DESCRIPCION

El cetrorelix (en forma de acetato) es un decapéptido sintético con actividad antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) similar al ganirelix. Este fármaco se utiliza para inhibir la hormona luteinizante (LH) prematura en mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada seguida de procedimientos de inseminación y tecnología de reproducción asistida. La principal ventaja del cetrorelix en comparación con agonistas de la GnRH (por ejemplo, leuprolide) es una reducción en el ciclo del tratamiento de la fertilidad que requiere de varias semanas (es decir, 3 semanas con leuprolide) a tan solo varios días. En segundo lugar, los efectos de los antagonistas de la GnRH son de inicio y finalización rápidos, lo que permite a la función pituitaria para volver a la línea base dentro de 1-4 días después de la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, la pituitaria y la liberación hormonal se normalizan esencialmente en el momento de la transferencia de embriones o implantación y pueden mejorar la viabilidad del embrión y las tasas de éxito de embarazo. Se necesitan más ensayos clínicos para evaluar si los antagonistas de la GnRH mejoran las tasas de embarazo y los efectos secundarios de disminución en comparación con el uso de leuprolide o medicamentos relacionados.

Mecanismo de acción: durante la reproducción asistida, aproximadamente el 30% de las mujeres que se someten a hiperestimulación ovárica controlada experimentan un marcado aumento en los niveles de estrógeno en respuesta a la hormona estimulante del folículo (FSH) lo que puede desencadenar una oleada inicial de LH y la ovulación prematura durante los tratamientos con menotropina o folitropina. Los óvulos que se liberan prematuramente normalmente no conducen a una concepción o implantación exitosas. Al tomar el control de la liberación hipofisaria de la LH con los agonistas de la GnRH (por ejemplo, leuprolide) o antagonistas de la GnRH (por ejemplor, cetrorelix), los especialistas en fertilidad pueden prevenir el pico prematuro de LH y mejorar la tasa de éxito del protocolo de la fertilidad. En el protocolo típico, el cetrorelix se inicia en los días 5-9 del tratamiento con FSH o con menotropinas. El cetrorelix suprime directamente la producción de LH al bloquear competitivamente los receptores de GnRH directamente a nivel de la pituitaria. La supresión rápida y reversible de la secreción de gonadotropina se produce dentro de unos pocos días. La supresión de LH endógena inducida cetrorelix es más pronunciada que la supresión de FSH endógena. La producción de la oleada de LH, que se requiere para la ovulación y la iniciación de la fase lútea del ciclo, se coloca por lo tanto bajo el control del especialista en fertilidad. El pico de LH se induce artificialmente por la administración de gonadotropina coriónica humana (HCG) en el momento adecuado, una vez que los folículos han obtenido tamaño adecuado (por ejemplo, > 17 mm) según se observa por ecografía por ultrasonido. Después de la administración de HCG, la administración de cetrorelix y de FSH es discontinuados y se produce la maduración final de los ovocitos. A partir de entonces, puede llevarse a cabo la inseminación, o la recuperación de oocitos puede tener lugar en el caso de la reproducción asistida o para la fertilización in vitro, respectivamente.

Farmacocinética: el cetrorelix se administra por inyección subcutánea (SC). Después de la inyección SC, cetrorelix se absorbe rápidamente: las concentraciones séricas máximas se obtienen dentro de 1-2 horas. La biodisponibilidad media absoluta de cetrorelix es del 85%.

El cetrorelix se metaboliza a través de peptidasas. Sólo 2-4% del fármaco se elimina inalterado en la orina, mientras que el 5-10% se elimina como cetrorelix y cuatro metabolitos peptídicos en la bilis en 24 horas. La semi-vida después de múltiples dosis diarias de 0.25 mg SC es más o menos de 20 horas; la semi-vida después de una única inyección SC de 3 mg es de aproximadamente 62 horas.

Los parámetros farmacocinéticos de cetrorelix en la insuficiencia renal, enfermedad hepática, o diferentes grupos de edad no han sido estudiados. En los ensayos clínicos 94% de los pacientes eran de raza blanca; no se sabe si se producirían diferencias en la respuesta con la raza.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para la inhibición de la hormona luteinizante prematura (LH) en mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada y a la subsiguientela fertilización in vitro u otra tecnología de reproducción asistida para el tratamiento de la infertilidad:

NOTA: La estimulación ovárica con FSH o menotropinas se inicia en el día de ciclo de 2 o 3; cetrorelix se administra SC ya sea una vez al día (0,25 mg) o una vez (3 mg) durante el temprano y mediados de la fase folicular.

Administración subcutánea (régimen de dosis múltiple con Cetrotide ™ 0.25 mg):

• Mujeres adultas: 0. 25 mg / SC días durante la primera mitad de la fase folicular del ciclo (día de estimulación 5 o 6) tras el inicio de la FSH. Continuar la administración cetrorelix y la administración de FSH (ajustar la dosis de FSH, según sea necesario) hasta el día de la administración de HCG. Cuando un número suficiente de folículos del tamaño adecuado están presentes según la evaluación ecográfica ía, la maduración final de los folículos es inducida por la HCG. Abstenerse de administrar HCG si los ovarios se agrandan de manera anormal para reducir la posibilidad de inducir la hiperestimulación ovárica (SHO).
• Adolescentes: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Administración subcutánea (régimen de dosis única con Cetrotide ™ 3 mg):

• Mujeres adultas: se administran 3 mg SC en una sola dosis cuando el nivel de estradiol en suero es indicativo de una respuesta a la estimulación apropiada, por lo general el día 7 después de la estimulación con FSH (intervalo de 5- 9 días). Si la HCG no ha sido administrada a los 4 días después de la inyección de Cetorelix mg, debe administrars a continuación Cetorelix 0.25 mg una vez al día hasta el día de la administración de HCG. Cuando un número suficiente de folículos del tamaño adecuado están presentes según la evaluación ecográfica, la maduración final de los folículos es inducida por la HCG. Abstenerse de administrar HCG si los ovarios se agrandan de manera anormal para reducir la posibilidad de inducir la hiperestimulación ovárica (SHO).
• Adolescentes: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Límites Máximos de dosisa:

Adultos: La dosis es individualizado para las mujeres de acuerdo a los protocolos de ART.

Ancianos: Seguro y eficaz utilización no ha sido establecida.

Adolescentes: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia hepática: el cetrorelix no se ha estudiado de manera adecuada para su uso en los pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con insuficiencia renal: el cetrorelix no se ha estudiado de manera adecuada para su uso en los pacientes con insuficiencia renal.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El cetrorelix está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de los componentes de la inyección. El fármaco debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de alergia a la GnRH o a los análogos de la GnRH.

El cetrorelix sólo será eficaz para la reproducción asistida en mujeres con un eje hipotálamo-hipofisario intacto y una respuesta ovárica adecuada. Las pacientes que tienen insuficiencia ovárica primaria no son candidatas para los protocolos de tratamiento de la infertilidad que requieren de hiperestimulación ovárica

Todas los pacientes deben ser instruidas para reportar inmediatamente síntomas de agrandamiento de los ovarios, incluyendo dolor abdominal o dolor pélvico, náuseas, vómitos, ascitis (líquido y distensión en el abdomen) o aumento de peso El tratamiento con agentes para la fertilidad debe cesar si se produce el agrandamiento de los ovarios, un síndrome de hiperestimulación ovárica o si se desarrolla un quiste de ovario; el agrandamiento máximo del ovario puede no ser evidente hasta varios días después de la interrupción del tratamiento.

El tratamiento no debe ser reiniciado hasta que tamaño del ovario ha vuelto a la normalidad. Los exámenes pélvicos completos, incluyendo ecografías pélvicas, deben repetirse en todos las pacientes durante y antes de cada ciclo de tratamiento con medicamentos para la fertilidad.

Algunas pacientes con síndrome de ovario poliquístico son particularmente sensibles a las gonadotropinas y pueden mostrar una respuesta exagerada a los protocolos de hiperestimulación ovárica.

Las pacientes deben evitar el consumo excesivo de alcohol o el tabaco mientras siguen la terapia de fertilidad. El consumo de bebidas alcohólicas, y sobre todo la intoxicación con etanol, o el consumo de tabaco son dos opciones de estilo de vida que pueden reducir la fertilidad o la eficacia de los tratamientos de fertilidad en algunas mujeres.

Los estudios clínicos con el cetrorelix para el tratamiento de la infertilidad en las mujeres no incluyeron un número suficiente de mujeres de edad avanzada. Se recomienda precaución en las mujeres de edad avanzada sometidos a procedimientos de tecnología de reproducción asistida

El uso seguro y eficaz de cetrorelix no ha sido establecida en niños. Los estudios clínicos y farmacocinéticos de cetrorelix no han incluido pacientes con enfermedad hepática o renal. Utilizar con precaución en estas poblaciones.

El cetrorelix se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo, y está contraindicado para su uso después de haberse producido la concepción. El embarazo debe ser descartado antes de la utilización de cetrorelix con cada ciclo de tratamiento.

No se sabe si cetrorelix se excreta en la leche materna. Debido a la actividad supresora de GnRH, el fabricante desaconseja su uso en mujeres que estén dando el pecho a sus hijos.

INTERACCIONES

Se han asociados aumento de los niveles endógenos de la hormona prasterona, dehidroepiandrosterona, DHEA, con hiperandrogenismo e infertilidad en las mujeres. Se postula que la suplementación nutricional con DHEA puede interferir con la respuesta a algunos tratamientos de fertilidad.

En ausencia de datos relevantes y como medida de precaución, las drogas que causan hiperprolactinemia (por ejemplo, algunos antipsicóticos, cimetidina, metildopa, metoclopramida y reserpina) no debe administrarse concomitantemente con cetrorelix debido a que la hiperprolactinemia regula a la baja el número de receptores de GnRH de la pituitaria.

Algunas terapias alternativas a base de hierbas pueden tener efectos sobre las concentraciones y las funciones de la hormona hipotalámica-pituitaria y así pueden interferir con las terapias de fertilidad. Por ejemplo, el cohosh negro, Cimicifuga racemosa, una fitomedicina que potencialmente pueden suprimir la hormona luteinizante (LH), puede antagonizar terapias de fertilidad que aumentan la liberación de gonadotropinas. Debido a la falta de datos, no se recomiendan para su uso con los tratamientos de fertilidad prescritos las terapias a base de hierbas promocionadas para la salud de las mujeres

REACCIONES ADVERSAS

En general, el cetrorelix es bien tolerado como parte de los protocolos para la hiperestimulación ovárica controlada y la tecnología de reproducción asistida. Debido a múltiples factores, incluyendo el uso de otros agentes de fertilidad (es decir, FSH y HCG), influyen en la presencia de efectos secundarios en estos pacientes, la causalidad del cetrorelix no siempre es conocida. En los estudios clínicos, las pacientes que recibieron cetrorelix experimentado los siguientes efectos adversos: dolor de cabeza (1,1%), aumento del tamaño del ovario o el síndrome de hiperestimulación ovárica (3,5%), y náuseas / vómitos (1,3%). Los pacientes deben informar de dolor abdominal o dolor pélvico con prontitud.

Los sofocos ocurren en aproximadamente el 4-5% de los pacientes con cetrorelix durante el tratamiento, que es una tasa más baja que la que se reporta para el uso de análogos de la GnRH, como leuprolida.

También es posible que pueda ocurrir una irregularidad menstrual después de ciclos fallidos.

Las reacciones en el lugar de la inyección, incluyendo prurito son de carácter transitorio, de intensidad leve y de corta duración y no impiden un tratamiento continuo. Se han realizado estudios clínicos de seguimiento de los recién nacidos para tratar de evaluar la incidencia de teratogénesis o anomalías congénita Hay que tener eb cuenta que múltiples factores, incluyendo la genética y la fecundación in vitro u otras técnicas de reproducción asistida pueden confundir los resultados neonatales. Un bebé de un par de gemelos recién nacidos tenía anencefalia al nacer y murió después de cuatro días; el otro gemelo era normal. La muerte fetal se produjo en dos embarazos. Otros hallazgos incluyen a un niño con un defecto septal ventricular y otro hijo con glaucoma congénito bilateral. Cuatro embarazos que resultaron en aborto terapéutico en fase II y fase III en ensayos de estimulación ovárica controlada tuvieron importantes anomalías (hernia diafragmática, la trisomía 21, el síndrome de Klinefelter, polimalformativos, y la trisomía 18). En 3 de estos cuatro casos, la inyección intracitoplasmática de espermatozoides fue el método de fertilización empleada. En el cuarto caso, la fertilización "in vitro" fue el método empleado.

Las anomalías congénitas menores reportados incluyen: pezón supernumerario, estrabismo bilateral, himen imperforado, nevus congénito, hemangiomas, y el síndrome de QT. No se conoce la relación causal entre estas anomalías y el cetrorelix.

En los ensayos clínicos, no se informó de la formación de anticuerpos al cetrorelix. Sin embargo, debido a que el cetrorelix es estructuralmente similar a la GnRH nativa, se postula que la formación de anticuerpos y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilactoides podrían potencialmente ocurrir. Una reacción anafiláctica severa asociada con tos, erupción e hipotensión, se observó después de siete meses de tratamiento con cetrorelix (10 mg / día) en un estudio para una indicación no relacionado con la infertilidad.

PRESENTACION

Cetrotide, vial 0.25 mg de cetrorelix

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