COLESEVELAM

DESCRIPCION

El colesevelam clorhidrato es un producto polimérico, no absorbible, con una elevada capacidad para secuestrar los ácidos biliares por lo que, en consecuencia, reduce los niveles plasmáticos de colesterol y de glucosa. Se utiliza en el tratamiento de la hiperlipidemia primaria y de la diabetes mellitus.

Mecanismo de acción: El clorhidrato de colesevelam, es un polímero hipolipemiante que une a los ácidos biliares en el intestino, impidiendo su reabsorción. A medida que el conjunto de ácidos biliares se agota, la enzima hepática, la colesterol 7-A-hidroxilasa, incrementa su actividad, lo que aumenta la conversión de colesterol en ácidos biliares. Esto provoca un aumento de la demanda de colesterol en las células del hígado, lo que resulta en el doble efecto de aumentar la transcripción y la actividad de la enzima biosintética del colesterol, la HMG-CoA reductasa, y de aumentar el número de receptores de LDL hepáticos. Estos efectos compensatorios dan lugar a un aumento del aclaramiento de LDL-C de la sangre, con la correspondiente reducción de los niveles séricos de colesterol LDL

El mecanismo por el cual el colesevelam mejora el control glucémico es desconocido.

La respuesta terapéutica máxima a los efectos de reducción de lípidos del colesevalam se consigue en 2 semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. En los estudios clínicos en la diabetes, la repuesta terapéutica al colesevelam como se refleja por una reducción en la hemoglobina glicosilada A1C (A1C), se consigue en 4-6 semanas de tratamiento y alcanza el efecto máximo o casi máximo después de 12-18 semanas de tratamiento.

Farmacocinética: el clorhidrato de colesevelam es un polímero hidrófilo, insoluble en agua que no se hidroliza por enzimas digestivas y no se absorbe. Por lo tanto, su distribución está limitada al tracto gastrointestinal.

El colesevelam no se metaboliza sistémicamente y no interfiere con las enzimas metabolizadoras de fármacos sistémicos tales como citocromo P-450.

En 16 voluntarios sanos, se excreta en la orina un promedio de 0,05% de la radioactividad administrada de una sola dosis marcada con 14C clorhidrato de colesevelam.

Toxicidad: dosis de hasta 3 g/kg/día de colesevelam en ratones CD-1 machos o hembras no produjeron tumores significativos. En un estudio de carcinogenesis de 104 semanas en ratas Harlan Sprague-Dawley, se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas de células acinares del páncreas en las ratas macho con las dosis > 1,2 g/kg/día (aproximadamente 20 veces la máxima humana dosis, basado en el peso corporal, mg / kg). Igualmente, se observó un aumento estadísticamente significativo en adenomas de células C la tiroides de en ratas hembras a 2,4 g/kg/día (aproximadamente 40 veces la dosis máxima en humanos, basado en el peso corporal)

La mutagenicidad del colesevelam ha sido evaluado en la prueba de Ames y una prueba de aberración cromosómica en mamíferos. No se observó toxicidad genética en el ensayo de mutagénesis bacteriana in vitro en S. typhimurium y E. coli (ensayo de Ames) con o sin activación metabólica de hígado de rata. El colesevelam dió positivo en el ensayo de aberración en presencia de activación metabólica y negativo en ausencia de activación metabólica en células de ovario de Hamster chino.

El colesevelam no redujo la fertilidad en ratas a dosis de hasta 3 g/kg/día (aproximadamente 50 veces la dosis máxima en humanos, basado en el peso corporal, mg/kg).

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Hiperlipidemia primaria

El colesevelam está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para reducir niveles elevados de colesterol de baja densidad (LDL-C) en adultos con hiperlipidemia primaria (Tipo IIa Fredrickson) en monoterapia o en combinación con una estatina.

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada de colesevelam es de seis comprimidos de 625 mg una vez al día o de 3 comprimidos de 625 mg dos veces al día, tanto si se utiliza como monoterapia o en combinación con una estatina. Los comprimidos deben tomarse con una comida y líquidos abundantes.
• Niños de 10 a 17 años de edad: se recomienda la suspensión de colesevelam con dosis de un sobre de 3.75 gramos una vez al día o sobres 1.875 gramos dos veces al día.

El colesevelam está indicado como monoterapia o en combinación con una estatina para reducir los niveles de LDL-C en los niños y niñas postmenárquicas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica de 10 y 17 años de edad, si después de un tratamiento adecuado con la dieta están presentes los siguientes hallazgos:
LDL-C permanece = 190 mg/dL o LDL-C permanece = 160 mg/dL y hay una historia familiar positiva de enfermedad cardiovascular prematura o dos o más de otros factores de riesgo de ECV están presentes en el paciente pediátrico.

En los pacientes con enfermedad coronaria (EC) o equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria, como la diabetes mellitus, los objetivos del tratamiento son conseguir LDL-C <100 mg /dl.

El colesevelam no ha sido estudiado en hiperlipidemias primarias Fredrickson tipo I, III, IV, V y dislipidemias.

Diabetes mellitus tipo 2

• Adultos: la dosis recomendada de colesevelam es de seis comprimidos de 625 mg una vez al día o de 3 comprimidos de 625 mg dos veces al día, tanto si se utiliza como monoterapia o en combinación con una estatina. Los comprimidos deben tomarse con una comida y líquidos abundantes.
• Niños de 10 a 17 años de edad: se recomienda la suspensión de colesevelam con dosis de un sobre de 3.75 gramos una vez al día o sobres 1.875 gramos dos veces al día.

El colesevelam no debe utilizarse para el tratamiento de la diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

El colesvelam no se ha estudiado en la diabetes tipo 2 en combinación con un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 ni en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2.

El colesevelam no ha sido estudiado en niños menores de 10 años de edad o en las niñas antes de la menarquia.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES.

El colesevelam está contraindicado en pacientes con historia de obstrucción intestinal, una historia de pancreatitis inducida por hipertrigliceridemia y concentraciones séricas de TG > 500 mg/dl

Se desconocen los efectos del colesevelam sobre en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. El colesevelam, igual que otros secuestrantes de ácidos biliares, puede aumentar las concentraciones séricas de TG. En los ensayos de pacientes con hiperlipidemia primaria el colesevelam tuvo pequeños efectos sobre los triglicéridos séricos (aumento medio del 5% en comparación con el placebo)

En los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 2, se observaron los mayores incrementos en los niveles de TG cuando se utilizó el colesevelam en monoterapia (aumento medio del 9,7% en comparación con el placebo) y cuando se utilizño en combinación con pioglitazona (aumento medio del 11% en comparación con el placebo en combinación con pioglitazona), las sulfonilureas (aumento medio del 18% en comparación con el placebo en combinación con sulfonilureas) y la insulina (aumento medio del 22% en comparación con el placebo en combinación con insulina).

Una hipertrigliceridemia suficientemente grave puede causar pancreatitis aguda. El efecto a largo plazo de la hipertrigliceridemia en el riesgo de enfermedad de la arteria coronaria es incierto. Se debe tener precaución al tratar pacientes con niveles de TG mayor de 300 mg/dL. El uso del colesevelam está contraindicado en pacientes con niveles de TG> 500 mg/dL. Antes de comenzar un tratamiento con colesevelam se deben determinar los parámetros lipídicos, incluyendo los niveles de TG y colesterol no HDL-C y el fármaco se debe suspender si los niveles de TG superan los 500 mg/dl o si el paciente desarrolla pancreatitis inducida por hipertrigliceridemia.

Los secuestrantes de los ácidos biliares, incluyendo el colesevelam, pueden disminuir la absorción de las vitaminas liposolubles A, D, E, y K. Los pacientes tratados con suplementos de vitaminas por vía oral deben tomar sus vitaminas por lo menos 4 horas antes del colesevelam. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con una susceptibilidad a la deficiencia de la vitamina K (por ejemplo, los pacientes que toman warfarina, los pacientes con síndromes de mala absorción) u otras vitaminas solubles en grasa.

Debido a sus efectos astringentes, el colesevelam no está recomendado en pacientes con gastroparesia, otros trastornos de la motilidad gastrointestinal, y en aquellos que han tenido una cirugía del tracto gastrointestinal y que pueden estar en riesgo de obstrucción intestinal. Debido al tamaño de los compirnidos de colesevelam, estos pueden causar disfagia u obstrucción esofágica y debe ser utilizados con precaución en pacientes con disfagia o trastornos de la deglución.

El colesevelam se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados del uso colesevelam en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en animales realizados en ratas y conejos no revelaron evidencia de daño fetal. Pero, debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe utilizarse en el embarazo sólo si es claramente necesario.

Por otra parte, el efecto de colesevelam en la absorción de vitaminas solubles en grasa no ha sido estudiado en mujeres embarazadas, y es sabido que las necesidades de estas vitaminas aumentan durante la gestación. Este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

INTERACCIONES

El colesevelam reduce la absorción gastrointestinal de algunos medicamentos. Los fármacos con una interacción conocida con colesevelam deben administrarse al menos 4 horas antes de colesevelam. Igualmente los medicamentos que no han sido probados para la interacción con colesevelam, especialmente aquellos con un margen terapéutico estrecho, también se deben administrar por lo menos 4 horas antes.

Alternativamente, el médico debe controlar los niveles de fármacos co-admininistrados con el coveselam.

Algunos de los fármacos cuya biodisponibilidad es reducida por la co-administración del colesevelam son: glimepirida, glipizida, glyburida, levothyroxina, olmesartán y los anticonceptivos orales que contengan etinilestradiol y noretindrona.

Por el contrario, algunos fármacos que no interactúan con colesevelam sobre la base de pruebas en in vitro o in vivo son la aspirina, atenolol, cefalexina, ciprofloxacina, digoxina, enalapril, fenofibrato, lovastatina, metformina, metoprolol, fenitoina, pioglitazona, rosiglitazona, quinidina, repaglinida, la sitagliptina, ácido valproico, y verapamilo. En un estudio in vivo de interacción farmacológica del colesevelam y la coadministración de warfarina no se observó ningún efecto sobre los niveles de la warfarina. En informes posteriores a la comercialización, el uso concomitante del colesevelam y warfarina se ha asociado con un INR reducido. Por lo tanto, en los pacientes en tratamiento con warfarina, el INR debe vigilarse antes de iniciar el colesevelam y con suficiente frecuencia durante el comienzo del tratatmiento para asegurar que no se produzca una alteración significativa en INR. Una vez que el INR es estable, seguirá supervisando la INR en intervalos usualmente recomendados para los pacientes que toman warfarina

Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de ciclosporinas y administrar este fármaco 4 horas antes del colesevelam.

REACCIONES ADVERSAS

En la hiperlipidemia primaria: en 7 ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo en 807 pacientes con hiperlipidemia primaria (rango de edad 18-86 años, 50% mujeres, 90% caucásicos, 7% negros, 2% hispanos, 1% asiáticos) y niveles elevados de LDL- C que fueron tratados con colesevelam 1,5 g/día a 4,5 g/día de 4 a 24 semanas, el 68% de los pacientes que recibieron el colesevelam notificaron una reacción adversa frente al 64% de los tratados con placebo.

Las reacciones adversas más frecuentes se señalan el la tabla:

Pacientes pediátricos de 10 a 17 Años de edad:

Las reacciones adversas en niños se han obtenido a partir de 192 casos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) tratados durante 8 semanas con colesevelam en dosis de1.9 a 3.8 g/día o placebo.

Reacciones adversas en la diabetes mellitus tipo 2:

La seguridad del colesevelam en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se evaluó en combinación con otros fármacos y en monoterapia, en doble ciego, de 12-26 semanas de duración, en estudios clínicos controlados con placebo. En estos estudios 1.022 pacientes fueron expuestos al colesevelam. La duración media de exposición fue de 20 semanas (total de la exposición 393 pacientes-año). Los pacientes recibieron 3,8 gramos de colesevelam al día. Al inicio del estudio la población tenía una HbA1C media del 8,2% y el 26% tenían una historia clínica sugestiva de complicaciones microvasculares de la diabetes. Las características basales en el grupo placebo fueron similares.

En los ensayos clínicos en la diabetes tipo 2, el 57% de los pacientes que recibieron el colesevelam notificaron una reacción adversa frente al 52% de los pacientes que recibieron placebo.

Un total del 5,3% de los pacientes tratados con colesevelam y del 3,6% de los pacientes tratados con placebo, abandonaron los ensayos de la diabetes debido a reacciones adversas. Esta diferencia se debe principalmente a las reacciones adversas gastrointestinales como dolor abdominal y estreñimiento.

El tratamiento con colesevelam en monoterapia aumentó los trigléridos en 9,7% (p = 0,03 y en el 5% (p = 0,22), 11% (p <0,001), 18% (p <0,001) , y el 22% (p <0,001), cuando se añadieron metformina, pioglitazona, sulfonilureas e insulina, respectivamente. En ninguno de los ensayos clínicos con colesevalam, incluyendo estudios en pacientes con diabetes tipo 2 y en pacientes con hiperlipidemia primaria, se notificaron casos de pancreatitis aguda asociada con hipertrigliceridemia.

Durante los ensayos clínicos en la diabetes, la incidencia de pacientes con eventos cardiovasculares adversos graves emergentes del tratamiento fue del 2,2% (22/1015)) en el grupo del colesevelam y del 1% (10/1010) en el grupo placebo. Estas reacciones incluyeron eventos dispares (por ejemplo, infarto de miocardio, estenosis aórtica y bradicardia) y por lo tanto, el significado de este desequilibrio es desconocido.

PRESENTACIONES

WELCHOL, comp. 625 mg; suspensión, sobres de 3,750 y 1, 875 gramos.

REFERENCIAS

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