DESCRIPCION

La cefoperazona (en forma de sal sódica) es un antibiótico semi-sintético de amplio espectro, de la clase de las cefalosporinas de tercera generación, que se utiliza por vía intravenosa e intramuscular.

Mecanismo de acción: como todas las cefalosporinas, la cefoperazona actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular de las bacterias sensibles, al fijarse a las PBPs (penillicin-binding proteins) proteínas indispensables para la formación de la pared celular. La cefoperazona es sensible "in vitro" a los siguientes microorganismos:

Aerobios gram-positivos: Staphylococcus aureus, (productores y no productores de penicilinasa) , Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (antes Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (estreptocos beta hemolíticos del grupo A), Streptococcus agalactiae (estreptococos hemolíticos del grupo B) y Enterococcus (Streptococcus faecalis, S. faecium and S. durans)

Aerobios gram-negativos: Escherichia coli, Klebsiella (incluyendo K. pneumoniae), Enterobacter, Citrobacter , Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (antes Proteus morganii), Providencia stuartii, Providencia rettgeri (antes Proteus rettgeri), Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas, algunas cepas de Acinetobacter calcoaceticus y Neisseria gonorrhoeae.

También es activa frente a cocos gram-positivos (incluyendo Peptococcus y Peptostreptococcus), Clostridium y Bacteroides fragilis, Salmonella y Shigella, Serratia liquefaciens, N. meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica, Clostridium difficile, Fusobacterium, Eubacterium y cepas productoras de beta-lactamasa de H. influenzae y N. gonorrhoeae.

Farmacocinética: después de la infusión intravenosa de una duración de 15 minutos de dosis de 1, 2, 3 y 4 gramos, la cefoperazona alcanza niveles plasmátivos de 153, 252, 340 y 506 mg/ml. Estos elevados niveles plasmáticos van disminuyendo con el tiempo si bien a las 12 horas tienen un valor superior a las mínimas concentraciones inhibitorias de los gérmenes sensibles. Después de la inyección intramuscular, la cefaperazona muestra una una buena biodisponibilidad, alcanzando los niveles plasmáticos máximos al cabo de 1 hora. Es distribuida de forma limitada por el organismo, alcanzando las concentraciones más elevadas en bilis, tejido pélvico, aparato respiratorio, músculos y fluido ascítico. Difunde moderadamente a través de las barreras placentaria, mamaria y meníngea (en presencia de inflamación).

La cefoperazona se une extensamente (90%) a las proteínas plasmáticas. El 70% de la dosis es eliminado con la bilis y otro 25% con la orina, en ambos casos en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 1.8 horas (2.1 horas en pacientes con insuficiencia renal grave y 4.5 horas en pacientes cirróticos).

Se obtienen concentraciones urinarias superiores a 2200 mg / m obtenido después de una perfusión de 15 minutos de una dosis de 2 g. Después de una inyección IM de 2 g, / ml se han obtenido concentraciones de orina pico de casi 1.000 mg, y los niveles terapéuticos se mantienen durante 12 horas.

La administración repetida de cefoperazona a intervalos de 12 horas no da lugar a la acumulación del fármaco en sujetos normales. Las concentraciones máximas en suero, las áreas bajo la curva (AUC) y la vida media en suero en pacientes con insuficiencia renal grave no son significativamente diferentes de las de los de voluntarios sanos. En pacientes con disfunción hepática, la semi-vida en suero se prolonga y la excreción urinaria se incrementa. En los pacientes con insuficiencias renales y hepáticas combinadas, la cefoperazona puede acumularse en el suero.

Toxicidad: no se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la cefoperazona. La duración máxima de los estudios de toxicidad en animales fue de seis meses. En ninguno de los estudios "in vivo" o "in vitro" la cefoperazona mostró ningún potencial mutagénico ya sea en el nivel cromosómico o subchromosómico

La cefoperazona no produjo ninguna alteración de la fertilidad y no tuvo efectos sobre el rendimiento reproductivo general o el desarrollo fetal cuando se administró por vía subcutánea en dosis diarias de hasta 500 a 1000 mg / kg, antes y durante el apareamiento, y para las ratas hembras embarazadas, durante la gestación. Estas dosis son de 10 a 20 veces la dosis clínica normal estimada.

La cefoperazona mostró efectos adversos en los testículos de ratas prepúberes en todas las dosis probadas. La administración subcutánea de 1000 mg / kg por día (aproximadamente 16 veces la dosis humana en adultos dio como resultado una reducción de peso testicular, inhibición de la espermatogénesis, reducción de la población de células germinales y vacuolización del citoplasma de las células de Sertoli. La gravedad de estas lesiones fue dependiente de la dosis dentro del rango de 100 a 1000 mg/kg por día. La baja dosis causó una disminución menor en espermatocitos. Este efecto no se ha observado en ratas adultas. Histológicamente las lesiones fueron reversibles excepto con las dosis más altas. Sin embargo, estos estudios no evaluaron el desarrollo posterior de la función reproductiva en estos animales.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

La cefaperazona se utiliza en el tratamiento de abscesos cerebrales, actinomicosis, artritis gonocócica, infecciones abdominales, biliares, cutáneas y de tejidos blandos, genitourinarias, óseas, en quemaduras, urinarias, otitis media supurativa crónica, pericarditis bacteriana, pneumonía, septicemia, uretritis no gonocócica.

Administración parenteral (la infusión intravenosa debe tener una duración de 15 minutos)

• Adultos: la dosis recomendada es de 1-2 g/12 horas por vía i.v. o i.m.
• Niños: la dosis recomendada es de 25-100 mg/kg/12 horas.por vía i.v. o i.m.

Insuficiencia renal: no son necesarios ajustes de dosis, tan solo se recomienda monitorización de los niveles sanguíneos cuando se utilizan dosis elevadas. En pacientes hemodializados, administrar la dosis después del periodo de hemodiálisis.

Insuficiencia hepática o/y obstrucción biliar: Se aconseja no exceder los 4 g diarios; no obstante se podrán exceder siempre que se monitorizen los niveles plasmáticos del fármaco. En pacientes con insuficiencia hepática e insuficiencia renal significativa, no sobrepasar los 2 g diarios sin monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La cefoperazona está contraindicada en pacientes con alergia conocida a los antibióticos de la clase de las cefalosporinas.

El tratamiento con antibióticos de amplio espectro altera la flora normal del colon y puede facilitar la propagación de clostridios. La toxina producida por Clostridium difficile es una causa primaria de la colitis asociada a antibióticos. Los casos leves de colitis pueden responder a la interrupción fármaco solo. Los casos moderados a severos se deben manejar con electrolitos y suplementos de proteínas. Cuando la colitis no se alivia con la discontinuación del antibiótico o cuando es severa, la vancomicina oral es el tratamiento de elección para la colitis pseudomembranosa asociada a antibióticos producidos por C. difficile. Sin embargo. también deben ser consideradas otras causas de la colitis.

Aunque se han observado elevaciones transitorias de la BUN y creatinina en suero, la cefoperazona por sí sola no parece causar nefrotoxicidad significativa. Sin embargo, la administración concomitante de aminoglucósidos y otras cefalosporinas ha causado nefrotoxicidad.

La cefoperazona se excreta extensamente en la bilis. La semi-vida en suero de la cefoperazona se incrementa 2-4 veces en pacientes con enfermedad hepática y / o obstrucción biliar. En general, la dosis diaria total por encima de 4 g no debe ser necesaria en tales pacientes. Si se utilizan dosis más altas, las concentraciones séricas deben ser controlados.

Debido a la excreción renal no es la principal vía de eliminación de la cefoperazona, los pacientes con insuficiencia renal no requieren ajuste de la dosis cuando se administran las dosis habituales. Cuando se utilizan altas dosis, las concentraciones de fármaco en el suero deben ser controlados periódicamente. Si existe evidencia de acumulación, la dosis debe reducirse en consecuencia.

La semi-vida de la cefoperazona estéril se reduce ligeramente durante la hemodiálisis. Por lo tanto, la dosis debe ser programada para seguir un período de diálisis. En pacientes con disfunción hepática y enfermedad renal significativas, la dosis de cefoperazona no debe exceder de 2.1 gramos al día sin un estrecho seguimiento de las concentraciones séricas.

Al igual que con otros antibióticos, ha ocurrido ocasionalmente una deficiencia de vitamina K en pacientes tratados con cefoperazona estéril. El mecanismo de esta efecto está más probablemente relacionado con la supresión de la flora intestinal que normalmente sintetiza esta vitamina. Los pacientes con mayor riesgo de padecer esta deficiencia incluyen pacientes con un estado nutricional deficiente, estados de malabsorción (por ejemplo, fibrosis quística), alcoholismo y los pacientes en regímenes hiper-alimentación prolongados (administrados por vía intravenosa o mediante una sonda naso-gástrica). El tiempo de protrombina debe ser monitorizada en estos pacientes y, en su caso, puede estar indicada la administración exógena de vitamina K

Una reacción tipo disulfiram caracterizada por enrojecimiento, sudoración, dolor de cabeza, taquicardia y se ha descrito cuando se ingirió alcohol (cerveza, vino) en las 72 horas siguientes a la administraciónde cefoperazona. Los pacientes deben ser advertidos sobre la ingestión de bebidas alcohólicas después de la administración de este fármaco

El uso prolongado de cefoperazona puede resultar en el crecimiento excesivo de organismos no susceptibles. Es esencial la observación cuidadosa del paciente Si se produce una sobreinfección durante el tratamiento, se deben tomar las medidas adecuadas.

La cefoperazona estéril debe prescribirse con precaución en personas con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, particularmente colitis.

La cefoperazona se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción que se han realizado en ratones, ratas y monos con dosis de hasta 10 veces la dosis humana no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad o de daño al feto debidos a la cefoperazona. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Solamente bajas concentraciones de cefaperazina se excretan en la leche humana. Sin embargo, se debe tener precaución cuando la cefoperazona se administre a una mujer lactante.

INTERACCIONES

La cefaperazona puede dar un falso positivo de glucosa en orina con el reactivo de con Benedict o solución de Fehling.

El consumo de alcohol etílico concomitantemente con LA cefoperazona puede resultar en una reacción tipo disulfiram por inhibición de la alcohol deshidrogenasa y acumulación de acetaldehido.

Se han descrito para otras cefalosporinas con el grupo tetrazoliltiometilo (en particular para el cefamandol) una potenciación del efecto de los anticoagulantes. Se recomienda precaución cuando se administre cefoperazona a pacientes estabilizados con warfarina

La cefoperazona puede dar un falso aumento de creatinina en sangre con los métodos basados en la reacción de Jaffé. Puede dar un falso positivo del test de Coombs.

REACCIONES ADVERSAS

En los estudios clínicos se observaron los siguientes efectos adversos que se consideraron estar relacionado con el tratamiento con cefoperazona o de etiología incierta:

Hipersensibilidad: Al igual que con todas las cefalosporinas, se ha reportado hipersensibilidad manifestada por reacciones de la piel (1 paciente de cada 45), fiebre medicamentosa (1 en 260), o un cambio en la prueba de Coombs (1 en 60). Estas reacciones adversas son más probables en pacientes con antecedentes de alergias, en especial a la penicilina.

Hematología: Al igual que con otros antibióticos beta-lactámicos, puede ocurrir una neutropenia reversible con la administración prolongada. Se han reportado disminuciones leves en el recuento de neutrófilos (1 paciente de cada 50). Igualmente, se han descrito una disminución de la hemoglobinas (1 en 20) o del hematocrito (1 en 20), lo cual es coherente con la literatura publicada sobre otras cefalosporinas. Una eosinofilia transitoria ha ocurrido en 1 de cada 10 pacientes.

Trastornos hepáticas: de los 1.285 pacientes tratados con cefoperazona en los ensayos clínicos, un paciente con antecedentes de enfermedad hepática desarrolló una elevación significativa de las enzimas de la función hepática durante el tratamiento con cefoperazona, al mismo tiempo que se observaron signos y síntomas clínicos de una hepatitis inespecífica. Después de suspender la cefoperazona, las enzimas del paciente volvieron a los valores pretratamiento y la sintomatología se resolvió. Como con otros antibióticos que producen altos niveles biliares, se han observado elevaciones transitorias leves de las enzimas de la función hepática en 5-10% de los pacientes tratados con cefoperazona estéril). La relevancia de estos hallazgos, los cuales no fueron acompañados de signos o síntomas de disfunción hepática abiertas, no se ha establecido.

Trastornos gastrointestinales: se han reportado diarrea o heces blandas en 1 de cada 30 pacientes. La mayoría de estas experiencias han sido leves o moderadas y de naturaleza autolimitada. En todos los casos, estos síntomas respondieron a la terapia sintomática o cesaron cuando se interrumpió el tratamiento con cefoperazona. Ocasionalmente se han reportado náuseas y vómitos.

PRESENTACION

CEFOBID 1 y 2 g de cefoperazona

REFERENCIAS

• Kuo HY, Wang FD, Yen YF, Lin ML, Liu CY. In vitro activities of piperacillin or cefoperazone alone and in combination with beta-lactamase inhibitors against gram-negative bacilli. New Microbiol. 2009 Jan;32(1):49-55.
• Rand KH, Brown P. Concentration-dependent synergy and antagonism between cefoperazone and imipenem against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 1995 May;39(5):1173-7
• Fu KP, Foleno BD, Lafredo SC, LoCoco JM, Isaacson DM. In vitro and in vivo antibacterial activities of FK037, a novel parenteral broad-spectrum cephalosporin.Antimicrob Agents Chemother. 1993 Feb;37(2):301-7.
• Welage LS, Borin MT, Wilton JH, Hejmanowski LG, Wels PB, Schentag JJ. Comparative evaluation of the pharmacokinetics of N-methylthiotetrazole following administration of cefoperazone, cefotetan, and cefmetazole. Antimicrob Agents Chemother. 1990 Dec;34(12):2369-74.
• Fass RJ, Gregory WW, D'Amato RF, Matsen JM, Wright DN, Young LS. In vitro activities of cefoperazone and sulbactam singly and in combination against cefoperazone-resistant members of the family Enterobacteriaceae and nonfermenters.Antimicrob Agents Chemother. 1990 Nov;34(11):2256-9.
• Cuchural GJ Jr, Tally FP, Jacobus NV, Cleary T, Finegold SM, Hill G, Iannini P, O'Keefe JP, Pierson C. Comparative activities of newer beta-lactam agents against members of the Bacteroides fragilis group.Antimicrob Agents Chemother. 1990 Mar;34(3):479-80.
• Welage LS, Hejmanowski LG, Wilton JH, Walawander C, Rigan D, Williams JS, Schentag JJ.Comparison of N-methylthiotetrazole dispositions in healthy volunteers following single intravenous doses of moxalactam, cefoperazone, and cefotetan. Antimicrob Agents Chemother. 1989 Jun;33(6):857-61.

Monografía creada el 23 de enero de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).