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DESCRIPCION
El
acetato de caspofungina es una equinocandina semisintética obtenida
a partir de un producto de fermentación de Glarea lozoyensis.
El acetato de caspofungina inhibe la síntesis del beta (1,3)-D-glucano,
un componente esencial de la pared celular de muchas levaduras y hongos
filamentosos. El beta (1,3)-D-glucano no está presente en las
células de los mamíferos. Se utiliza como antifúngico
en las candidiasis y aspergilosis que no responden a otros tratamientos.
Mecanismo
de acción: estudios in vivo e in vitro demuestran que
la exposición de Aspergillus a caspofungina resulta en la lisis
y la muerte del extremo apical de la hifa y de los puntos de ramificación
donde se produce el crecimiento y división celular. La caspofungina
tiene actividad in vitro frente a especies de Aspergillus fumigatus,
Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulan, Aspergillus
terreus y Aspergillus candidus.
También
tiene actividad in vitro frente a especies de Candida albicans,
Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida
kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae,Candida
parapsilosis, Candida rugosa y Candida tropicalis.
Se
han identificado cepas de Candida con sensibilidad reducida a la caspofungina
en un pequeño número de pacientes durante el tratamiento
(CIMs para caspofungina > 2 mg/l (incrementos de 4 a 30 veces la
CIM). Esta resistencia se debe a una mutación del gen FKS1/FKS2.
Farmacocinética
después de la administración de una dosis intravenosa
diaria de 50 mg/m2 en niños y adolescentes y de 50 mg en adultos,
las máximas concentraciones plasmáticas de caspofungina
se alcanzan al cabo una hora siendo del orden de 20 ug/ml en los niños
y de 6 ug/ml en los adultos. El perfil farmacocinético es idéntico
el día 1 y los días 5 y 9. La caspofungina muestra una
farmacocinética no lineal moderada con aumento de la acumulación
al aumentar la dosis.
La
caspofungina se une extensamente a la albúmina. La fracción
de caspofungina no unida en plasma varía desde el 3,5 % en voluntarios
sanos al 7,6 % en pacientes con candidiasis invasora. La distribución
juega el papel prominente en la farmacocinética de caspofungina
en plasma y es el paso limitante en las fases de disposición
alfa y beta. La distribución hacia los tejidos alcanza el máximo
1,5 o 2 días después de la dosis cuando el 92 % de la
dosis está distribuida en los tejidos.
La caspofungina sufre una degradación espontánea a un
compuesto con un anillo abierto, experimentando posteriormente una hidrólisis
del péptido y la N-acetilación. Dos productos intermedios,
formados durante la degradación de caspofungina a este compuesto
con un anillo abierto, forman aductos covalentes irreversibles con proteínas
plasmáticas.
Estudios
in vitro demuestran que caspofungina no es un inhibidor de las enzimas
1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450. Tampoco es sustrato
de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del
citocromo P450.
La eliminación de caspofungina del plasma es lenta, con un aclaramiento
de 10-12 ml/min. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina
descienden de forma polifásica después de perfusiones
intravenosas únicas durante 1 hora. Inmediatamente después
de la perfusión tiene lugar una corta fase alfa, seguida por
una fase beta con una semivida de 9 a 11 horas. También tiene
lugar una fase gamma adicional con una semivida de 45 horas. El principal
mecanismo que influye en el aclaramiento plasmático es la distribución,
más que la excreción o la biotransformación.
Las
concentraciones plasmáticas de caspofungina aumentan en pacientes
adultos con insuficiencia renal o
insuficiencia hepática leve, en mujeres y en ancianos. En los
pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada o en pacientes
de elevado peso puede ser necesario un ajuste de la dosis. La caspofungina
no es dializable y por lo tanto después de hemodiálisis
no se requiere una dosis adicional.
Toxicidad:
no se han llevado a cabo estudios de toxicidad a largo plazo
en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la caspofungina.
Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y monos utilizando
dosis de hasta 7-8 mg/kg administrados intravenosamente mostraron reacciones
en el lugar de inyección en ambas especies, signos de liberación
de histamina en ratas y pruebas de efectos adversos dirigidas al hígado
en el mono.
La
casponfungina no evidenció efectos mutagénicos ni genotóxicos
en la bateria de tests in vitro e in vivo que se utilizan en las pruebas
clastogénicas: test de Ames, prueba en fibroblastos de hamster
chino, aberraciones cromósomicas y en el ensayo del micronúcelo
en el ratón.
La
fertilidad y el comportamiento sobre el comportamiento reproductor en
la rata con dosis intravenosas de hasta 5 mg/kg no fueron afectadas
por la caspofungina. Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo en
ratas mostraron que caspofungina causaba descensos en el peso corporal
del feto y un aumento en la incidencia de osificación incompleta
de vértebras, esternebra y cráneo a dosis de 5 mg/kg que
fueron relacionados con efectos adversos maternos tales como signos
de liberación de histamina en ratas embarazadas. También
se observó un aumento en la incidencia de costillas cervicales.
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INDICACIONES
Y POSOLOGÍA
Tratamiento de la candidiasis invasora en pacientes adultos o pediátricos:
• Tratamiento de la aspergilosis invasora en pacientes adultos
o pediátricos que son refractarios o
intolerantes a la amfotericina B o al itraconazol.
• Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas
(tales como Candida o Aspergillus) en
pacientes adultos o pediátricos neutropénicos y con fiebre.
Administración
intravenosa:
La
administración de caspofungina debe ser iniciada por un médico
con experiencia en el tratamiento
de infecciones fúngicas invasoras.
- Adultos:
se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg en el día
1, seguida de 50 mg diarios
posteriormente. En pacientes que pesen más de 80 kg, después
de la dosis de carga inicial de 70 mg,
se recomienda caspofungina 70 mg/dia. No es necesario ningún
ajuste de dosis en función del sexo o de la raza (ver sección
5.2).
-
Niños (12 meses a 17 años: las dosis deberá basarse
en la superficie corporal del paciente. En todas las indicaciones,
se debe administrar una dosis de carga única de 70 mg/m2 el
día 1, seguida de 50 mg/m2 al día a partir de ese momento.
Si la dosis de 50 mg/m2 al día se tolera bien pero no ofrece
una respuesta clínica suficiente, la dosis diaria se puede
aumentar hasta 70 mg/m2
- Niños
< 12 meses: la seguridad y la eficacia de caspofungina no han sido
estudiadas suficientemente en ensayos clínicos que incluyan
a recién nacidos y lactantes menores de 12 meses. Se aconseja
precaución al tratar este grupo de edad. Los pocos datos que
existen sugieren que puede considerarse el uso de caspofungina a una
dosis de 25 mg/m2 al día en recién nacidos y lactantes
(menores de 3 meses) y caspofungina a una dosis de 50 mg/m2 al día
en niños de corta edad (de 3 a 11 meses)
La
duración del tratamiento empírico debe basarse en la respuesta
clínica del paciente. El tratamiento se mantendrá hasta
72 horas después de la resolución de la neutropenia.
La
duración del tratamiento de la candidiasis invasora debe basarse
en la respuesta clínica y microbiológica del paciente.
Después de que los signos y los síntomas de candidiasis
invasora hayan mejorado y de que los cultivos sean negativos, puede
considerarse un cambio a un tratamiento antifúngico oral. En
general, el tratamiento antifúngico debe continuar durante al
menos 14 días después del último cultivo positivo.
La
duración del tratamiento de la aspergilosis invasora se debe
establecer caso por caso y debe basarse en la gravedad de la enfermedad
subyacente, en la recuperación de la inmunosupresión y
en la respuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento
debe continuar durante al menos 7 días después de la desaparición
de los síntomas.
En pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos
en la escala de Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes
adultos con insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos en
la escala de Child-Pugh), se recomienda una dosis diaria de 35 mg de
caspofungina. Se debe administrar una dosis de carga inicial de 70 mg
en el día 1. No existe experiencia clínica en pacientes
adultos con insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos
en la escala de Child-Pugh) ni en pacientes pediátricos con cualquier
grado de insuficiencia hepática.
No
se requieren ajustes de la dosis en los pacientes son insuficiencia
renal.
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INTERACCIONES
Estudios
in vitro demuestran que la caspofungina no es inhibidor ni inductor
de ninguna enzima del sistema del
citocromo P450 (CYP). La caspofungina no es sustrato de la glucoproteína
P y es un mal sustrato
de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos
y clínicos se ha
demostrado que caspofungina interacciona con otros fármacos.
La
ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg administradas
con 12 horas de diferencia) aumenta el AUC de caspofungina en aproximadamente
un 35 %. Estos aumentos del AUC probablemente sean debidos a la disminución
de la captación de caspofungina por el hígado. Por su
parte, la caspofungina no aumentó los niveles plasmáticos
de ciclosporina.
La
caspofungina redujo la concentración mínima de tacrolimus
en un 26 % en voluntarios adultos sanos. Se recomienda la monitorización
de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y los ajustes
adecuados de la dosis este en los pacientes que reciben ambas terapias.
La
farmacocinética de la caspofungina no se ve alterada en una medida
clínicamente relevante por itraconazol, amfotericina B, micofenolato,
nelfinavir o tacrólimus. Por su parte, la caspofungina no influye
sobre la farmacocinética de amfotericina B, itraconazol, rifampicina
o micofenolato mofetilo.
La
rifampicina provocó un aumento del 60 % en la AUC y un aumento
del 170 % en la concentración mínima de caspofungina en
el primer día de la coadministración. Los niveles mínimos
de caspofungina disminuyeron gradualmente después de la administración
repetida. Después de dos semanas de administración, la
rifampicina tuvo un efecto limitado sobre la AUC pero los niveles mínimos
fueron un 30 % menores que en los sujetos adultos que recibieron solo
caspofungina. El mecanismo de esta interacción podría
ser debido a una inhibición inicial y una inducción posterior
de las proteínas de transporte. Se puede esperar un efecto similar
en otros fármacos que inducen enzimas metabólicas.
El
uso concomitante de caspofungina con los inductores efavirenz, nevirapina,
rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina puede producir
una reducción en el área bajo la curva (AUC) de caspofungina.
Cuando se coadministran inductores de enzimas metabólicas, se
debe considerar un aumento en la dosis diaria de caspofungina a 70 mg
en pacientes adultos, tras la dosis de carga de 70 mg.
Los
pacientes pediátricos presentan con los inductores reducciones
similares a las que se observan en los adultos. Cuando se coadministra
caspofungina a pacientes pediátricos con inductores del aclaramiento
de fármacos, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína,
dexametasona o carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de una
dosis de caspofungina de 70 mg/m2 al día.
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REACCIONES
ADVERSAS
Se
han notificado reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por anafilaxia
y reacciones adversas posiblemente mediadas por histamina. También
se han notificado edema pulmonar, síndrome de distrés
respiratorio del adulto (SDRA) e infiltrados radiográficos en
pacientes con aspergilosis invasora. La flebitis fue la reacción
adversa local, en el lugar de inyección, más frecuente.
Otras reacciones locales incluyeron eritema, dolor/sensibilidad a la
presión, prurito, supuración y una sensación de
ardor.
Se han notificado las siguientes reacciones adversas, clasificadas segun
sistemas u órganos: [Muy frecuentes (>1/10),
Frecuentes (>1/100 a <1/10), Poco
frecuentes (> 1/1.000 a <1/100)]
Trastornos
de la sangre y del sistema linfático: frecuentes:
descenso de hemoglobina, descenso del hematocrito, descenso del recuento
de leucocitos; poco frecuentes:
anemia, trombocitopenia, coagulopatía, leucopenia, elevación
del recuento de eosinófilos, descenso del recuento plaquetario,
elevación del recuento plaquetario, descenso del recuento de
linfocitos, elevación del recuento de leucocitos, descenso del
recuento de neutrófilos.
Trastornos
del metabolismo y de la nutrición: frecuentes:
hipocalemia; poco frecuentes:
hipervolemia, hipomagnesemia, anorexia, desequilibrio electrolítico,
hiperglucemia, hipocalcemia, acidosis metabólica.
Trastornos
psiquiátricos: poco
frecuentes: ansiedad, desorientación, insomnio.
Trastornos
del sistema nervioso: frecuentes:
cefalea; poco frecuentes:
mareos, disgeusia, parestesia, somnolencia, temblor, hipoestesia.
Trastornos
cardíovasculares y trastornos vasculares:
frecuentes:
flebitis; poco frecuentes:
palpitaciones, taquicardia, arritmia, fibrilación auricular,
insuficiencia cardíaca congestiva, tromboflebitis, sofocos, rubor,
hipertensión, hipotensión
Trastornos respiratorios, y torácicos:
frecuentes: disnea;
poco frecuentes: congestión
nasal, dolor faringolaríngeo, taquipnea, broncoespasmo, tos,
disnea paroxística nocturna, hipoxia, estertores, sibilancias.
Trastornos
gastrointestinales: frecuentes:
náuseas, diarrea, vómitos; poco
frecuentes: dolor abdominal, dolor abdominal superior,
sequedad de boca, dispepsia, malestar estomacal, distensión abdominal,
ascitis, estreñimiento, disfagia, flatulencia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
frecuentes: erupción, prurito, eritema, hiperhidrosis;
poco frecuentes: eritema multiforme, erupción macular,
erupción maculopapular, erupción prurítica, urticaria,
dermatitis alérgica, prurito generalizado, erupción eritematosa,
erupción generalizada, erupción morbiliforme, lesión
cutánea.
Trastornos
musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes:
artralgia; poco frecuentes:
dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor de huesos, debilidad
muscular, mialgia.
Trastornos
renales y urinarios: poco
frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda.
Trastornos
hepatobiliares: frecuentes:
elevación de los valores hepáticos (alanina aminotransferasa,
aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina conjugada
y total); poco frecuentes:
colestasis, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia, ictericia, función
hepática anormal, hepatotoxicidad, trastorno hepático.
Trastornos
oculares: poco frecuentes:
ictericia ocular, visión borrosa, edema en el párpado,
aumento del lagrimeo.
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REFERENCIAS
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