tasa de rechazo.

Pacientes pediátricos: para el uso pediátrico, la misma dosis y régimen de dosificación se puede utilizar como en adultos, aunque en varios estudios, los niños han requerido y tolerado dosis más altas que las utilizadas en adultos.

Se recomienda el tratamiento complementario con corticoesteroides suprarrenales. Diferentes esquemas de dosis de la prednisona parecen lograr resultados similares. En un caso se recomendó unas dosis basadas en el peso del paciente comenzaron 2,0 mg/kg/día durante los primeros 4 días reducidos a 1,0 mg/kg/día durante 1 semana, 0,6 mg/kg/día durante 2 semanas, 0,3 mg/kg/día al cabo de 1 mes y 0,15 mg/kg/día a partir de 2 meses y posteriormente como dosis de mantenimiento. Otro centro comenzó con una dosis inicial de 200 mg reducidos a 40 mg/día hasta llegar a 20 mg/día. Después de 2 meses a esta dosis, se realizó una reducción adicional a 10 mg/día. Los ajustes en la dosis de prednisona deben realizarse de acuerdo con la situación clínica.

Administración parenteral:

Los pacientes que no puedan tomar las cápsulas o solución oral de ciclosporina antes o postoperatoriamente pueden ser tratados con el concentrado intravenoso (IV). La inyección de ciclosporina, se debe administrar a 1/3 de la dosis oral. La dosis inicial de ciclosporina, se debe administrar de 4 a 12 horas antes del trasplante en forma de una única dosis intravenosa de 5 a 6 mg/kg/día. Esta dosis única diaria se continúa postoperatoriamente hasta que el paciente pueda tolerar las cápsulas de gelatina blanda o solución oral. Los pacientes deben cambiarse a una de las formas orales tan pronto como sea posible después de la cirugía. En el uso pediátrico, se puede utilizar la misma dosis y régimen de dosificación, aunque pueden ser necesarias dosis más altas.

Nota: Se han producido reacciones anafilácticas con la inyección de ciclosporina

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La administración de ciclosporina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al farmaco y en el caso de la ciclosporina parenteral al Cremophor® EL (aceite de ricino polioxietilado).

Sólo los médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y en el manejo de pacientes con trasplante de órganos deben prescribir la ciclosporina. Los pacientes que reciben el medicamento deben ser tratados en instalaciones equipadas y dotadas de personal adecuado de laboratorio y recursos médicos de apoyo. El médico responsable de la terapia de mantenimiento debe tener la información completa requerida para el seguimiento del paciente.

La ciclosporina se debe administrar con corticoesteroides suprarrenales, pero no con otros agentes inmunosupresores. El aumento de la susceptibilidad a la infección y el posible desarrollo del linfoma pueden ser el resultado de la inmunosupresión.

La absorción de ciclosporina durante la administración crónica de las cápsulas de gelatina y de la solución oral se encontró errática. Se recomienda monitorizar a los pacientes que toman las cápsulas de gelatina blanda o la solución oral durante un período de tiempo a intervalos repetidos para las determinar las concentraciones de ciclosporina en sangre y los ajustes de dosis posteriores con el fin de evitar la toxicidad debida a altas concentraciones y posible rechazo de órganos debido a la baja absorción de ciclosporina. Esto es de especial importancia en los trasplantes de hígado.

Es relativamente frecuente que los niveles séricos de creatinina y BUN (nitrógeno ureico en la sangre) se eleven durante el tratamiento con la ciclosporina. Estas elevaciones en pacientes con trasplante renal no indican necesariamente el rechazo, y cada paciente debe ser completamente evaluado antes de iniciar el ajuste de la dosis.

La nefrotoxicidad se ha observado en el 25% de los casos de trasplante renal, el 38% de los casos de trasplante cardíaco y el 37% de los casos de trasplante de hígado. La nefrotoxicidad leve se observó generalmente de 2 a 3 meses después del trasplante y consistió en la caída de las elevaciones preoperatorias de BUN y creatinina en un rango de 35 a 45 mg/dl y de 2,0 a 2,5 mg/dl, respectivamente. Estas elevaciones son a menudo sensibles a la reducción de la dosis.

La mayor nefrotoxicidad fue observada poco después del trasplante y se caracterizó por un BUN y creatinina en rápido aumento. Dado que estos eventos son similares a los episodios de rechazo, se debe tener cuidado de diferenciarlos. Esta forma de nefrotoxicidad es generalmente sensible a la reducción de la dosis ciclosporina

Aunque no se han encontrado criterios de diagnóstico específicos que diferencien de forma fiable el rechazo del injerto renal de la toxicidad de los medicamentos, una serie de parámetros se han asociado significativamente a uno u otro. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que hasta el 20% de los pacientes pueden tener nefrotoxicidad y rechazo simultáneos.

La forma de nefrotoxicidad progresiva crónica asociada a la ciclosporina se caracteriza por el deterioro en serie de la función renal y cambios morfológicos en los riñones. Del 5% al 15% de los receptores del trasplante no mostrarán una reducción en el aumento de la creatinina sérica a pesar de una disminución o interrupción del tratamiento con ciclosporina. Las biopsias renales de estos pacientes demostrarán una fibrosis intersticial con atrofia tubular. Además, puede estar presente una tubulopatía tóxica, congestión capilar peritubular, arteriolopatía y una forma rayada de fibrosis intersticial con atrofia tubular. Aunque ninguno de estos cambios morfológicos es totalmente específico, un diagnóstico histológico de nefrotoxicidad crónica progresiva asociada a ciclosporina requiere evidencia de estos.

Al considerar el desarrollo de nefrotoxicidad crónica es digna de mención una asociación entre la aparición de fibrosis intersticial y las dosis acumulativas más altas o concentraciones circulantes persistentemente altas de ciclosporina. que varios autores han reportado. Esto es particularmente cierto durante los primeros 6 meses post-trasplante cuando la dosis tiende a ser más alta y cuando, en los receptores de riñón, el órgano parece ser más vulnerable a los efectos tóxicos de la ciclosporina. Entre otros factores que contribuyen al desarrollo de la fibrosis intersticial en estos pacientes, se deben incluir los tiempos de perfusión prolongados, el tiempo de isquemia caliente, así como episodios de toxicidad aguda, y rechazo agudo y crónico. Todavía no se ha determinado la reversibilidad de la fibrosis intersticial y su correlación con la función renal.

La función renal deteriorada en cualquier momento requiere una estrecha monitorización, y se puede requerir un ajuste frecuente de la dosis. En pacientes con elevaciones altas persistentes de BUN y creatinina que no responden a los ajustes de dosis, se debe considerar el cambio a otra terapia inmunosupresora. En caso de rechazo grave e incesante, es preferible permitir que el trasplante de riñón sea rechazado y eliminado en lugar de aumentar la dosis de ciclosporina a un nivel muy alto en un intento de revertir el rechazo.

Debido a la posibilidad de deterioro aditivo o sinérgico de la función renal, se debe tener precaución al coadminstrar la ciclosporina con otros medicamentos que puedan afectar a la función renal.

Microangiopatía trombótica: ocasionalmente, los pacientes han desarrollado un síndrome de trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática que puede resultar en la insuficiencia del injerto. La vasculopatía puede ocurrir en ausencia de rechazo y va acompañada de un consumo de plaquetas dentro del injerto como lo demuestran los estudios de plaquetas etiquetados con ¹¹¹Indium. No están claros ni la patogénesis ni el tratamiento de este síndrome. Aunque la resolución se ha producido después de la reducción o interrupción de la ciclosporina y administración de estreptoquinasa y heparina o la práctic de plasmaféresis, esto parece depender de la detección temprana con exploraciones plaquetarias etiquetadas con ¹¹¹Indium.

Hiperpotasemia: oOcasionalmente se ha observado hiperpotasemia significativa (a veces asociada con acidosis metabólica hipercloémica) e hiperuricemia en algunos pacientes.

Hepatotoxicidad: Se han notificado casos de hepatotoxicidad y de lesiones hepática, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática, en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes incluyeron pacientes con comorbilidades significativas, condiciones subyacentes y otros factores, incluyendo complicaciones infecciosas y otras con potencial hepatotóxico. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se han notificado resultados fatales.

La hepatotoxicidad, generalmente manifestada por elevaciones en las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, se notificó en pacientes tratados con la frecuencia siguienteen ensayos clínicos con ciclosporina : 4% en trasplante renal, 7% en trasplante cardíaco y 4% en trasplante de hígado. Esto se observó generalmente durante el primer mes de tratamiento cuando se utilizaron altas dosis de ciclosporina. Las elevaciones de estos parámetros bioquímicos generalmente disminuyeron con una reducción en la dosis.

Neoplasias: al igual que en los pacientes que reciben otros inmunosupresores, los pacientes tratados con ciclosporina tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente de la piel. El aumento del riesgo aparece relacionado con la intensidad y duración de la inmunosupresión en lugar del uso de agentes específicos. Debido al peligro de sobresupresión del sistema inmunitario, que también puede aumentar la susceptibilidad a la infección. La ciclosporina no debe administrarse con otros agentes inmunosupresores excepto con corticoesteroides suprarrenales. No se ha determinado la eficacia y seguridad de la ciclosporina en combinación con otros agentes inmunosupresores. Algunas neoplasias malignas pueden ser mortales. Los pacientes trasplantados que reciben ciclosporina tienen un mayor riesgo de infección grave con un desenlace fatal.

Infecciones graves: los pacientes que reciben inmunosupresores, incluida la ciclosporina tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, virales, fúngicas y protozoales, incluidas las infecciones oportunistas. Estas infecciones pueden conducir a resultados graves, incluso mortales.

Infecciones por virus de polioma: lLos pacientes que reciben inmunosupresores, incluida la ciclosporina, tienen un mayor riesgo de infecciones oportunistas, incluidas las infecciones por el virus del polioma. Las infecciones por el virus del polioma en pacientes trasplantados pueden tener resultados graves y, a veces, mortales. Estos incluyen casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC (LMP), y nefropatía asociada al virus del polioma (PVAN), especialmente debido a la infección por el virus BK, que se han observado en pacientes que reciben ciclosporina.

La PVAN se asocia con resultados graves, incluyendo el deterioro de la función renal y la pérdida del injerto renal. La monitoración del paciente puede ayudar a detectar pacientes en riesgo de PVAN.

Se han notificado casos de LMP en pacientes tratados con LMP cyclosporine_, que a veces es mortal, se presenta comúnmente con hemiparesia, apatía, confusión, deficiencias cognitivas y ataxia. Los factores de riesgo de la LMP incluyen el tratamiento con terapias inmunosupresoras y el deterioro de la función inmune. En pacientes inmunodeprimidos, los médicos deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes que informan de síntomas neurológicos y la consulta con un neurólogo debe considerarse clínicamente indicada.

Se debe considerar la reducción de la inmunosupresión total en pacientes trasplantados que desarrollen LMP o PVAN. Sin embargo, la reducción de la inmunosupresión puede poner el injerto en riesgo.

Solo existe una experiencia mínima con las sobredosis. Debido a la lenta absorción de la ciclosporina oral, la emesis forzada y el lavado gástrico tendrían valor hasta 2 horas después de la administración. Puede ocurrir hepatotoxicidad transitoria y nefrotoxicidad que deben resolverse después de la retirada del medicamento. Se han tolerado dosis orales de ciclosporina de hasta 10 g (alrededor de 150 mg/kg) con consecuencias clínicas relativamente menores, como vómitos, somnolencia, dolor de cabeza, taquicardia y, en algunos pacientes, insuficiencia renal moderadamente grave y reversible.

Sin embargo, se han notificado síntomas graves de intoxicación después de una sobredosis parenteral accidental con ciclosporina en neonatos prematuros. Se deben seguir medidas generales de apoyo y tratamiento sintomático en todos los casos de sobredosis.

La ciclosporina no es dializable en gran medida, ni se elimina bien por la hemoperfusión de carbón. El DL50 oral es de 2329 mg/kg en ratones, 1480 mg/kg en ratas y > 1000 mg/kg en conejos. La DL50 intravenosa (IV) es de 148 mg/kg en ratones, 104 mg/kg en ratas y 46 mg/kg en conejos.