CEFTAROLINA
|
|
|
 |
DESCRIPCION La ceftarolina fosamil es una cefalosporina semi-sintética de amplio espectro, profármaco de la ceftarolina, que se utiliza por vía patenteral para el tratamiento de infecciones graves producidas por gérmenes sensibles. Mecanismo de acción: al igual que todos los antibióticos beta-lactámicos de la clase de las penicilinas y cefalosporinas, la ceftarolina inhibe el tercer y último paso de la síntesis de la pared bacteriana al unirse a unas proteínas específicas de la pared bacteriana llamadas proteínas de unión a la penicilinas (PBP). Esta proteínas están presentes en cantidades que oscilan entre varios cientos y varios miles en cada bacteria y su composición varía ligeramente de una bacteria a otra. Estas diferencias estructurales de las PBPs explican que algunas cefalosporinas puedan unirse a ellas más firmemente que otras y por lo tanto que algunas tengan una mayor actividad que otras frente a microorganismos específicos. Al inhibir el último paso de la síntesis de pared bacteriana, la bacteria no puede terminar su ciclo vital produciéndose su lisis y muerte. La lisis de la bacteria se debe a autoenzimas bacterianas (autolisinas) cuya actividad está normalmente refrenada por un inhibidor. Se cree que este inhibidor es interferido por los antibióticos beta-lactámicos con lo que se activan las autolisinas. La ceftarolina es una cefalosporina con actividad in vitro contra bacterias Gram-positivos y negativos. Ceftaroline es bactericida contra S. aureus debido a su afinidad por PBP2a y contra Streptococcus pneumoniae debido a su afinidad por PBP2x. Los siguientes microorganismos son, generalmente, susceptibles a los efectos de la ceftarolina. Bacterias
gram-positivas: Staphylococcus aureus (incluyendo cepas meticilina-susceptibles
y resistentes), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus dysgalactiae. Bacterias
gram-negativas: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella
oxytoca, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Citrobacter koseri,
Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticos medios de ceftarolina en adultos sanos (n = 6) con función renal normal después de 1 hora infusiones intravenosas únicas y múltiples de 600 mg ceftarolina fosamil administradas cada 12 horas se resumen en la Tabla.
La ceftarolina se une a las proteínas de plasma en un 20% y disminuye ligeramente con el aumento de las concentraciones de más de 1-50 mg / mL. El volumen de distribución en el estado equilibrio de la ceftarolina en varones adultos sanos (n = 6) después de una dosis IV de 600 mg única de fosamil ceftarolina radiomarcado es 20.3 L (18,3 a 21,6 L), similar al volumen del líquido extracelular. La farmacocinética de la ceftarolina es linear en el rango de dosis de 500 a 1.000 mg. La ceftarolina fosamil se convierte en ceftarolina bioactiva en el plasma mediante una enzima fosfatasa. Las concentraciones del profármaco son medibles en el plasma principalmente durante la infusión IV. La hidrólisis del anillo betalactámico de la ceftarolina conduce al metabolito activo M-1. Después de una sola 600 mg IV infusión de fosamil ceftarolina en adultos sanos (n = 6) con función renal normal, la razón entre ceftarolina plasma y M-1 relación es de 28% (3,1%). Cuando se incuba con agregados de microsomas hepáticos humanos, la ceftarolina es metabólicamente estable (< 12% del movimiento metabólico), lo que indica que ceftarolina no es un sustrato para las enzimas CYP450 hepáticas. La ceftarolina y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal. Tras la administración de una dosis única IV de 600 mg de ceftarolina fosamil radiomarcada a varones sanos (n = 6), aproximadamente el 88% de la radioactividad se recuperó en la orina y 6% en las heces en 48 horas. De la radioactividad recuperada en la orina aproximadamente el 64% se excreta como ceftarolina y aproximadamente el 2% como ceftarolina M-1. La depuración renal media (SD) de ceftarolina es 5. 56 L/h, lo que sugiere que la ceftarolina se elimina predominantemente por filtración glomerular. La farmacocinética de ceftarolina ha sido también evaluada en adolescentes (edades de 12 a 17, n = 7) con función renal normal después de la administración de una dosis única de 8 mg/kg IV del antibiótico (o 600 mg para pacientes de > 75 kg). El aclaramiento plasmático medio y el volumen de fase terminal de distribución para ceftarolina en sujetos adolescentes fueron similares a los adultos sanos. Sin embargo, la Cmáx media y el AUC para la ceftarolina en sujetos adolescentes que recibieron una dosis única de 8 mg/kg de fueron un 10% y un 23% menores, respectivamente, que en sujetos adultos sanos que recibieron una dosis única de 600 mg IV. Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad a largo plazo. La ceftarolina fosamil no mostró evidencia de actividad mutagénica en los ensayos "in vitro" que incluían un ensayo de mutación inversa en bacterias y en el ensayo de linfoma de ratón. Tampoco no fue mutagénica en el ensayo de células de mamífero "in vitro". "In vivo" la ceftarolina fosamil no indujo la síntesis de ADN no programada en hepatocitos de rata y ni la formación de micronúcleos en eritrocitos de ratón o rata. Tanto la ceftarolina como la ceftarolina fosamil fueron clastogénicos en ausencia de activación metabólica in vitro en los ensayos de aberración cromosómica, pero no en presencia de activación metabólica. La inyección IV de ceftarolina fosamil no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra tratadas con 450 mg / kg. Esto es aproximadamente 4 veces más alta que la dosis máxima recomendada en humanos. Los estudios de toxicidad en el desarrollo realizados con ceftarolina fosamil en ratas con dosis IV hasta 300 mg / kg no mostraron toxicidad materna ni efectos sobre el feto. Un estudio toxicocinético separado mostró que la exposición ceftarolina en ratas (basada en el AUC) en un nivel de dosis de aproximadamente 8 veces la exposición en humanos de 600 mg cada 12 horas no producía malformaciones Tampoco se observaron efectos teratogénicos en las crías de conejos que recibieron dosis IV de 25, 50 y 100 mg / kg, a pesar de la toxicidad materna. Los signos de toxicidad materna son secundarios a la sensibilidad del sistema gastrointestinal del conejo para los antibacterianos de amplio espectro e incluyeron cambios en las heces en todos los grupos y reducción dosis-dependiente en la ganancia de peso corporal y en el consumo de alimentos econ las dosis > 50 mg / kg; Estos efectos se asociaron a un aumento en los abortos espontáneos con las dosis de 50 y 100 mg / kg. La dosis máxima también se asoció con moribundez y mortalidad maternas. También se observó un aumento de la incidencia de alteraciones esqueléticas a(alas del hioides angulada) con las dosis tóxicas para las madres de 50 y 100 mg / kg. Un estudio toxicocinético separado mostró que la exposición ceftarolina en conejos (basada en el AUC) es de aproximadamente 0,8 veces la exposición en humanos a 600 mg cada 12 horas a 25 mg / kg y 1,5 veces la exposición humana con 50 mg/kg. La ceftarolina fosamil no afectó el desarrollo postnatal o el comportamiento reproductivo de las crías de ratas que recibieron dosis IV de hasta 450 mg / kg / día. Los resultados de un estudio toxicocinético llevado a cabo en ratas preñadas con dosis de hasta 300 mg / kg indican que la exposición era 8 veces la exposición en humanos a 600 mg cada 12 horas.
|
|||||||||||||||||||
|
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración intravenosa
Las dosis de ceftarolina se deben modificar en función del aclaramiento de creatinina como se indica:
|
||||||||||||||||||||
|
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La ceftarolina fosetil está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a grave a la ceftarolina u otros miembros de la clase las cefalosporinas. Se han reportado reacciones anafilácticas y anafilactoides con la ceftarolina Han sido reportadas reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas) graves y en ocasiones fatales y reacciones cutáneas graves en pacientes que reciben antibactióticos beta-lactámicos. Antes de iniciar el tratamiento con ceftarolina se debe hacer una cuidadosa investigación sobre las reacciones previas de hipersensibilidad a otras cefalosporinas, penicilinas, o carbapenems. Si la ceftarolina se debe adminisrrar a un paciente alérgico a las penicilinas, se debe tener precaución debido se ha establecido claramente una sensibilidad cruzada entre los agentes antibacterianos betalactámicos Si se produce una reacción alérgica a ceftarolina fosetil, el fármaco debe ser descontinuado. Las reacciones graves de hipersensibilidad aguda (anafilácticas) requieren un tratamiento de emergencia con epinefrina y otras medidas de emergencia, que pueden incluir el manejo de las vías aéreas, oxígeno, fluidos intravenosos, antihistamínicos, corticosteroides y vasopresores. Con casi todos los agentes antibacterianos sistémicos, se ha reportado diarrea por Clostridium difficile (CDAD) asociada con la ceftarolina, que puede variar desde diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y puede facilitar la propagación del C. difficile. La C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de la colitis. Además estas infecciones pueden ser refractarios a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. La diarrea asociada a C. difficile considerarse en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de antibióticos. Se ha informado de la aparición de esta diarrea hasta 2 meses después de la administración de agentes antibacterianos. Si se sospecha o confirma la diarrea por C. difficile, los antibacterianos no dirigidos contra esta bacteria deben suspenderse. Se debe llevar un y control adecuado de fluidos y electrolitos, suplementación proteica, tratamiento antibiótico del C. difficile y evaluación quirúrgica. La seroconversión en la prueba de Coombs directa positiva ocurrió en el 10,8% de los pacientes que recibieron tratados con ceftoralina frente al 4,4% de los pacientes tratados con fármacos de comparación en los cuatro ensayos en fase 3 ensayos. Sin embargo no se detectaron anemias hemolíticas en estos estudios Si se desarrolla anemia durante o después del tratamiento con ceftarolina se debe considerar la anemia hemolítica inducida por el fármaco, debiendose procurar atención de apoyo al paciente (es decir, una transfusión) si estuvirera indicado clínicamente.
|
||||||||||||||||||||
 |
La ceftarolina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La ceftarolina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No se sabe si ceftarolina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se deben tomar precauciones durante la lactancia.
|
|||||||||||||||||||
|
INTERACCIONES No se han realizado estudios formales de interacciones de la ceftarolina con otros fármacos. El potencial para las interacciones fármaco-fármaco entre ceftarolina y los sustratos, inhibidores o inductores de las isoenzimas CYP450 es mínimo. La administración concomitante de la ceftarolina con probenecid disminuye la secreción renal activa del antibiótico y puede aumentar la incidencia de reacciones adversas. Se deben tomar precauciones si la ceftarolina se administra con medicamentos que pueden alterar el flujo sanguíneo renal.
|
||||||||||||||||||||
|
REACCIONES ADVERSAS Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Los efectros secundarios de la ceftarolina han sido establecidos a partir de cuatro ensayos clínicos de fase III controlados que incluyeron 1.300 pacientes adultos tratados con ceftarolina (600 mg administrados por vía intravenosa durante 1 hora cada 12 horas) y 1.297 pacientes tratados con un comparador (vancomicina más aztreonam o ceftriaxona) por un periodo de tratamiento de hasta 21 días En los cuatro ensayos clínicos los eventos adversos graves se produjeron en el 7,5% de los pacientes tratados con ceftarolina y en el 7,7% de los pacientes tratados con los fármacos de comparación. Las reacciones adversas graves más comunes en todos los pacientes fueron infecciones respiratorias. La interrupción del tratamiento debido a eventos adversos tuvo lugar el 2,7% de los pacientes que recibieron ceftarolina y 3,7% de los pacientes tratados con fármacos de comparación siendo los eventos adversos más comunes que provocaron la interrupción la hipersensibilidad para ambos grupos de tratamiento r. No se produjeron reacciones adversas en mas del 5% de los pacientes tratados con ceftarolina. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en > 2% de los pacientes fueron diarrea, náuseas y erupción cutánea. Otras reacciones adversas menos frecuente fueron constipación, aumento de las transaminasas, hipokaliemia, rash y flebitis
|
||||||||||||||||||||
 |
En caso
de sobredosis, debe interrumpirse la ceftarolina y se debe iniciar un
tratamiento general de soporte. En sujetos con enfermedad renal terminal a los que se administraron 400 mg de ceftarolina, la recuperación total media de ceftarolina en el dializado después de una sesión de hemodiálisis de 4 horas comenzó 4 horas después de la dosis y fue de 76,5 mg (21,6% de la dosis). Sin embargo, no hay información disponible sobre el uso de la hemodiálisis para tratar las sobredosis . |
|||||||||||||||||||
 |
PRESENTACION TEFLARO, viales con 400 y 600 mg.
|
|||||||||||||||||||
|
REFERENCIAS
|
||||||||||||||||||||
| Monografía creada el 15 de enero de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). |
||||||||||||||||||||
 |
||||||||||||||||||||
|
|
Tratamiento
infecciones bacterianas agudas de la piel y la estructuras de la piel
causadas por cepas sensibles de los siguientes microorganismos Gram-positivos
y Gram-negativos: Staphylococcus aureus (incluyendo sensible
a meticilina y cepas resistentes), Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Klebsiella oxytoca.