DESCRIPCION

El clorambucilo es un agente alquilante bifuncional del tipo mostaza de nitrógeno activo contra las neoplasias humanas. Sólo o en combinación con el obitunuzumab se utiliza en el tratamiento de la leucemia.

Mecanismo de acción: el clorambucilo, un derivado de una mostaza nitrógenada aromática, es un agente alquilante. El clorambucilo interfiere con la replicación del ADN e induce apoptosis celular mediante la acumulación de p53 citosólica y la subsecuente activación de Bax, un promotor de la apoptosis .

Farmacocinética: en un estudio de 12 pacientes que recibieron dosis orales únicas de 0,2 mg/kg de clorambucilo, las concentraciones máximas en el plasma Cmax fue 492 ± 160 ng/mL, el AUC fue de ng.h/mL ± 329 883, la semivida de eliminación media (t½) fue de 1.3 ± 0,5 horas y el Tmax fue de 0.83 ± 0,53 horas . Para el metabolito principal , el ácido fenilacético de mostaza (PAAM), la concentración eel plasma Cmax fue 306 ± 73 ng/mL, el AUC fue 1204 ± 285 ng.h/mL , t½ media fue 1,8 ± 0,4 horas y el Tmax fue de 1,9 ± 0,7 horas .
Después de dosis orales únicas de 0.6 a 1.2 mg/kg, niveles máximos de clorambucilo en plasma (Cmax) se alcanzan dentro de 1 hora y la semivida de eliminación terminal (t½) del fármaco madre se estima en 1.5 horas .

El clorambucilo es rápida- y completamente absorbido (> 70%) en el tracto gastrointestinal . La variabilidad interindividual en la farmacocinética de plasma del clorambucilo es ser relativamente pequeña después de dosis orales de entre 15 y 70 mg. La absorción del clorambucilo se reduce cuando se toma después de la comida . En un estudio de diez pacientes , la ingestión de alimentos aumentó la mediana de Tmax al doble, reduciéndose los valores Cmax y AUC en un 55% y un 20%, respectivamente.

El volumen aparente de distribución es 0.31 L/kg tras una dosis oral única de 0,2 mg/kg de clorambucilo El clorambucilo y sus metabolitos están extensamente unidos a las proteínas del plasma y a los tejidos. "In vitro" el clorambucilo se une en un 99% a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina. Los niveles de clorambucilo en el líquido cefalorraquídeo no han sido determinados.

El clorambucilo es ampliamente metabolizado en el hígado principalmente a mostaza del ácido fenilacético, que tiene actividad antineoplásica. El clorambucilo y su principal metabolito sufren degradación oxidativa a derivados mono- y dihihidroxilados.
Después de una sola dosis de clorambucilo radiomarcado (14C), aproximadamente el 20% al 60% de la radiactividad aparece en la orina después de 24 horas. Menos del 1% de la radiactividad urinaria es en forma de clorambucilo o mostaza fenilacética ácida.

Toxicidad: La dosis letal 50 después de dosis únicas en ratones es 123 mg/kg. En ratas, una sola dosis intraperitoneal de 12,5 mg/kg de clorambucilo produce los efectos típicos de la mostaza nitrogenada: estos incluyen atrofia de la mucosa intestinal y los tejidos linfoides, linfopenia severa convirtiéndose en máximo 4 días en anemia y trombocitopenia. Después de esta dosis los animales comienzan a recuperarse a los 3 días y parecen normales en aproximadamente una semana, aunque la médula ósea puede no llegar a ser totalmente normal durante unas 3 semanas. Una dosis intraperitoneal de 18.5 mg/kg mata a cerca de 50% de las ratas con desarrollo de convulsiones. Se han administrado por vía oral dosis únicas de hasta 50 mg/kg a ratas. Esta dosis causa bradicardia, salivación excesiva, hematuria, convulsiones y disfunción respiratoria.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la leucemia (linfocítica) linfática crónica, linfomas malignos, incluyendo linfosarcoma, linfoma folicular gigante y la enfermedad de Hodgkin.

Adeministración oral.

• Adultos: La dosis oral usual es 0.1 a 0.2 mg/kg de peso corporal diariamente durante 3 a 6 semanas según sea necesario La dosis diaria total puede administrarse al mismo tiempo. Estas dosis son para la iniciación de la terapia o para cursos cortos de tratamiento. La dosis debe ajustarse cuidadosamente según la respuesta del paciente y debe reducirse tan pronto como hay una abrupta caída en el recuento de glóbulos blancos.

Los pacientes con enfermedad de Hodgkin generalmente requieren 0.2 mg/kg diariamente, mientras que pacientes con otros linfomas o leucemia linfocítica crónica generalmente requieren sólo 0.1 mg/kg/día.

Cuando existe infiltración linfocítica de la médula ósea, o cuando la médula ósea es hipoplásica, la dosis diaria no debe exceder 0.1 mg/kg (aproximadamente 6 mg para el paciente promedio).

Se han reportado protocolos alternativos para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica con pulsos intermitentes bisemanales de clorambucilo, o dosis mensuales. En estos casos las dosis intermitentes de clorambucilo comienzan con una dosis inicial de 0.4 mg/kg, incrementándose en 0.1 mg/kg hasta control de la linfocitosis o toxicidad. Las dosis subsiguientes se modifican para producir una toxicidad hematológica leve. Se considera que la tasa de respuesta de la leucemia linfocítica crónica con la administración quincenal o mensual de clorambucilo es similar o mejor a éste administrado diariamente y con una toxicidad hematológica menor.

La radiación y los fármacos citotóxicos hacen más vulnerables la médula ósea, y clorambucil debe utilizarse con mucha precaución dentro de 4 semanas de un curso completo de terapia de radiación o quimioterapia . No 0bstante , pequeñas dosis de radiación paliativa en focos aislados alejados de la médula ósea no afectaran el recuento de neutrofilos y plaquetas . En estos casos el clorambucilo puede administrarse en la dosis habitual.

En la actualidad se considera que los cursos cortos de tratamiento son más seguros la terapia de mantenimiento continua, aunque ambos métodos han sido eficaces. Sin embargo, la terapia continua puede dar la apariencia de "mantenimiento" en los pacientes están realmente en remisión y que no tienen ninguna necesidad inmediata de más droga . Si se utilizan la dosis de mantenimiento, esta no debe exceder 0,1 mg/kg diariamente y puede ser tan baja como 0.03 mg/kg diariamente. Una dosis de mantenimiento típica es de 2 mg a 4 mg diario, o menos , dependiendo del estado de los análisis de sangre.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El clorambucilo no debe utilizarse en pacientes cuya enfermedad haya demostrado una resistencia previa al agente. . Los pacientes con hipersensibilidad a clorambucilo no se deben tratar con este fármao. Puede haber una hipersensibilidad cruzada (erupción cutánea ) entre el clorambucilo y otros agentes alquilantes.

Debido a sus propiedades cancerígenas, el clorambucil no debería darse a los pacientes con condiciones que no sean de la leucemia linfática crónica o linfomas malignos . Se han observado convulsiones, infertilidad , leucemia y tumores malignos secundario s cuando clorambucilo se empleó en el tratamiento de enfermedades malignas y no malignas.

Hay muchos informes de desarrollo de leucemia aguda en pacientes con enfermedades malignas y no malignas tratados con clorambucilo . En muchos casos, estos pacientes también recibieron otros agentes quimio-terapéuticos o alguna forma de radioterapia. No es posible la cuantificación del riesgo de inducción de leucemia o carcinoma por el clorambucilo en los seres humanos. aunque parece ser que el riesgo de leucemogenesis aumenta con la cronicidad del tratamiento y las dosis acumulativas grandes . Sin embargo , no ha sido posible definir una dosis acumulativa por debajo de la cual no hay riesgo de la inducción de la neoplasia secundaria . Los beneficios potenciales de la terapia de clorambucilo deben sopesarse individualmente contra el posible riesgo de la inducción de un malignos secundarios.

El clorambucilo causa daño cromátide o cromosómico en los seres humanos. Igualmente se ha observado esterilidad reversible y permanente en pacientes de ambos sexos tratados con clorambucilo. Se ha documen-tado una alta incidencia de esterilidad cuando el clorambucilo se administra a varones prepuberales y puberales. También se ha observado aAzoospermia prolongada o permanente en adultos. Mientras que la mayoría de los informes de la disfunción gonadal secundaria a clorambucilo ha sido relacionada con los varones, la inducción de amenorrea en las mujeres con agentes alquilantes está bien documentada y clorambucilo es capaz de producir amenorrea. Las autopsias de los ovarios de las mujeres con linfoma maligno tratados con quimioterapia incluyendo clorambucilo han demostrado diversos grados de fibrosis, vasculitis y el agotamiento de los folículos primordiales.

Se han reportado raros casos de erupciones de pie que progresan a eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome Stevens - Johnson. El clorambucilo debe suspenderse inmediatamente en estos pacientes.

El clorambucilo se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo y puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha observado agenesia renal unilateral en 2 hijos cuyas madres recibieron clorambucil durante el primer trimestre. Se han encontrado igualmente malformaciones urogenitales, incluyendo la ausencia de un riñón , en fetos de ratas dadas el clorambucilo . No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas por lo que si este fármaco se utiliza durante el embarazo , o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informado de un riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad de procrear deben evitar quedarse embarazadas.

INTERACCIONES

No se conocen interacciones del clormbucilo con otros fármacos.

REACCIONES ADVERSAS

Hematológicas:El efecto secundario más común es la supresión de la médula ósea con las correspondientes anemia , leucopenia, neutropenia, trombocitopenia o pancitopenia . Aunque la supresión de la médula ósea ocurre con frecuencia , es usualmente reversible si el clorambucilo se retira lo suficientemente temprano. Sin embargo, se han reportado casos de insuficiencia irreversible de la médula.

Gastrointestinales: son frecuentes los trastornos gastrointestinales tales como náuseas y vómitos, diarrea y ulceración oral ocurren infrecuentemente .

Sobre el sistema nervioso central: se han descrito temblores, fasciculaciones musculares, mioclonías, confusión, agitación, ataxia, paresia flácida y alucinaciones como experiencias adversas raras con el clorambucilo que se resuelven con la discontinuación de la droga. Son raros las convulsiones focales o generalizados que pueden ocurrirr en niños y adultos con las dosis diarias terapéuticas y regímenes con pulsos yn sobredosis aguda..

Dermatológicas: se han reportado reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico después de la dosis inicial o subsiguientes . Se ha reportado hipersensibilidad de la piel (incluyendo informess poco comunes de erupción de la piel que progresa a síndrome de Stevens - Johnson , eritema multiforme y necrólisis epidérmica tóxica

Otras reacciones adversas divulgadas incluyen : fibrosis pulmonar, hepatotoxicidad e ictericia , fiebre farmacologica, neuropatía periférica , neumonía intersticial , cistitis estéril , infertilidad , leucemia y malignidades secundarias.

La pancitopenia reversible fue el principal resultado de las sobredosis inadvertidas de clorambucilo. También se ha producido toxicidad neurológica caracterizada por un comportamiento agitado y ataxia hasta múltiples convulsiones de gran mal. Como no existe ningún antídoto conocido, la fórmula sanguínea debe vigilarse estrechamente y deben ser instituidas medidas de apoyo generales, junto con transfusiones de sangre apropiadas, si fueran necesarias. El clorambucilo no es dializable .

REFERENCIAS

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