DESCRIPCION

El cefditoren pivoxilo es un profármaco del cefditoren que se administra por vía oral y se hidroliza durante su absorción para ocasionar la forma activa. El cefditoren es una cefalosporina semi-sintetética de amplio espectro, de tercera generacion, utilizada en el tratamiento de infecciones producidas por gérmenes sensibles, en particular infecciones respiratorias.

Mecanismo de acción: Cefditoren es una cefalosporina con actividad antibacteriana contra patógenos gram-positivas y gram-negativas. La actividad bactericida de los resultados cefditoren de la inhibición de la síntesis de la pared celular a través de afinidad por las proteínas de unión a penicilina (PBP). El cefditoren es estable en presencia de una variedad de ß-lactamasas, incluidas las penicilinasas y algunas cefalosporinasas. Cefditoren ha demostrado ser activo contra la mayoría de las cepas de las siguientes bacterias, tanto in vitro como en infecciones clínicas: Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a la meticilina, incluyendo cepas productoras de beta-lactamasas), Streptococcus pneumoniae (sólo cepas sensibles a la penicilina), Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de beta-lactamasa), Haemophilus parainfluenzae (incluyendo cepas productoras de beta-lactamasas), Moraxella catarrhalis (incluyendo cepas beta-lactamasa). Otros microorganismos susceptibles "in vitro" pero cuya importancia clínica es desconocida son: Streptococcus agalactiae, Streptococcus grupos C y G, streptococcus grupo viridans (sensibles a la penicilina).

Farmacocinética: después de la administración oral, cefditoren pivoxil se absorbe desde el tracto gastrointestinal y se hidroliza al cefditoren por las esterasas. Las concentraciones máximas en plasma (Cmax) de cefditoren en condiciones de ayuno son de 1.8 ± 0.6 mg / ml después de una dosis única de 200 mg y ocurrien 1,5 a 3 horas después de la administración.

Con las dosis de ceftidoren de 400 mg o superiones, las concentraciones plasmáticas máximas y las áreas bajo la curva (AUCs) no aumentaron proporcionalmente. El cefditoren no se acumula en el plasma después de la administración dos veces al día con sujetos con función renal normal. En condiciones de ayuno, la biodisponibilidad absoluta estimada de cefditoren es de aproximadamente 14%. La biodisponibilidad absoluta de cefditoren pivoxil administrado con una comida baja en grasa (693 calorías, 14 g de grasa, 122 g de carbohidratos, 23 g de proteínas) es 16.1 ± 3.0%. La administración de cefditoren después de una comida rica en grasas (858 calorías, 64 g de grasa, 43 g de carbohidratos, 31 g de proteína) resultó en un incremento del 70% en los valores del AUC y un aumento del 50% en la Cmáx media en comparación con su administración en el estado de ayuno. Después de una comida rica en grasas, la Cmax fue de 3.0± 1.0 mg / ml después de una dosis única de 200 mg de cefditoren cefditoren y 4.4 ± 0.9 mg / ml después de una dosis de 400 mg.

El volumen medio de distribución en estado estacionario del cefditoren es 9.3 ± 1,6 L. La unión del cefditoren a las proteínas plasmáticas es del 88% y es independiente de la concentración en concentraciones que van 0,05 a 10 mg / ml. El cefditoren se une principalmente a la albúmina de suero humano y su unión se reduce cuando las concentraciones de albúmina en suero se reducen. La unión a rangos glicoproteína-acida1 es del 3.3-8.1%. La penetración en las células rojas de la sangre es insignificante.

Las concentraciones máximas de cefditoren en el líquido de las ampollas inducidas por succión se observaron de 4 a 6 horas después de la administración de una dosis de 400 mg de cefditoren pivoxil con una media de 11 ± 0.42 g / ml. Los valores medios de las AUC en el líquido de las ampollas fueron 56 ± 15% de las concentraciones plasmáticas correspondientes.

En pacientes en ayunas sometidos a amigdalectomía electiva, la concentración media de cefditoren en el tejido de las amígdalas 2 a 4 horas después de la administración de una dosis de 200 mg de cefditoren pivoxil fue de 0.18 ± 0,07 mg/g. La media de las concentraciones de tejido de las amígdalas de cefditoren fue de 12 ± 3% de las concentraciones séricas correspondientes.

El cefditoren se elimina del plasma con una semi-vida de eliminación terminal (t1/2) de 1.6 ± 0.4 horas en adultos jóvenes sanos. El cfditoren no se metaboliza de forma apreciable. Después de la absorción, cefditoren se elimina principalmente por excreción en la orina, con un aclaramiento renal de aproximadamente 5.4 L/h. Los estudios con el probenecid, transporte agente de bloqueo tubular rena, indican que la secreción tubular, junto con la filtración glomerular constituyen el mecanismo de la eliminación renal del cefditoren. El aclaramiento renal del cefditoren se reduce en pacientes con insuficiencia renal. La hidrólisis de cefditoren pivoxil a su componente activo, cefditoren, da como resultado la formación de pivalato. Después de varias dosis de cefditoren pivoxil, el 70% del pivalato es absorbido. El pivalato se elimina principalmente (> 99%) a través de la excreción renal, casi exclusivamente como pivaloilcarnitina. Con un régimen de 200 mg dos veces al día durante 10 días, la disminución media de las concentraciones plasmáticas de carnitina total fue de 18.1 ± 7.2 nmol/ml, lo que representa una disminución del 39% en las concentraciones de carnitina en plasma. Después de un régimen dos veces al día de 400 mg durante 14 días, el descenso medio de la concentración plasmática de carnitina fue de 33.3 ± 9.7 nmol / ml, lo que representa una disminución del 63% en las concentraciones de carnitina en plasma. Las concentraciones plasmáticas de carnitina volvieron al rango normal a los 7 a 10 días después de la interrupción de cefditoren.

Toxicidad : No se han llevado a cabo estudios en animales a largo plazo para determinar la carcinogenicidad del cefditoren. El cefditoren pivoxil no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames o en el ensayo de mutación de linfoma de ratón en el locus hipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasa. En las células de pulmón de hámster chino, se observaron aberraciones cromosómicas con el Cefditoren pivoxil, pero no por cefditoren. Estudios posteriores mostraron que las aberraciones cromosómicas se deben a la liberación de formaldehído desde el resto éster pivoxil en el sistema de ensayo "in vitro". Ni el cefditoren pivoxil ni el cefditoren producen aberraciones cromosómicas cuando se prueba en un ensayo de linfocitos de sangre periférica humana "in vitro", o en el ensayo de micronúcleo de ratón "in vivo". El cefditoren pivoxil no indujo la síntesis de ADN no programada en las pruebas estándar.

En las ratas, la fertilidad y la reproducción no fueron afectados por el cefditoren pivoxil en dosis orales de hasta 1000 mg/kg/día, aproximadamente 24 veces a la dosis humana de 200 mg dos veces al día.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de infecciones leves a moderadas en adultos y adolescentes (12 años de edad o más) que son causadas por cepas sensibles:

- Exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica causada por Haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de ß-lactamasa), Haemophilus parainfluenzae (incluyendo cepas productoras de ß-lactamasa), Streptococcus pneumoniae (sólo cepas susceptibles a la penicilina), o Moraxella catarrhalis (incluyendo cepas productoras de ß-lactamasas).

- Neumonía de la comunidad causada por Haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de ß lactamasa), Haemophilus parainfluenzae (incluyendo cepas beta-lactamasa que producen), Streptococcus pneumoniae (sólo cepas sensibles a la penicilina), o Moraxella catarrhalis (incluyendo cepas productoras de ß-lactamasa ).

- Faringitis/amigdalitis causada por Streptococcus pyogenes.

- Infecciones de la piel y la estructura de la piel no complicadas causadas por Staphylococcus aureus (incluyendo cepas productoras de ß-lactamasa) o Streptococcus pyogenes.

Administración oral:

• Adultos y adolescentes de > 12 años: las dosis recomendadas son de 400 mg dos veces al día durante 10 a 14 días. Para las faringitis y las infecciones de la piel no complicadas son suficientes 200 mg dos veces al día durante 10 a 14 días
• Niños: la eficacia y seguridad del cefditoren no han sido determinadas en esta población.

Pacientes con insuficiencia renal: no son necesarios ajustes en la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina de CLcr: 50-80 mL/min/1.73 m²). En los pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr: 30-49 mL/min/1.73 m²) las dosis no deben ser superiores a 200 mg dos veces al día y en los pacientes con insuficiencia renal severa, no se deben administrar más de 200 mg/día. No se han establecido las dosis más adecuadas en pacientes con enfermedad renal terminal

No son necesarios ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática ligera o moderada ( (Child-Pugh Clase A or B). No se ha estudiado la farmacocinética del cefditoren en pacientes con insuficiencia hepática grave.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El cefditoren está contraindicado en pacientes con alergia conocida a las cefalosporinas o a cualquiera de los componentes de su formulación. Además, el cefditoren está contraindicado en pacientes con deficiencia de carnitina o errores innatos del metabolismo que puedan producir déficit clínicamente significativo carnitina, debido a que el uso de cefditoren provoca la excreción renal de carnitina

Se ha reportado colitis seudomembranosacon casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo cefditoren pivoxil, colitis que puede variar de leve a potencialmente mortal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea posterior a la administración de agentes antibacterianos.

El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y puede facilitar la propagación de clostridios. La toxina producida por Clostridium difficile (C. difficile) es la causa primaria de la colitis asociada a antibióticos. Una vez establecido el diagnóstico de colitis pseudomembranosa, se deben iniciar las medidas terapéuticas adecuadas. Los casos leves de colitis pseudomembranosa responden generalmente a la interrupción del fármaco. En los casos moderados a severos, se debe considerar la administración de fluidos y electrolitos, suplementos de proteínas, y el tratamiento con un fármaco antibacteriano clínicamente eficaz contra C. difficile colitis.

El cefditoren no se recomienda cuando es necesario un tratamiento prolongado con antibióticos, ya que los compuestos que contienen pivalato han causado manifestaciones clínicas de la deficiencia de carnitina cuando se utilizan durante un período de meses. No han sido asociados efectos clínicos de la disminución de la carnitina con el tratamiento a corto plazo. No se conocen los efectos sobre las concentraciones de carnitina de cursos repetidos a corto plazo con cefditoren.

En los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad tratados con un régimen de 200 mg dos veces al día durante 14 días (N = 192, edad 50,3 ± 17,2 años promedio), el descenso medio de las concentraciones séricas de carnitina total, durante el tratamiento fue de 13.8 ± 10.8 nmol / ml, lo que representa un disminución del 30% en las concentraciones de carnitina en suero. En los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad tratados con un régimen de 400 mg dos veces al día durante 14 días, el descenso medio de las concentraciones séricas de carnitina total representó una disminución del 46% en las concentraciones de carnitina en suero. Las concentraciones plasmáticas de carnitina volvieron al rango normal de control en los 7 días después de la interrupción del cefditoren.

Sin embargo, algunos grupos de población (por ejemplo, los pacientes con insuficiencia renal, o los pacientes con disminución de la masa muscular) pueden mostrar un riesgo mayor de reducciones en las concentraciones de carnitina en suero durante la terapia con cefditoren pivoxilo. Además, la dosis apropiada en pacientes con enfermedad renal en fase terminal no ha sido determinada.

Como con otros antibióticos, el tratamiento prolongado puede dar lugar a la posible aparición y el crecimiento excesivo de organismos resistentes. Es esencial la observación cuidadosa del paciente Si se produce una sobreinfección durante la terapia, debe administrarse un tratamiento alternativo.

Las cefalosporinas pueden estar asociados con una caída en la actividad de protrombina, en particular en los pacientes con insuficiencia renal o hepática, o mal estado nutricional, así como los pacientes que recibieron un curso prolongado de una terapia antimicrobiana y en pacientes previamente estabilizados en tratamiento con anticoagulantes. El tiempo de protrombina debe ser monitorizado en pacientes de riesgo y, en su caso, se debe administrar vitamina K exógena.

El Cefditoren pivoxil se clasifica dentro de la categoria B de riesgo en el embarazo. El cefditoren no fue teratogénico con la dosis más alta ensayada en ratas y conejos. En las ratas, esta dosis fue de 1,000 mg/kg/día, (aproximadamente 24 veces la dosis humana de 200 mg dos veces al día). En los conejos, la dosis más alta ensayada fue de 90 mg/kg/día, (aproximadamente cuatro veces a la dosis humana de 200 mg dos veces al día): esta dosis produce toxicidad materna grave y da lugar a toxicidad fetal y abortos.

En un estudio de desarrollo postnatal en ratas, cefditoren no produjo efectos adversos sobre la supervivencia postnatal, desarrollo físico, comportamiento, capacidad de aprendizaje, y capacidad reproductiva en la madurez sexual cuando se administró en dosis de hasta 750 mg/kg/día., (aproximadamente 18 veces a la dosis humana de 200 mg dos veces al día). Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

El cefditoren se detectó en la leche materna de las ratas lactantes. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución cuando cefditoren cefditoren se administra a mujeres lactantes.

INTERACCIONES

La co-administración de una sola dosis de un antiácido que conteniendo hidróxidos de magnesio (800 mg) y aluminio (900 mg) reduce la absorción oral de una dosis de 400 mg única de cefditoren pivoxil administrada después de una comida, como se evidencia por una disminución de 14% en la Cmáx media y una disminución del 11% de la AUC media. Aunque el significado clínico no se conoce, no se recomienda que Cefditoren pivoxil se use de forma concomitante con antiácidos.

La co-administración de una sola dosis de famotidina administrada por vía intravenosa (20 mg) redujo la absorción oral de una dosis de 400 mg única de cefditoren pivoxil administrada después de una comida, como se evidencia por una disminución del 27% en la Cmáx media y una disminución de 22% en la media AUC. Aunque el significado clínico no se conoce, no se recomienda que cefditoren pivoxil tomarse de forma concomitante con antagonistas de los receptores H2.

Como con otros antibióticos ß-lactámicos, la co-administración de probenecid con cefditoren pivoxil resultó en un aumento en la exposición plasmática del cefditoren, con un aumento del 49% en la Cmáx media, un incremento del 122% de la AUC media, y un aumento del 53% en t1/2.

REACCIONES ADVERSAS

En los ensayos clínicos, 4834 pacientes adultos y adolescentes han sido tratados con las dosis recomendadas de cefditoren pivoxil (200 mg o 400 mg dos vecas al día). La mayoría de los eventos adversos fueron leves y autolimitados. No se registraron muertes o discapacidades permanentes atribuibles al cefditoren.

La incidencia global de acontecimientos adversos, y en particular la diarrea, aumentó con la dosis más alta recomendada de cefditoren. Los eventos adversos experimentados en < 1% pero > 0,1% de los pacientes que recibieron 200 mg o 400 mg dos veces al día de cefditoren fueron sueños anormales, reacción alérgica, anorexia, astenia, asma, aumento de tiempo de coagulación, estreñimiento, mareos, boca seca, eructos, edema facial, fiebre, flatulencia, infección por hongos, trastornos gastrointestinales, hiperglucemia, aumento del apetito, insomnio, leucopenia, leucorrea, pruebas de función hepática anormal, mialgia, nerviosismo, moniliasis oral, dolor, edema periférico, faringitis, colitis pseudomembranosa, prurito, erupción, rinitis, sinusitis, somnolencia, estomatitis, sudoración, alteración del gusto, la sed, la trombocitopenia, urticaria, y vaginitis.

Los síntomas de la colitis pseudomembranosa pueden comenzar durante o después del tratamiento con antibióticos. El 2% de los pacientes que recibieron 200 mg BID y 3% de los pacientes que recibieron 400 mg BID de Cefditoren pivoxil tuvieron que discontinuar el tratamiento debido a eventos adversos posibles , probables o definitivamente asociados con la terapia de cefditoren. Las interrupciones fueron principalmente debidas a trastornos gastrointestinales, por lo general diarrea o náuseas. La diarrea fue el motivo de la suspensión en el 0,7% de los pacientes que recibieron 200 mg dos veces al día y en el 1,4% de los pacientes que recibieron 400 mg BID de cefditoren

Los cambios en los parámetros de laboratorio de posible significación clínica, que se produjeron en el 1% de los pacientes que recibieron cefditoren pivoxil 200 mg o 400 mg dos veces al día fue hematuria (3,0% y 3,1%), aumento de los leucocitos en la orina ( 2,3% y 2,3%), disminución del hematocrito (2,1% y 2,2%), y el aumento de la glucosa (1,8% y 1,1%).

Otros acontecimientos que ocurrieron en < 1%, pero > 0,1% de los pacientes incluyeron: aumento / disminución de las células blancas de la sangre, aumento de eosinófilos, disminución de los neutrófilos, aumento de los linfocitos, aumento del recuento de plaquetas, disminución de la hemoglobina, disminución del sodio, aumento del potasio, disminución del cloruro, disminución de fósforo inorgánico, disminución del calcio, aumento de SGPT / ALT, aumento de SGOT / AST, aumento del colesterol, disminución de la albúmina, proteinuria, y el aumento de BUN. No se sabe si estas anormalidades fueron causados por el medicamento o por la afección subyacente que estaba siendo tratada.

No hay disponible ninguna información acerca de las sobredosis de cefditoren en humanos. Sin embargo, con otros antibióticos ß-lactámicos, los efectos adversos tras una sobredosis incluyen náuseas, vómitos, malestar epigástrico, diarrea y convulsiones. La hemodiálisis puede ayudar en la eliminación de cefditoren del cuerpo, particularmente si la función renal está comprometida (con reducción del 30% de las concentraciones en plasma después de 4 horas de hemodiálisis).

Las sobredosis se deben tratar sintomáticamente instituyendo medidas de soporte según sea necesario. En estudios de toxicidad aguda en animales, el en dosis orales de 5.100 mg/kg en ratas y hasta 2000 mg / kg en perros no mostraron efectos tóxicos. Ciertos efectos, tales como la diarrea y heces blandas que duran unos pocos días se observaron en algunos animales debido a la inhibición de la microflora intestinal.

PRESENTACION

SPECTRACEF, comp. 200 y 400 mg de ceftiforen.

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