DESCRIPCION

El cinacalcet (en forma de clorhidrato) es un agente calciomimético que aumenta la sensibilidad de la detección del receptor de calcio a la activación por el calcio extracelular. Se utiliza en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (HPT) en pacientes adultos con nefropatía crónica en diálisis.

Mecanismo de acción: El receptor que detecta calcio en la superficie de la células mas importantes de la glándula paratiroides es el principal regulador de la síntesis y secreción de la hormona paratiroides (PTH) El cinacalcet, reduce directamente los niveles de PTH aumentando la sensibilidad del receptor de calcio al calcio extracelular. La reducción en PTH se asocia con una disminución concomitante de los niveles séricos de calcio y como consecuencia la reducción del volumen intercambio óseo y la fibrosis ósea en pacientes con nefropatía crónica en diálisis e hiperparatiroidismo secundario.

Farmacocinética: después de la administración oral de cinacalcet, la Cmax se alcanza en aproximadamente 2 a 6 horas. La Cmax y AUC (0-Infinite) se incrementaron en 82% y 68%, respectivamente, después de su administración con una comida alta en grasas en comparación con el ayuno en voluntarios sanos. La Cmax y el AUC (0-infinito) de cinacalcet aumentaron 65% y 50%, respectivamente, cuando cinacalcet fue administrado con una comida con poca grasa en comparación con la administración en ayunas.

Después de su absorción, las concentraciones de cinacalcet declinan de una manera bifásica con un semi-vida terminal de 30 a 40 horas. Los niveles del fármaco en el estado estacionario se alcanzan en el plazo de 7 días, y el cociente medio de la acumulación es aproximadamente 2 con una una dosis oral diaria. El cociente medio de la acumulación es aproximadamente 2 a 5 con la administración oral dos veces al día.

Las AUC y Cmax de cinacalcet aumentan proporcionalmente en el rango de dosis de 30 a 180 mg una vez al día. El perfil farmacocinético de cinacalcet no cambia con el tiempo con una dosis diaria de 30 a 180 mg.

El volumen de distribución es de aproximadamente 1000 L , lo que indica una amplia distribución. El cinacalcet se fija en aproximadamente 93 % a 97 % a las proteínas de plasma. El cociente de la concentración de cinacalcet de la sangre y la concentración cinacalcet del plasma es 0,80 cuando la concentración cinacalcet en la sangre de 10 ng/ml

El cinecalcet es metabolizado por múltiples enzimas sobre todo CYP3A4, CYP2D6, y CYP1A2. Después de la administración de una dosis radiomarcada de 75 mg a voluntarios sanos, cinacalcet fue metabolizado vía:

• 1) N-dealquilación oxidativa al ácido hidrocinamico y al ácido hidroxi-hidrocinamic, que se metabolizan ulteriormente a través de la ß-oxidación y de la conjugación de la glicocola; el proceso de N-dealquilación oxidativa también genera metabolitos que contienen el anillo de naftaleno; y
• 2) la oxidación del anillo de naftaleno formando dihidrodioles, que se conjugan con el ácido glucurónico. Las concentraciones del plasma de los metabilitos principales, incluyendo los derivados del ácido cinámico y el dihydrodiols glucuronidated, exceden las concentraciones del fármaco sin alterar.

El metabolito ácido hidrocinámico y los conjugados glucuronide tienen una mínima o ninguna actividad calciomimética. La excreción renal de metabilitos es la ruta primaria de la eliminación de la radiactividad. Aproximadamente 80% de la dosis se recuperó en la orina y 15% en las heces.

Toxicología: se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad estándar de por vida en ratones y ratas, administrando el fármaco en la dieta. Los ratones fueron tratrados con cinacalcet con las dosis de 15, 50, y 125 mg/kg/día en machos y 30, 70, y 200 mg/kg/día en hembras (exposiciones hasta 2 veces las que resultan con una dosis oral humana de 180 mg/día). Las ratas recibieron dosis orales de 5, 15 y 35 mg/kg/día en machos y 5, 20 y 35 mg/kg/día en hembras (exposiciones hasta 2 veces las que resultan con una dosis oral humana de 180 mg/día. No se observó ninguna incidencia creciente de tumores después del tratamiento con cinacalcet .

El cinacalcet no es genotóxico en el análisis bacteriano de mutagenicidad de Ames, ni en el análisis de la mutación de la célula del ovario del hámster chino (Cho) HGPRT o el análisis de la aberración cromosómica de la célula de cho, con y sin activación metabólica, ni en el ensayo del micronúcleo in vivo del ratón

Las ratas hembra fueron tratadas por vía oral con dosis de 5, 25, y 75 mg/kg/día de cinacalcet comenzando 2 semanas antes del acoplamiento y continuación hasta el día 7 de la gestación. Las ratas macho recibieron dosis orales 4 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento (3 semanas) y 2 semanas después. No se observaron efectos en la fertilidad masculina o femenina con 5 y 25 mg/kg/día (exposiciones hasta 3 veces las que resultan de una dosis oral humana de 180 mg/día. Con la dosis de 75 mg/kg/día, hubo leves efectos adversos (ligeras disminuciones en el peso corporal y el consumo de alimentos) en machos y hembras.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Hiperparatiroidismo secundario

El cinacalcet está indicado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (HPT) en pacientes adultos con nefropatía crónica (CKD) en diálisis

Carcinoma paratiroideo

El cinacalcel está indicado oara el tratamiento del carcinoma paratiroideo

Administración oral

• Adultos: la dosis inicial recomendada es de 30 mg dos veces al día. Esta dosis debe ser ajustada cada 2 a 4 semanas mediante dosis secuenciales de 30 60 y 90 mg dos veces al día y 90 mg tres o 4 veces al día hasta normalizar los niveles de calcio. El calcio en suero se debe determinar en la primera semana después de iniciar el tratamiento o después del ajuste de la dosis

Hipertirodismo primario:

El cinacalcet está indicado para el tratamiento de la hipercalcemia en pacientes adultos con HPT primario para los cuales la paratiroidectomía se indicaría en base a los niveles séricos de calcio, pero que no pueden someterse a la paratiroidectomía

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La iniciación del tratamiento está contraindicada si el calcio sérico es menor que el límite inferior del rango normal

El cinacalcet baja el calcio sérico y, por lo tanto, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente por su ocurriera una hipocalcemia durante el tratamiento. Se han reportado casos potencialmente mortales y resultados fatales asociados con hipocalcemia en pacientes tratados con cinacalcet, incluidos pacientes pediátricos. Las manifestaciones potenciales de la hipocalcemia incluyen parestesias, mialgias, calambres del músculo, tétanos, y convulsiones.

El cinacalcet no está indicado para pacientes con enfermedad renal crónica no sometidos a diálisis. Se ha comprobado que los pacientes con enfermedad renal crónica no en diálisis tienen un riesgo creciente para el hipocalcemia en comparación con los pacientes en a diálisis , que puede ser debido a niveles más bajos del calcio de la línea de fondo.

Las disminuciones en el calcio sérico también pueden prolongar el intervalo QT, dando lugar a una arritmia ventricular.

En los estudios clínicos, las convulsiones (sobre todo generalizadas o tónico-clónicass) fueron observados en 1,4% (43/3049) de pacientes los pacientes tratados con cinacalcet- frente al 0,7% (5/687) de los tratados con placebo Se sabe que el umbral convulsivo es disminuido por reducciones significativas en los niveles del calcio del suero. Por lo tanto, los niveles del calcio del suero se deben supervisar de cerca en los pacientes que reciben cinacalcet , particularmente en pacientes con una historia de un desorden epilepticos

Se han descrito casos aislados de hipotensión, de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, y/o de arritmia en pacientes con la función cardiaca deteriorada.

Han ocurrido casos de sangría gastrointestinal, sobre todo sangría gastrointestinal superior, en los pacientes que tratados con calciomiméticos, incluyendo cinacalcet. La causa exacta del sangrado gastrointestinal en estos pacientes es desconocida . Los pacientes con factores de riesgo para el sangrado gastrointestinal superior (como gastritis, esofagitis, úlceras o vómitos severos conocidos) tienen un mayor riesgo al ser tratados con cinacalcet.

Puede desarrollarse la enfermedad ósea adinámica de si los niveles de la iPTH se suprimen por debajo de 100 pg/ml. Un estudio clínico evaluó la histomorfometría ósea en pacientes tratados con cinacalcet durante 1 año. Tres pacientes con enfermedad paratiroidea suave del hueso al principio del estudio desarrollaron enfermedad del hueso de adinámico durante el tratamiento con cinacalcet. Dos de estos pacientes tenían niveles iPTH debajo de 100 pg/ml en los múltiples análisis durante el estudio. Si los niveles de iPTH disminuyen por debajo de 150 pg/ml en los pacientes tratados con cinacalcet, se debe reducir la dosis de cinacalcet y/o vitamina D o discontinuar la terapia.

La exposición a cinacalcet aumenta en 2,4 y 4,2 veces en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa, respectivamente. Estos pacientes deben ser monitorizados durante el tratamiento con cinacalcet

El cinecalcet se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En las ratas embarazadas tratadas con dosis orales de 2, 25, 50 mg/kg/día cinacalcet durante la gestación, no se observó teratogenicidad a dosis de hasta 50 mg/kg/día (exposición 4 veces las que resultaron con una dosis oral humana de 180 mg/día) . Se observó una disminución de los pesos corporales fetales en todas las dosis en conjunción con la toxicidad materna (disminución del consumo de alimentos y aumento del peso corporal)

En los conejos hembras gestantes administrados oralmenre con dosis orales de 2, 12, 25 mg/kg/día cinacalcet durante la gestación, no se observaron efectos fetales adversos (exposiciones menores a una dosis oral humana de 180 mg/día). Las reducciones en el consumo de alimentos maternales y el aumento de peso corporal se observaron a dosis de 12 y 25 mg/kg/día. El cinacalcet puede cruzar la barrera placentaria en conejos.

En ratas embarazadas dadas dosis orales de 5, 15, 25 mg/kg/día de cinacalcet durante la gestación y la lactancia, no se observó ningún efecto fetal o sobre las crías hasta el destete) con la dosis de 5 mg/kg/día (exposiciones menores que con una dosis terapéutica humana de 180 mg/día). Las dosis más altas de 15 y 25 mg/kg/día de cinacalcet (exposiciones de 2 a 3 veces una dosis oral humana de 180 mg/día) fueron acompañadas por signos maternales de hipocalcemia (mortalidad durante el parto y pérdida prematura postnatal de críasl), así como reducciones en la ganancia de peso corporal maternal y de las crías.

No existen estudios adecuados y bien controlados del cinacalcet en mujeres embarazadas, por lo que ek cinacalcet se debe utilizar durante embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto .

Los estudios en ratas han demostrado que el cinacalcet se excreta en la leche con una alta concentración en comparación con el plasma. No se sabe si este fármaco se excreta en la leche materna humana. Considerando estos datos en ratas, debido a que muchos fármacos se excretan en leche humana y al potencial para las reacciones adversas clínicas significativas en los niños, una decisión debe ser tomada si suspender el amamantamiento o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la mujer lactante.

La seguridad y la eficacia de cinacalcet en pacientes pediátricos no se han establecido.

INTERACCIONES

Los estudios de in vitro indican que el cinacalcet es un inhibidor fuerte del CYP2D6, pero no inhibi los isoenzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, ye CYP3A4. Los estudios de inducción "in vitro" indican que el cinacalcet no es un inductor de enzimas CYP450.

Desipramina: La administración concomitante de 90 mg de cinacalcet una vez al día con 50 mg de desipramina, antidepresivo tricíclico metabolizado principalmente por CYP2D6, incrementó significativamente la exposición a desipramina 3,6 veces (90% IC 3,0; 4,4) en metabolizadores rápidos para CYP2D6.

Dextrometorfano: Dosis múltiples de 50 mg de cinacalcet incrementaron 11 veces el AUC de 30 mg de dextrometorfano (metabolizado principalmente por CYP2D6) en metabolizadores rápidos para CYP2D6

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas, posiblemente atribuibles al tratamiento con cinacalcet en los estudios controlados con placebo y los estudios de un solo brazo, basándose en la valoración de la mejor evidencia de causalidad, se detallan a continuación según el siguiente convenio: muy frecuentes (= 1/10); frecuentes (= 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (= 1/1.000 a < 1/100); raras (= 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

• Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: reacciones de hipersensibilidad
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes anorexia, disminución del apetito
• Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: convulsiones, mareos, parestesia, dolor de cabeza
• Trastornos cardiacos: Frecuencia no conocida: empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, QT prolongado y arritmia ventricular secundaria a hipocalcemia.
• Trastornos vasculares: frecuentes: hipotensión
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: infección de las vías respiratorias altas, disnea, tos
• Trastornos gastrointestinales : muy frecuentes: náuseas, vómitos; frecuentes: dispepsia, diarrea, dolor abdominal , estreñimiento
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: mialgia, espasmos musculares, dolor de espalda.
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración; frecuentes, astenia
• Exploraciones complementarias: frecuentes: hipocalcemia, hipercalemia, disminución de los niveles de testosterona.

Se han administrado de forma segura dosis de hasta 300 mg una vez al día a pacientes en diálisis. La sobredosis de cinacalcet puede llevar a la hipocalcemia. En caso de sobredosis, los pacientes deben ser observados por signos y síntomas de hipocalcemia y se deben tomar las medidas apropiadaspara corregir los niveles séricos de calcio.

Puesto que el cinacalcet está fuertemente unido a las proteínas, la hemodialisis no es un tratamiento eficaz para la sobredosis de cinacalcet.

PRESENTACION

MIMPARA comp. 30 y 60 mg.

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