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DESCRIPCION El carfilzomib es un agente antineoplásico disponible sólo para uso intravenoso que se utiliza sólo o en combinación con otros fármacos (lenalidomida y dexametasona) en el tratamiento de recaídas del mieloma múltiple previamente tratado, Mecanismo de acción: el carfilzomib es la poxicetona de un tetrapéptico inhibidor del proteasoma que se une irreversible-mente a los sitios activos N-terminales de treonina contenidos en el proteasoma 20S, la partícula de núcleo proteolítica dentro del proteasoma 26S. El carfilzomib muestra actividades antiproliferativas y proapoptóticas "in vitro" frente a células de tumores sólidos y hematológicos. En los animales, el carfilzomib inhibe la actividad del proteasoma en la sangre y el tejido y ocasiona el retraso en el crecimiento tumoral en modelos de mieloma múltiple, de tumores hematológics y de tumores sólidos. La administración intravenosa carfilzomib resultó en la supresión de la actividad del proteasoma de tipo quimotripsina (CT-L) cuando se mide en la sangre 1 hora después de la primera dosis. Las dosis de carfilzomib de 15 mg/m², con o sin lenalidomida y dexametasona induce un 80% de inhibición de la actividad de CT-L del proteasoma. Además, el carfilzomib 20 mg/m² por vía intravenosa como agente único, dio como resultado una inhibición media del polipéptido de baja masa molecular2 (LMP2) y multicatalítico, y de la endopeptidasa 1 (MECL1), complejo de subunidades similares del proteasoma que van del 26% al 32% y 41% a 49%, respectivamente. La inhibición del proteasoma se mantuvo durante 48 horas después de la primera dosis de carfilzomib para cada semana de dosificación. Farmacocinética: después de una dosis intravenosa única de 27 mg/m² l a Cmax y el AUC fue de 4232 ng / ml y 379 ng*h/ml, respectivamente. Después de dosis repetidas de carfilzomib de 15 y 20 mg/m², la exposición sistémica (AUC) y la vida media fueron similares en los días 1 y 15 o 16 del ciclo 1, que sugiere que no se produce acumulación sistémica de carfilzomib. Con las dosis de entre 20 y 36 mg/m², hubo un aumento dependiente de la dosis en la exposición. El volumen medio de distribución en estado estacionario de una dosis de 20 mg/m² de carfilzomib fue 28 L. Cuando se ensayó "in vitro" , la unión de carfilzomib a proteínas plasmáticas humanas promedió un 97% en el intervalo de concentración de 0,4-4 micromolar. El Carfilzomib se metaboliza rápida y extensamente. Los metabolitos predominantes en el plasma humano y la orina y generados "in vitro" por hepatocitos humanos, son fragmentos de péptidos fragmentos y el diol del carfilzomib, lo que sugiere una escisión de la peptidasa y la hidrólisis del epóxido son las principales vías del metabolismo. Los mecanismos mediados por el citocromo P450 tienen un papel de menor importancia en el metabolismo general del carfilzomib. Los metabolitos no tienen actividad biológica conocida. Después de la administración intravenosa de la dosis de 15 mg/m², el carfilzomib se elimina rápidamente de la circulación sistémica con una semi-vida de 1 hora, el día 1 del ciclo 1. El aclaramiento sistémico osciló entre 151 hasta 263 L/hora, y el superó el flujo sanguíneo hepático lo que sugiere que carfilzomib se aclara en gran medida extrahepáticamente. En 24 horas, aproximadamente el 25% de la dosis administrada de carfilzomib se excretó en la orina como metabolitos. La excreción urinaria y fecal del compuesto original es insignificante (0,3% de la dosis total). En pacientes que van desde el 35 a 87,6 años de edad, la farmacocinética del carfilzomib no está influenciada por la edad. Toxicidad: los monos a los que se administró una sola dosis intravenosa en bolo de carfilzomib de 3 mg/kg (aproximadamente 1.3 veces la dosis recomendada en humanos de 27 mg/m²) experimentaron hipotensión, aumento del ritmo cardíaco, y l aumento de los niveles séricos de troponina-T. La administración intravenosa de bolos repetidos de carfilzomib de 2 mg/kg en ratas y de 2 mg/kg dosis en monos utilizando esquemas de dosificación similares a los utilizados clínicamente resultó en una mortalidad debida a toxicidad cardiovascular (insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, acumulación de líquidos de líquidos en el pericardio y hemorragia cardíaca), gastrointestinal (necrosis/hemorragia), renal (glomerulonefropatía, necrosis tubular, disfunción) y pulmonar (hemorragia/inflamación). La dosis de 2 mg/kg dosis en ratas es aproximadamente la mitad de la dosis recomendada en los seres humanos de 27 mg/m²l. La dosis de 2 mg/kg en monos es aproximadamente equivalente a la dosis recomendada en los seres humanos. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con carfilzomib.El carfilzomib fue clastogénico en el test "in vitro" de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica, pero no fue mutagénico en el ensayo "in vitro" de mutación bacteriana inversa (Ames) y no fue clastogénico en el ensayo "in vivo" de micronúcleos de ratón No se han realizado estudios de fertilidad con el carfilzomib. No se observaron efectos sobre los tejidos reproductores durante los estudios de toxicidad en ratas y monos con dosis repetidas de 28 días o 6 meses de ratas y estudios de toxicidad crónica de 9 meses de mono.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
El carfilzomib en monoterapia está indicado como agente único para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo bortezomib y un agente inmunomodulador y hayan demostrado progresión de la enfermedad en los 60 días de la finalización de la última terapia El carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída que hayan recibido una a tres líneas previas de tratamiento. Administración intravenosa Adultos: en monoterapia, administrar carfilzomib por vía intravenosa como una infusión de 10 minutos en dos días consecutivos cada semana durante tres semanas seguido de un período de descanso de 12 días. Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. La dosis inicial recomendada de carfilzomib es de 20 mg/m² en el ciclo 1 en los Días 1 y 2. Si se tolera, escalar a una dosis objetivo de 27 mg / m² en el día 8 del Ciclo 1. En el ciclo 13, omitir las dosis de los día 8 y 9 dosis de carfilzomib. Continuar el tratamiento hasta que se produzca la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. En el régimen de combinación, administrar carfilzomib por vía intravenosa como una infusión de 10 minutos en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas seguido de un período de descanso de 12 días. Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. La dosis inicial recomendada de carfilzomib es de 20 mg/m² en el ciclo 1 en los Días 1 y 2. Si se tolera, escalar a una dosis objetivo de 27 mg / m² en el día 8 del Ciclo 1. En el ciclo 13, omitir las dosis del 8 y 9. Discontinuar carfilzomib después del ciclo 18. La lenalidomida se debe administrar en dosis de 25 mg por vía oral en los días 1-21 y la dexametasona por vía oral o por vía intravenosa en dosis de 40 mg de en los días 1, 8, 15, y 22 de los ciclos de 28 días. Continuar el tratamiento hasta que se produzca la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Consulte la informa-ción de prescripción de la lenalidomida Modificaciones de la dosis durante el tratamiento con carfilzomib
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La administración de carfilzomib está contraindicada en casos de nueva aparición o empeoramiento de una insuficiencia cardiaca preexistente (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva , edema pulmonar , disminución de la fracción de eyección),cardiomiopatía restrictiva, isquemia e infarto de miocardio. Se han producido muertes se han tras la administración de carfilzomib. En estudios clínicos con carfilzomib, estos eventos típicamente se produjeron temprano en el curso de la terapia carfilzomib (< 5 ciclos). La muerte debido a un paro cardíaco se ha producido un día después de la administración carfilzomib. En el caso de eventos cardíacos adversosde grado 3 o 4 retener el carfilzomib hasta la recuperación, y considerar si se debe reiniciar el carfilzomib con una 1 reducción de un nivel de dosis en función de una evaluación beneficio/riesgo. Si bien se requiere una hidratación adecuada antes de cada dosis en el ciclo 1, todos los pacientes también deben ser monitorizados para detectar señales de sobrecarga de volumen, especialmente los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Ajustar la ingesta total de líquidos según el criterio clínico en pacientes con insuficiencia cardíaca de base o que están en riesgo de insuficiencia cardiaca. En pacientes de 75 años de edad, se incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca. Los pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA clase III y IV, miocardio reciente de miocardio, y trastornos de la conducción no controlados adecuamente por medicamentos no fueron incluídos en los ensayos clínicos. Estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de complicaciones cardiacas. Se han producido casos de insuficiencia renal aguda en pacientes tratados con carfilzomib. Los eventos adversos de insuficiencia renal (insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda) se han producido con una incidencia de aproximadamente el 8%. La insuficiencia renal aguda se informó con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple refractario en recaída que recibieron la monoterapia con carfilzomib. Este riesgo es mayor en pacientes con un aclaramiento de creatinina reducido. Se recomienda vigilar la función renal con la medición regular de la creatinina sérica y/o el aclaramiento de creatinina. Reducir o suspender la dosis según sea apropiado. Han sido reportado casos de síndrome de lisis tumoral, algunos fatales en pacientes que recibieron carfilzomib. Los pacientes con mieloma múltiple y una alta carga tumoral deben ser considerados en mayor riesgo de desarrollar este síndrome. Se debe asegurar que los pacientes estén bien hidratados antes de la administración de carfilzomib en el ciclo 1, y en los ciclos posteriores. Considerar la posibilidad de administrar algún agente uricosúrico en estos pacientes. Monitorar este síndrome durante el tratamiento incluyendo la interrupción del carfilzomib. En menos del 1% de los pacientes tratados cpm carfilzomib se han descrito un síndrome de distrés respiratorio agudo, insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y neumonitis intersticial, algunos de los cuales fueron fatales. En caso de toxicidad pulmonar se debe discontinuar tratamiento con carfilzomib. Igualmente, en el 1% de los pacientes se observó hipertensión arterial pulmonar de grado 3 o superior. Retener el carfilzomib hasta que se resuelva la hipertensión pulmonar y considerar si se debe o no reanudar el tratamiento en función de una evaluación beneficio/ riesgo. En el 28% de los pacientes tratados con carfilzomib se desarrolló disnea de grado 3 que fue de grado superior en el 4%. Se debe evaluar la disnea para excluir condiciones cardiopulmonares como la insuficiencia cardíaca y síndromes pulmonares. Se cartilzomib se debe discontinuar en caso de disnea de grado 3 o 4 hasta que se resuelva esta condición. Considerar si se debe o no reanudar el tratamiento en función de una evaluación beneficio/ riesgo. Se ha descrito hipertensión incluyendo crisis hipertensivas en algunos pacientes tratados con carfilzomib. Algunas de estos casos fueron fatales. Vigilar la presión arterial regularmente en todos los pacientes. Si la hipertensión no puede ser controlada de forma adecuada, retener carfilzomib y evaluar. Considerar si reiniciar carfilzomib en función de una evaluación beneficio/riesgo.Se han observado con el carfilzomib eventos tromboembólicos venosos (incluyendo trombosis venosa profunday embolia pulmonar). En el estudio de combinación, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos en los primeros 12 ciclos fue de 13% en el grupo de combinación carfilzomib frente al 6% en el grupo de control. Con monoterapia de carfilzomib, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos fue del 2%. Se recomienda una tromboprofilaxis adecuada. Se han producido reacciones a la perfusión, incluyendo reacciones potencialmente mortales, en los pacientes que recibieron carfilzomib. Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, artralgias, mialgias, enrojecimiento facial, edema facial, vómitos, debilidad, dificultad para respirar, hipotensión, síncope, opresión en el pecho o angina de pecho. Estas reacciones pueden ocurrir inmediatamente después o hasta 24 horas después de la administración de carfilzomib. Se debe administrar dexametasona antes del carfilzomib para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones de infusión. Informar a los pacientes del riesgo y de los síntomas y de que deben ponerse en contacto con un médico inmediatamente si se presentan síntomas de una reacción a la infusión. El carfilzomib causa trombocitopenia con el nadir de plaquetas observado entre el día 8 y el día 15 de cada ciclo de 28 días y con la recuperación de la línea de base del recuento de plaquetas por lo general por el comienzo del siguiente ciclo. Se informó de trombocitopenia en aproximadamente el 40% de los pacientes en los ensayos clínicos con carfilzomib. Supervisar el recuento de plaquetas con frecuencia durante el tratamiento con carfilzomib. Reducir o suspender la dosis según sea apropiado. Se han comunicado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos fatales (<1%) durante el tratamiento con carfilzomib. El carfilzomib puede causar un aumento de las transaminasas séricas. Monitorear las enzimas hepáticas con regularidad. Reducir o suspender la dosis según sea apropiado. Se han descito casos de púrpura trombocitopénica y síndrome hemolítico e urémico (TTP/SUH) con desenlace fatal pacientes que recibieron carfilzomib. Si se sospecha alguno de estos síndrome, el carfilzomib debe ser discontinuado. Si se excluye el diagnóstico de púrpura trombocitopénica y síndrome hemolítico urémico el carfilzomib puede ser reiniciado. No se conoce la seguridad de reiniciar la terapia con carfilzomib en pacientes previamente que experimentan TTP/SHU. Igualmente se han reportado casos de un (PRES) en pacientes tratados con carfilzomib. El síndrome de encefalopatía posterior reversible es un trastorno neurológico que puede presentarse con convulsiones, dolor de cabeza, letargo, confusión, ceguera, alteraciones de la conciencia, y otros trastornos visuales y neurológicos, además de hipertensión, y el diagnóstico se confirma mediante imágenes neuro-radiológicas. Descontinuar el carfilzomib si se sospecha el PRES. La seguridad de reiniciar la terapia carfilzomib en pacientes previamente que experimentan PRES no se conoce. |
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El carfilzomib, un inhibidor del proteasoma, puede causar daño fetal según se desprende de los estudios realizados en animales y teniendo en cuenta el mecanismo de su acción. El carfilzomib administrado por vía intravenosa a ratas y conejas preñadas durante el periodo de organogénesis no fue teratogénico en dosis de hasta 2 mg/kg/día en ratas y 0.8 mg/kg/día en conejos. En los conejos, no hubo un aumento de las pérdidas pre-implantación con la dosis de 0.4 mg/kg/día y pero se observó un aumento de resorciones tempranas y pérdidas post-implantación así como una disminución en el peso fetal a la dosis tóxica para la madre de 0.8 mg/kg/día. Las dosis de 0.4 y 0,8 mg/kg/día en conejos es de aproximadamente 20% y 40%, respectivamente, de la dosis recomendada en los seres humanos de 27 mg/m². No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas tratadas con carfilzomib. Se debe advertir a las mujeres con capacidad de reproducción de que debe evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con carfilzomib. Considerar los beneficios y riesgos de carfilzomib y los posibles riesgos para el feto cuando se prescribe esta fármaco ib a una mujer embarazada. Si se utiliza carfilzomib durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, informar al paciente del riesgo potencial para el feto. No hay información sobre la presencia de carfilzomib en la leche humana, los efectos sobre el lactante, o los efectos sobre la producción de leche. Los beneficios de desarrollo y salud de la lactancia materna deben ser considerados junto con la necesidad clínica de la madre por carfilzomib y los posibles efectos adversos sobre el lactante de carfilzomib.
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INTERACCIONES El carfilzomib es principalmente metabolizado por una peptidasa y un epóxido-hidrolasa y, por tanto, es poco probable que sea afectado por la administración concomitante de fármacos inductores o inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450
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REACCIONES ADVERSAS Reacciones adversas producidas por carfilzomib en monoterapia: La seguridad del carfilzomib ha sido evaluada en ensayos clínicos en los que 598 pacientes con recaída y/o mieloma refractario recibieron carfilzomib en monoterapia comenzando con la dosis de 20 mg/m² en el Ciclo 1 Día 1 y escalando a 27 mg/m² en el ciclo 1 Día 8 o en el día 1 del ciclo 2. La edad media de estos pacientes fue de 64 años (rango 32-87). Los pacientes recibieron una media de 5 (rango 1-20) regímenes anteriores. Aproximadamente el 57% de los pacientes eran de sexo masculino. Se observaron eventos adversos graves, independientemente de la causalidad, en el 50% de los pacientes en los estudios con monoterapia de carfilzomib. Los acontecimientos adversos graves más comunes fueron: neumonía (8%), insuficiencia renal aguda (5%), progresión de la enfermedad (4%), pirexia (3%), hipercalcemia (3%), insuficiencia cardíaca congestiva (3%),mieloma múltiple (3%), anemia (2%) y disnea (2%). En los pacientes tratados con carfilzomib, la incidencia de acontecimientos adversos graves fue mayor en los pacientes > 65 años de edad y en los > 75 años de edad. Las muertes debidas a eventos adversos dentro de los 30 días de la última dosis de carfilzomib se produjeron en 30/598 (5%) pacientes que recibieron monoterapia de carfilzomib. Estos eventos adversos estaban relacionados con los trastornos cardíacos en 10 (2%) de los pacientes, infecciones en 8 (1%) pacientes, trastornos renales en 4 (< 1%) pacientes, y otros eventos adversos en 8 (1%) pacientes. En un ensayo aleatorio en el que se comparó carfilzomib como agente único versus corticosteroides con ciclofosfamida oral en pacientes con mieloma múltiple recurrente y refractario, la mortalidad fue mayor en los pacientes tratados con carfilzomib en comparación con el grupo de control en el subgrupo de 48 pacientes de 75 años de años. La causa más frecuente de interrupción del tratamiento debido a un evento adverso fue la insuficiencia renal aguda (2%). Los eventos adversos comunes que se producen a una tasa de 10% o mayor con la monoterapia carfilzomib se presentan en la Tabla 7.
Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia de < 10% fueron:
y las reacciones adversas de Grado 3 o más que se producen con una incidencia > 1% incluyen neutropenia febril, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, dolor, sepsis, infección del tracto urinario, hiperglucemia, hiperpotasemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, edema pulmonar, e hipotensión. La experiencia de seguridad con carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple:La seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona se evaluó en un estudio abierto aleatorizado en pacientes con recaída de mieloma múltiple. La media del número de ciclos iniciados fue de 22 ciclos para los pacientes tratados con carfilzomib + lenalidomida + dexametasona (CLD) y 14 ciclos para los pacientes tratados con lenalidomida + dexametasona (LD) Las muertes debidas a eventos adversos dentro de los 30 días de la última dosis de cualquier terapia en el brazo CLDd se produjeron en 27/392 (7%) de los pacientes en comparación con 27/389 (7%) de los pacientes que fallecieron debido a eventos adversos dentro de los 30 días siguientes a la última dosis LD. La causa más común de muertes que se producen en los pacientes (%) ambos grupos incluyó o cardíaco 10 (3%) frente a 7% (2%), infección 9 (2%) frente a 10 (3%), insuficiencoa renal 0 (0%) frente a 1 (<1%), y otros eventos adversos 9 (2%) frente a 10 (3%). Los eventos adversos graves se registraron en el 60% de los pacientes en el brazo CLD y en el 54% de los pacientes en el brazo LD. Los acontecimientos adversos graves más comunes en el brazo CLD en comparación con el brazo de LD fueron neumonía (14% versus 11%), infección del tracto respiratorio (4% frente a 1,5%), pirexia (4% contra 2%), y embolia pulmonar (3% frente a 2%). La interrupción debida a cualquier evento adverso fue del 26% en el grupo CLD frente al 25% en el grupo LD. Los eventos adversos que provocaron la interrupción de carfilzomib en el 12% de los pacientes fueron la neumonía (1%), infarto de miocardio (0,8%) e infección del tracto respiratorio superior (0,8%). Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia de < 10% fueron:
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Se ha descrito la aparición aguda de escalofríos, hipotensión, insuficiencia renal, trombocitopenia y linfopenia después de una dosis de 200 mg de carfilzomib administrada por error. No se conoce un antídoto para la sobredosis de carfilzomib. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado, específicamente para los efectos secundarios y / o reacciones adversas conocidas.
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PRESENTACION KYPROLIS, vial con 60 mg of carfilzomib.
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 18 de Febrero de 2016. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina) UN LIBRO IMPRESCINDIBLE
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Tratamiento del mieloma múltiple 
