DESCRIPCION

La clorotiazida es un diurético y antihipertensivo de la familia de las tiazidas, activo por vía oral.

Mecanismo de acción: la clorotiazida afecta al mecanismo tubular renal distal de la reabsorción de electrolitos. En la dosis terapéutica máxima todas las tiazidas son aproximadamente iguales en su eficacia diurética. La clorotiazida aumenta la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La natriuresis puede estar acompañada de alguna pérdida de potasio y bicarbonato.

Farmacocinética: después de una dosis oral, la diuresis comienza a las dos horas, alcanza el máximo en aproximadamente 4 horas y dura alrededor de 6 aa 12 horas.

La clorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón. La semivida plasmática de la clorotiazida es de 45-120 minutos. Después de dosis orales, 10-15 por ciento de la dosis se excreta sin cambios en la orina. La clorotiazida la placenta pero no la barrera hematoencefálica y se excreta en la leche materna.

Toxicidad: no se han realizado estudios de carcinogenicidad con la clorotiazida. La clorotiazida no es mutagénica in vitro en la prueba mutágeno microbiana de Ames (utilizando una concentración máxima de 5 mg/placa y cepas de Salmonella typhimurium TA98 y TA100) y no es mutagénica y ni induce disunión mitótica en las cepas diploides de Aspergillus nidulans.

La clorotiazida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad en ratas hembras a dosis de hasta 60 mg/kg/día y ni sobre la fertilidad en ratas macho a dosis de hasta 40 mg/kg/día. Estas dosis equivalen a 1,5 y 1 veces la dosis máxima humana recomendada, respectivamente.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento del edema

La clorotiazida está indicada terapia adyuvante en el edema asociado a la insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, y terapia con corticosteroides y estrógenos. También es útil en el edema debido a diversas formas de disfunción renal como el síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, y la insuficiencia renal crónica.

Administracion oral:

• Adultos: la dosis habitual es 500 mg a 1000 mg (10 mL a 20 mL) una o dos veces al día. Muchos pacientes con edema responden a la terapia intermitente, es decir, la administración en días alternos o de tres a cinco días cada semana. Con la posología intermitente,son menos propensos la respuesta excesiva y el desequilibrio electrolítico no deseable

Tratamiento de la hipertensión

La clorotiazida está indicada en el manejo de la hipertensión ya sea como agente terapéutico único o para mejorar la efectividad de otros fármacos antihipertensivos en las formas más severas de hipertensión.

Administración oral:

• Adultos: la dosis inicial de adulto habitual es de 500 mg o 1000 mg al día como dosis única o dividida. La dosis se puede incrementar o reducir según la respuesta de la presión arterial. Raramente algunos pacientes pueden requerir hasta 2000 mg al día en dosis divididas.
  
  
• Infantes y niños: La dosis pediátrica habitual es de 10 mg a 20 mg por kg por día en una o dos dosis divididas. No exceder los 375 mg por día en lactantes de hasta 2 años de edad o 1000 mg por día en niños de 2 a 12 años de edad. En lactantes menores de 6 meses de edad, se pueden requerir dosis de hasta 30 mg/kg por día en dos dosis divididas.

   

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La clorotiazida está contraindicada en la anuria o en casos de hipersensibilidad al fármaco o a otras sulfonamidas

Usar con precaución en la enfermedad renal grave. En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden precipitar azotemia. Pueden desarrollarse efectos acumulativos en pacientes con alteración de la función renal.

Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o con enfermedad hepática progresiva, ya que las alteraciones leves del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar el coma hepático.

Las tiazidas pueden potenciar la acción de otros fármacos antihipertensivos.

Pueden presentarse reacciones de sensibilidad en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial. Se ha notificado la posibilidad de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

El litio generalmente no debe administrarse con diuréticos

Todos los pacientes que reciban terapia diurética deben observarse para obtener evidencia de desequilibrio fluido o electrolítico: es decir, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica e hipopotasemia. Las determinaciones de electrolitos séricos y de orina son particularmente importantes cuando el paciente vomita excesivamente o recibe líquidos parenterales. Los signos o síntomas de desequilibrio de fluidos y electrolitos, independientemente de la causa, incluyen sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, confusión, convulsiones, dolores musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómitos.

Puede desarrollarse la hipopotasemia , especialmente con diuresis intensa, cuando está presente una cirrosis grave o después de un tratamiento prolongado.

La interferencia con la ingesta adecuada de electrolitos orales también contribuirá a la hipopotasemia. La hipopotasemia puede causar arritmias cardíacas y también puede sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos del digital (p. ej., aumento de la irritabilidad ventricular). La hipopotasemia puede evitarse o tratarse mediante el uso de diuréticos ahorrantes de potasio o suplementos de potasio, así como con alimentos con un alto contenido de potasio.

Aunque cualquier déficit de cloruro es generalmente leve y por lo general no requiere tratamiento específico, salvo en circunstancias extraordinarias (como en la enfermedad hepática o enfermedad renal), el reemplazo de cloruro puede ser necesario en el tratamiento de la alcalosis metabólica.

Puede ocurrir una hiponatremia dilucional en pacientes edematosos en climas calurosos; tratamiento adecuado es la restricción del agua, en lugar de la administración de sal, excepto en raras ocasiones cuando la hiponatremia es peligrosa para la vida. En casos de agotamiento real de la sal, un reemplazo adecuado es la terapia de elección.

Puede producirse hiperuricemia o la gota aguda en ciertos pacientes tratados con tiazidas.

En pacientes diabéticos se pueden requerir ajustes de dosis de insulina o agentes hipoglucémico orales. La hiperglucemia puede ocurrir con diuréticos tiazídicos. Por lo tanto la diabetes mellitus latente puede manifestarse durante la terapia tiazida.

Los efectos antihipertensivos de la droga pueden mejorarse en el paciente post-simpaticomectomía.

Si la insuficiencia renal progresiva se hace evidente, considere la posibilidad de retener o suspender el tratamiento con diuréticos.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede resultar en hipomagnesemia.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio. Las tiazidas pueden causar una elevación intermitente y leve de calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. La hipercalcemia marcada puede ser evidencia de hiperparatiroidismo oculto. Las tiazidas deben interrumpirse antes de realizar pruebas para la función paratiroidea.

Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos pueden asociarse con la terapia diurética tiazida.

Se recomienda la determinación periódica de los electrolitos séricos para detectar un posible desequilibrio electrolítico.

Los estudios clínicos con clorotiazida no incluyen un número suficiente de sujetos de edad 65 o más como para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En principio no se han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo bajo del rango de dosificación, teniendo en cuenta la disminución de la función hepática, renal o cardíaca, alguna enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Se sabe que este fármaco se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas puede ser mayor en pacientes con función renal alterada. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil vigilar la función renal

La clorotiazida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.

Aunque los estudios de reproducción realizados con clorotiazida en dosis de 50 mg/kg/día en conejos, 60 mg/kg/día en ratas y 500 mg/kg/día en ratones no revelaron anomalías externas del feto o deterioro del crecimiento y la supervivencia del feto debido a la clorotiazida, estos estudios no incluyeron exámenes completos de anomalías viscerales y esqueléticas. Se desconoce si la clorotiazida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada; sin embargo, las tiazidas cruzan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. La clorotiazidadebe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

La clorotiazida puede causar ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia, y posiblemente otras reacciones adversas que se han observado en el adulto.

El uso rutinario de diuréticos durante el embarazo normal es inapropiado y expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario. Los diuréticos no impiden el desarrollo de la toxemia del embarazo y no hay evidencia satisfactoria de que sean útiles en el tratamiento de la toxemia.

El edema durante el embarazo puede surgir por causas patológicas o de las consecuencias fisiológicas y mecánicas del embarazo. Las tiazidas se indican en el embarazo cuando el edema se debe a causas patológicas, al igual que en ausencia de embarazo. El edema dependiente del embarazo, resultante de la restricción del retorno venoso por el útero grávido, se trata adecuadamente a través de la elevación de las extremidades inferiores y el uso de medias constrictoras. El uso de diuréticos para reducir el volumen intravascular en este caso es ilógico e innecesario. Durante el embarazo normal hay hipervolemia que no es perjudicial para el feto o la madre en ausencia de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, puede estar asociado con edema, raramente edema generalizado. Si tal edema causa malestar, el aumento de la recumbencia a menudo proporcionará alivio. Raramente este edema puede causar molestias extremas que no se alivian por el reposo. En estos casos, un curso corto de terapia diurética puede proporcionar alivio.

INTERACCIONES

Se han observado las siguientes interacciones cuando se administran algunos fármacos pueden interactuar con diuréticos tiazídicos.

- Pueden producirse potenciación de la hipotensión ortostática inducida por alcohol, barbitúricos o narcóticos..

- Puede ser necesario el ajuste de la dosis de los fármacos antidiabéticos (agentes orales e insulina).

- Las resinas de colestiramina y colestipol tienen el potencial de unirse a los diuréticos tiazídicos y de reducir su absorción por el tracto gastrointestinal.

- La depleción de electrolitos en presencia de corticoides o ACTH puede intensificarse , particularmente hipopotasemia.

-Las aminas presoras (p. ej., norepinefrina) posiblemente disminuyen la respuesta a las aminas presoras pero no suficiente para excluir su uso.

- Los relajantes musculares esqueléticos, no despolarizantes (p. ej., Tubocurarine) pueden mostrar tener una mayor respuesta.

- Generalmente el litio no debe administrarse con los diuréticos. Los agentes diuréticos reducen el aclaramiento renal de litio y agregan un alto riesgo de toxicidad de litio.

- Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), pueden reducir el efecto diurético, el natriurético, y los efectos antihipertensivos de los diuréticos ahorradores de potasio y tiazídicos. Por lo tanto, cuando se utilizan concomitantemente clorotiazida y agentes antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores selectivos de la COX-2, se debe observar estrechamente al paciente para determinar si se obtiene el efecto deseado del diurético.En algunos pacientes con función renal comprometida (p. ej., pacientes de edad avanzada o pacientes con volumen agotado, incluidos los de terapia diurética) que están siendo tratados con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, el la administración concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II o inhibidores de la ECA puede provocar un deterioro adicional de la función renal, incluida la posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles.

Estas interacciones deben tenerse en cuenta en pacientes que toman AINEs incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2 concomitantemente con diuréticos y antagonistas de la angiotensina II o inhibidores de la ECA. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en los ancianos.

Las tiazidas deben interrumpirse antes de realizar pruebas para la función paratiroidea .

REACCIONES ADVERSAS

Se han notificado las siguientes reacciones adversas y, dentro de cada categoría, se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Cuerpo como un todo: debilidad.

Cardiovascular: hipotensión incluyendo hipotensión ortostática (puede ser agravada por el alcohol, barbitúricos, narcóticos o fármacos antihipertensivos).

Digestivo: pancreatitis, ictericia (ictericia colestásica intrahepática), diarrea, vómitos, sialadenitis, calambres, estreñimiento, irritación gástrica, náuseas, anorexia.

Hematológico: anemia aplásica, Agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia. Hipersensibilidad: reacciones anafilácticas, Angiitis necrosante (vasculitis y vasculitis cutánea), dificultad respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar, fotosensibilidad, fiebre, urticaria, erupción cutánea, púrpura.

Metabólicas: desequilibrio electrolítico (ver precauciones), hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia.

Musculoesquelético: espasmo muscular.

Sistema nervioso/psiquiátrico: vértigo, parestesias, mareo, dolor de cabeza, inquietud.

Renal: insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial. (Consulte advertencias.)

Piel: Erythema multiforme incluyendo síndrome Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa incluyendo necrólisis epidérmica tóxica, alopecia.

Sentidos especiales: visión borrosa transitoria, xantopsia.

Urogenital: impotencia.

Siempre que las reacciones adversas sean moderadas o severas, se debe reducir la dosis de tiazida o retirar el tratamiento.

Los signos y síntomas más frecuentes observados en caso de sobredosis son los causados por el agotamiento de los electrolitos (hipopotasemia, hipocloria, hiponatremia) y deshidratación resultantes de una diuresis excesiva. Si también se ha administrado digitalis, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardíacas.

En caso de sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de apoyo. Se debe inducir la emesis o el lavado gástrico Se deben tratar deshidratación, desequilibrio electrolítico, coma hepático e hipotensión mediante los procedimientos establecidos. Si es necesario, dar oxígeno o respiración artificial para la insuficiencia respiratoria.

No se ha establecido el grado en que se elimina la clorotiazida de sodio mediante hemodiálisis.

La DL50 oral de la clorotiazida es 8,5 g/kg, mayor que 10 g/kg, y mayor que 1 g/kg, en el ratón, rata y perro respectivamente.

PRESENTACION

DIURIL comprimidos de 250 y 500 mg; suspensión oral 5 mg/ml

REFERENCIAS

• Liang W, Ma H, Cao L, Yan W, Yang J.
  Comparison of thiazide-like diuretics versus thiazide-type diuretics: a meta-analysis.
  J Cell Mol Med. 2017 Nov;21(11):2634-2642
• Asil S, Atalar E. [All diuretics used in the treatment of hypertension are not the same.Turk Kardiyol Dern Ars. 2017 Jan;45(1):94-101

• Eladari D, Chambrey R, Leviel F.Identification of a new target for thiazidic diuretics in kidney.Med Sci (Paris). 2010 May;26(5):549-52
• Orita Y, Nakahama H. Diuretic therapy.Intern Med. 1998 Feb;37(2):219-21. Review