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DESCRIPCION La clevidipina es un antagonista del calcio de tercera generación de la familia de las dihidropirinas. La clevidipina es altamente selectiva hacia el músculo liso vascular no actuando sobre el músculo del miocardio. En consecuencia reduce la presión arterial sin afectar la contractilidad o la conducción cardíacas. Se administra por infusión intravenosa. Mecanismo de acción: la clevidipina es un bloqueante de los canales de calcio de tipo L. Estos canales median la entrada de calcio durante la despolarización en el músculo liso arterial. Los estudios en ratas y perros anestesiados muestran que la clevidipina reduce significativamente la presión arterial al disminuir las resistencias periféricas. La clevidipina no reduce la presión de llenado cardíaco (precarga), lo que confirma la falta de efectos sobre los vasos venosos de capacitancia. Farmacocinética: la clevidipina se distribuye y metaboliza rápidamente, resultando en una semi-vida muy corta. La concentración de la sangre arterial de clevidipina declina según un patrón multi-fásico a la terminación de la infusión. La semi-vida de la fase inicial es de aproximadamente de 1 minuto, y representa el 85-90% de la eliminación de la clevidipina. La semi-vida terminal es de aproximadamente 15 minutos. La clevidipina se une en > 99,5% a las proteínas del plasma. El volumen de distribución en estado estacionario (steady state) es a 0,17 L/ kg en la sangre arterial. La clevidipina se metaboliza rápidamente por hidrólisis del enlace éster, principalmente por las esterasas en la sangre y los tejidos extravasculares, haciendo poco probable que su eliminación que sea afectada por una disfunción renal o hepática. El metabolito primario es el ácido carboxílico que es inactivo como antihipertensivo. Este metabolito es posteriormente metabolizado por glucuronidación y oxidación al derivado de piridina correspondiente. El aclaramiento del metabolito primario es de de 0,03 L/h/kg y la semi-vida terminal es de aproximadamente 9 horas. La clevidipina no afecta ni es afectada por las isoenzimas CYP del citocromo P450. Cuando se administra a voluntarios sanos clevidipina marcada con [14-C] el 83% de la radioactividad se excreta en la orina y en las heces. La fracción mayoritaria, 63-74% se excreta en la orina, 7-22% en las heces. Se recupera más del 90% de la radioactividad dentro de las primeras 72 horas de la recogida. Toxicidad: cuando la clevidipina fue administrada a ratas a finales de la gestación y durante la lactancia, se observó un aumento de la mortalidad, la duración de la gestación y una prolongación del parto con dosis de 13 mg/kg/ día (aproximadamente 1/4 de la dosis máxima recomendada en humanos de 504 mg/día (21 mg/hora x 24 horas). La clevidipina atraviesa la membrana placentaria en esta especie y las dosis de 35 o más mg/kg/día (alrededor de 0,7 veces la dosis humana) administradas durante la organogénesis afectan negativamente a la supervivencia fetal. En el conejo, la supervivencia fetal también se vio afectada negativamente cuando se trataron las conejas durante la organogénesis con 55 mg/kg/día (aproximadamente el doble de la dosis máxima humana recomendada). La clevidipina exhibe un potencial genotóxico positivo in vitro en el test de Ames, linfoma de ratón, ensayo del locus de la timidina quinasa y en el ensayo de aberraciones cromosómicas, pero no in vivo en el ensayo de micronúcleos de ratón. El formaldehído, un metabolito de la clevidipina, un conocido genotóxico in vitro y probable carcinogeno humano parece ser, al menos parcialmente, responsable de los resultados positivos in vitro. No se han realizado estudios de toxicidad a largo plazo para la evaluación de la carcinogenésis debido a la corta duración prevista para su uso humano.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración intravenosa:
La mayoría de los pacientes han sido tratados con dosis máximas de 16 mg/hora o menos. La experiencia a corto plazo con dosis de hasta 32 mg/hora es muy limitada. Debido a los lípidos que constituyen la emulsión no se recomiendan más 1.000 ml o sea 21 mg/hora de clevidipina cada 24 horas.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La clevidipina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a las dihidropiridinas y alergia a la soja, productos de soja, huevos o productos de huevo. También está contraindicada en pacientes con defectos del metabolismo lipídico, tales hiperlipemia patológica, nefrosis lipoidea, o pancreatitis aguda acompañada de hiperlipidemia. La clevidipina está contraindicada en pacientes con estenosis aórtica severa debido a que la reducción de la poscarga puede reducir la entrega de oxígeno al miocardio con el subsiguiente riesgo de infarto. La clevidipina puede producir una hipotensión sistémica y una taquicardia refleja. Si esto tuviera lugar, es necesario una reducción de la dosis. No se recomienda el uso de un beta-bloqueante para reducir dicha taquicardia. La formulación en emulsión de la clevidipina contiene aproximadamente 0,2 g de lípidos por ml (2,0 kcal). En los los pacientes con trastornos importantes del metabolismo lipídico pueden ser necesarias restricciones en la ingesta de lípidos para compensar la cantidad de lípidos infundido como parte de la formulación de clevidipina. Los antagonistas del calcio de la familia de las dihidropiridinas pueden producir efectos inotrópicos nega-tivos exacebando una insuficiencia cardíaca. Es preciso monitorizar cuidadosamente los pacientes con esta enfermedad. Cuando se discontinuan los tratamientos prolongados de clevodipina y los pacientes no son transferidos a un tratamiento antihipertensivo por vía oral, existe la posibilidad de una hipertensión de rebote. No se dispone de información sobre el uso de la clevidipina en el tratamiento de la hipertensión asociada con feocromocitoma.
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La clevidipina de clasifica dentro de la categoría de C de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados del uso de la clevidipina en mujeres embarazadas. La clevidipina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Se desconocen los efectos de la clevidipina sobre el parto. Otros antagonistas del calcio inhiben o reducen las contracciones uterinas y, con las ratas tratadas con clevidipina se observó una prolongación del embarazo y un aumento de la duración del parto. Se desconoce si la clevidipina se excreta en la leche humana. Se debe considerar la posible exposición del lactante si se administra este fármaco a la madre.
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INTERACCIONES No se han llevado a cabo estudios sobre las posibles interacciones de la clevidipina con otros medicamentos. La clevidipina y su principal metabolito no son inhibidores ni inductores de las isoenzimas CYP responsables del metabolismo de muchos fármacos.
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REACCIONES ADVERSASDado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica. La incidencia de eventos adversos que obligaron a la interrupción del tratamiento en pacientes con hipertensión perioperatoria fue del 5,9% frente al 3,2% de todos los pacientes tratados con clevidipina. Las reacciones adversas comunes de la clevidipina en la hipertensión grave incluyen dolor de cabeza (6,3%), náuseas (4,8%) y vómitos (3,2%). Otras reacciones adversas que se notificaron en <1% de los pacientes con hipertensión grave o esencial incluyen:
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PRESENTACION Cleviprex: viales para un único uso con 50 ml y 100 ml con 0,5 mg/ml de clevidipina.
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REFERENCIAS
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| Monografía
creada el 6 de Junio de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). |
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