DESCRIPCION

La colagenasa procedente del Clostridium histolyticum, consiste realmente en dos colagenasas de origen microbiano, colagenasa AUX-I y colagenasa AUX-II que se aislan y purifican del caldo de cultivo.

La colagenasa AUX-I es una cadena polipeptídica única que consta de aproximadamente 1000 aminoácidos en su secuencia. Tiene un peso molecular observado de 114 kilodaltons  (kDa). Pertenece a la clase I de las colagenasas del Clostridium histolyticum. 

La colagenasa AUX-II es una cadena polipeptídica única que consta de aproximadamente 1000  aminoácidos en su secuencia. Tiene un peso molecular observado de 113 kDa. Pertenece a la clase II de las colagenasas del Clostridum histolyticum

Mecanismo de acción: las colagenasas son proteinasas que hidrolizan colágeno en su conformación nativa de triple hélice en condiciones fisiológicas, lo que resulta en la lisis de los depósitos de colágeno. 

La colagenasa tipo I escinde los extremos terminales de la cadena de colágeno, mientras que la colagenasa tipo II fragmenta el interior de la cadena. Las cuerdas de Dupuytren se componen principalmente de colágeno tipo I y III, que son sustratos de las colagenasas AUX-I y AUX-II. Dado que otros tejidos blandos de la mano como los ligamentos y los tendones, están asimismo expuestos a la acción de estas colagenasas, es indispensable que el médico que administre el tratamiento, conozca el procedimiento correcto de administración.

Cabe destacar que los tejidos de sostén de los nervios, arterias y venas están compuestos principalmente de colágeno tipo IV, resistente a la acción de la colagenasa del Clostridium.

Farmacocinética: después de la inyección de una dosis única de 0.58 mg en un cordón de Dupuytren no se pudieron detactar niveles cuantificables de la enzima en el plasma en un plazo de 30 días siguientes a la inyección.

Toxicidad: no se han realizado estudios de toxicidad a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la colagenasa del Clostridium histolyticum. 

La colagenasa purificada del Clostridium histolyticum no fue mutagénico en los tests en Salmonella typhimurium (prueba de Ames) y no fue clastogénico tanto en el ensayo del micronúcleo de ratón in vivo como en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos. 

La colagenasa del clostridium histolyticum no redujo la fertilidad y ni el desarrollo embrionario temprano cuando se administró por vía intravenosa en ratas a dosis de hasta 0,13 mg/dosis 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de pacientes adultos con contractura de Dupuytren  con una cuerda palpable:

Administración intralesional:

• Adultos: la dosis de colagenasa del Clostridium es de 0.58 mg por inyección en un cordón palpable con una contractura de la articulación metacarpofalángica  (MP) común o una interfalángica proximal (PIP).
  Aproximadamente 24 horas después de la inyección, hay que realizar un procedimiento de extensión de los dedos para facilitar la ruptura del cordón. A las cuatro semanas si todavía existe alguna contractura MP o PIP, la cuerda se puede reinyectar con una dosis de 0.58 mg repitiendo el procedimiento de extansión de los dedos a las 24 horas. Las inyecciones y los procedimientos de extensión de los dedos se pueden repetir hasta 3  veces por cuerda a aproximadamente intervalos de 4 semanas.
  Inyectar una sola cuerda a la vez. Si un paciente tiene otras cuerda palpables con contracturas en las articulaciones MP o PIP, estas pueden ser inyectados con colagenasa en un orden secuencial.

Se debe seguir el siguiente procediento:

a) Inyección:

- Añadir al víal que contiene la colagenasa liofilizada 0.39 mL de disolvente para las articulaciones metacarpofalangicas o 0.31 mL si se va a inyectar en una articulación interfalángica proximal.
- Extraer un volumen de  solución reconstituida de
 0,25 ml para cuerdas que afectan a una articulación MP o 
 0,20 ml para las cuerdas que afectan una articulación PIP. 
- Con la mano no dominante, asegurar la mano del paciente a tratar, mientras que  al mismo tiempo se aplica la tensión a la cuerda. Con la mano dominante, insertar la aguja en la cuerda, teniendo cuidado de mantener la aguja dentro del cordón. Evitar que la punta de la aguja pase por completo a través del cordón para ayudar a minimizar la posibilidad de que  la inyección de colagenasa pase a tejidos distintos
- Si la aguja está en la ubicación adecuada, habrá algo de resistencia durante el  procedimiento de inyección. Después de confirmar que la aguja está colocada correctamente en la cuerda inyectar aproximadamente un tercio de la dosis. 
- A continuación, retirar la punta de la aguja de la cuerda y cambiar su posición a una ubicación un poco más distal  (aproximadamente 2 a 3 mm) a la inyección inicial en el cable e inyectar  otro tercio de la dosis. 
- Repetir el cambio de posición a una ubicación proximal a  la inyección inicial (aproximadamente 2 a 3 mm) e inyectar la porción final de la dosis.
- Cubrir la mano tratada del paciente con un vendaje de gasa suave. 
- Instruir al paciente para limitar el movimiento del dedo tratado y para mantener la mano inyectada 
elevada hasta la hora de acostarse. 
- Instruir al paciente para que no intente de perturbar la cuerda inyectada por auto-manipulación y volver al día siguiente para la extensión de los dedos y la valoración del procedimiento.

Procedimiento para la extensión del dedo:

- el día después de la inyección, si la contractura permanece, realizar un procedimiento de extensión pasiva del dedo (como se describe más adelante) para facilitar la ruptura del cordón. 
- Se puede usar una anestesia local, evitando la presión directa en el sitio de la inyección, ya que probablemente será sensible. Se debe tener cuidado durante la liberación de la contracción, ya que algunos pacientes  pueden experimentar una rotura de la piel. Si esto ocurre, cubrir la zona con una gasa y aplicar  una presión suave hasta que deje de sangrar. 
- Mientras que la muñeca del paciente está en la posición flexionada, aplicar una presión moderada de estiramiento  en la cuerda inyectadoa en el dedo durate aproiximadamente 10 a 20 segundos. En las cuerdas que afectan a la articulación PIP, realice el procedimiento de extensión de los dedos cuando el conjunto MP está en la posición flexionada

Si el primer procedimiento de extensión de los dedos no da lugar a la rotura de la cuerda, se pueden realiza un  segundo y tercer intento a intervalos en 5 - de 10 minutos. Sin embargo, no  se recomiendan más de 3 intentos para interrumpir una cuerda.

CONTRAINDICIONES Y PRECAUCIONES

La colagenasa del Clostridium puede provocar reacciones alérgicas graves incluyendo anafilaxis. La colagenasa del Clostridium contiene proteínas extrañas y los pacientes pueden desarrollar anticuerpos IgE-antifármaco en  mayor proporción y con títulos altos con sucesivas inyecciones de la colagenasa. Los médicos deben estar preparados para hacer frente a reacciones alérgicas graves dsespués de inyecciones repetidas.

La inyección de colagenas en las estructuras que contienen colágeno, tales como los tendones o los ligamentos de la mano puede resultar en  daños a las mismas que pueden ser permanentes, tales como la ruptura de un tendón o  daño a los ligamentos. Por lo tanto, la colagenasa del Clostrodium debe inyectarse sólo en la cuerda de colágeno que provoca la contractura de la articulación MP o PIP, y se debe tener cuidado para evitar la inyección en  los tendones, nervios, vasos sanguíneos u otras estructuras que contienen colágeno de la mano. Cuando se desea inyectar una cuerda que afecta a una articulación PIP del quinto dedo, la inserción de la aguja no debe ser superior a 2 - 3 mm de profundidad y evitando la inyección de más de 4 mm distal a a los pliegues digitales palmares.

En los estudios clínicos realizados el 70% y el 38% de los pacientes tratados con colagenasa del Clostridium desarrollaron una equimosis / contusión o un sitio de la inyección. Se desconoce la eficacia y seguridad de la colagenasa del Clostrium en pacientes tratados con anticoagulantes.  Por lo tanto, la colagenasa del Clostrium debe utilizarse con precaución en  pacientes con trastornos de la coagulación, incluyendo los pacientes que reciben concomitantemente  anticoagulantes.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.  Los estudios de reproducción se han realizado en ratas con  dosis intravenosas de hasta 0.13 mg (aproximadamente 45 veces la dosis humana de colagenasa por vía intravenosa) no han revelado evidencia de  alteración de la fertilidad o daño al feto. Sin embargo, casi todos los pacientes desarrollan anticuerpos anti-fármaco (anti-AUX-I y anti-AUX-II) después de  tratamiento con colagenasas, y se ignora la importancia clínica de estos anticuerpos en la formación de un feto en desarrollo no se conoce Se recomienda utilizar la colagensas del Clostridum durante el embarazo sólo si es claramente necesario. 

Se desconoce si colagenasa de Clostridium histolyticum se excreta en la leche materna.  Se recomienda precauciión cuando es fármaco se utiliza en una mujer lactante.

INTERACCIONES

La colagenasa del Clostridium se debe utilizar con precaución en pacientes tratados concomitantemente
anticoagulantes.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes (> 25%) observadas en los ensayos clínicos con la colagenasa del Clostridium incluyeron edema periférico (hinchazón principalmente de la mano inyectada), contusión, hemorragia en lugar de la inyección, reacción en el lugar de inyección y dolor en la extremidad tratada.

Durante los estudios clínicos, los pacientes con contractura de Dupuytren que fueron tratados con dosis múltiples desarrollaron anticuerpos a los componentes proteicos de XIAFLEX (AUX-I y AUX-II). 
A los 30 días después de la primera inyección de colagenasa del Clostridium, el 92% de los pacientes tenían anticuerpos contra AUX-I y el 86% de los pacientes tenían anticuerpos contra AUX-II.

Después de la cuarta inyección de colagenasa, todos los pacientes tratados con desarrollaron altos  títulos de anticuerpos tanto AUX AUX-I y-II. Se detectaron aAnticuerpos neutralizantes a AUX-I y AUX-II, en 10% y 21%, respectivamente, de los pacientes. Sin embargo, no se observaron correlaciones entre la frecuencia de anticuerpos neutralizantes y la respuesta clínica o adversos reacciones. 

PRESENTACION

XIAFLEX, vial con 0.9 mg de colagenasa del Clostridium

REFERENCIAS

• Foissac R, Camuzard O, Dumas P, Dumontier C, Chignon-Sicard B. Treatment of Dupuytren's contracture by collagenase injection. Chir Main. 2013 Jun 19. doi:pii: S1297-3203(13)00078-4
• Peimer CA, McGoldrick CA, Fiore GJ. onsurgical treatment of Dupuytren's contracture: 1-year US post-marketing safety data forcollagenase Clostridium histolyticum. Hand (N Y). 2012 Jun;7(2):143-6.
• Hay DC, Louie DL, Earp BE, Kaplan FT, Akelman E, Blazar PE.Surgical findings in the treatment of Dupuytren's disease after initial treatment with clostridial collagenase  (Xiaflex)..J Hand Surg Eur Vol. 2013 May 6.
• Raven RB 3rd, Kushner H, Nguyen D, Naam N, Curtin C. Analysis of Efficacy and Safety of Treatment With Collagenase  Clostridium  histolyticum Among Subgroups of Patients With Dupuytren Contracture.Ann Plast Surg. 2013 Mar 18