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DESCRIPCION
El cidofovir
es un agente antiviral diseñado para el tratamiento de infecciones
por citomegalovirus (CMV) y virus herpes. El cidofovir es el primer
miembro de un grupo de antivirales conocidos como "análogos
de nucleótidos de fosfonato acíclicos". El cidofovir
es estructuralmente similar al aciclovir y ganciclovir. Sin embargo,
el cidofovir contiene un resto de fosfato que es altamente estable
a la escisión en el suero. A diferencia del aciclovir y del
ganciclovir, el cidofovir no es dependiente de la activación
intracelular para su actividad antiviral. Otras ventajas de cidofovir
incluyen la administración una vez a la semana y la actividad
contra ciertas cepas CMV ganciclovir y aciclovir-resistentes.
Mecanismo
de acción: el cidofovir exhibe actividad antiviral contra
una amplia variedad de virus de ADN, incluyendo el citomegalovirus
y el virus del herpes. En las células infectadas, los análogos
de nucleótidos tales como cidofovir inhiben la ADN polimerasa
viral, que es responsable de la replicación del ARN viral y
del nuevo ADN. El cidofovir se acumula intracelularmente mediante
el transporte activo endocitosis en fase fluida para ejercer sus efectos
antivirales. Intracelularmente, cidofovir se metaboliza a su forma
difosfato activo.
El
cidofovir compite con el deoxicitosina-trifosfato para su incorporación
en el ADN viral. Cidofovir es mucho más selectivo para la ADN
polimerasa viral frente a la ADN polimerasa humana. Una vez que dos
moléculas de cidofovir se incorporan en la cadena de ADN viral,
se detuvo la producción de ADN. La incorporación de
una molécula cidofovir ralentiza la producción de ADN
en un 31%.
El cidofovir
también inhibe la ribonucleótido-reductasa aunque no
se conoce la importancia clínica de este efecto. Los nucleótidos
difieren química y farmacológicamente de nucleósidos
(por ejemplo, AZT). Los nucleótidos son combinaciones de bases
de purina o pirimidina junto con un azúcar y fosfato unidos
, y son las unidades individuales que componen el ARN y el ADN. En
el cidofovir el grupo fosfato está unido a través de
un nuevo enlace que se establece durante el proceso de fabricación.
Este fosfato es el responsable de la carga negativa de los nucleótidos,
lo que les impide salir de la célula rápidamente. La
residencia intracelular prolongada explica por qué los nucleótidos
son extremadamente potentes y tienen una larga duración de
acción. También se ha postulado que cidofovir puede
acumularse en las células sanas, estableciéndose como
un depósito de fármaco. Si la célula es invadida
por un virus susceptible, el cidofovir puede inhibir la infección
mediante la reducción de la producción de nuevo ADN
viral. Se ha observado resistencia al cidofovir, y resistencia cruzada
entre cidofovir, ganciclovir, y foscarnet
Farmacocinética:
el cidofovir se administra por inyección intravenosa. Debido
a su baja biodisponibilidad (5-22%), el cidofovir no se administra
por vía oral. Tras la administración intravenosa, el
cidofovir se distribuye en los fluídos corporales. Las concentraciones
séricas son proporcionales a la dosis y disminuyen biexponencialmente.
La semi-vida de eliminación plasmática es de 2.6 horas
(± 1.,2 horas). Intracelularmente, cidofovir se metaboliza
a través de la pirimidina nucleósido-monofosfato-kinasa
a monofosfato de cidofovir y luego se metaboliza al difosfato. El
análogo difosfato se metaboliza más cidofovir monofosfato
de colina. Las semi-vidas de loa metabolitos monofosfato, difosfato
y de colina son 6, 17 y > 48 horas, respectivamente. El metabolito
de colina puede servir como un depósito intracelular de difosfato
de cidofovir, la forma activa.
"In
vitro", la protección celular contra la infección
con el virus de herpes simplex y CMV tiene una duración de
un máximo de 7 días después del tratamiento con
cidofovir. El aclaramiento renal es significativamente mayor que el
aclaramiento de creatinina basal, lo que sugiere que la secreción
tubular juega un papel importante en la eliminación de cidofovir.
A las dosis terapéuticas de cidofovir, el probenecid reduce
la secreción tubular, de manera que el aclaramiento del cidofovir
es más cercano en magnitud al de la creatinina. Sin embargo,
no hay cambios significativos en la semi-vida del cidofovir. La administración
de probenecid también resulta en un aumento en la concentración
máxima del cidofovir en comparación con cidofovir solo.
La eliminación del cidofovir disminuye proporcionalmente con
el aclaramiento de creatinina., siendo mal eliminado en pacientes
con aclaramiento de creatinina < 55 ml / min (ver Dosificación).
La hemodiálisis de alto flujo reduce niveles séricos
de cidofovir en aproximadamente un 75%.
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Los
siguientes virus son generalmente considerados susceptibles a cidofovir
"in vitro·: adenovirus; citomegalovirus (CMV); virus Epstein-Barr;
virus del herpes simple tipo y el virus del herpes simple tipo 2,
herpesvirus tipos humanos 6, 7 y 18; virus del molusco contagioso,
virus del papiloma, vaccinia virus y virus de la varicela-zoster.
 Para
el tratamiento de la infección por citomegalovirus (CMV) en
pacientes con retinitis y SIDA:
Administración
intravenosa:
- Adultos:
5 mg / kg por infusión intravenosa durante 1 hora, una vez
por semana durante 2 semanas. Las dosis de l mantenimiento son de
5 mg / kg IV ) en pacientes infectados por el VIH después
del tratamiento de la infección aguda.
El CDC
recomienda esta dosis en adultos y adolescentes como una alternativa
a ganciclovir. La profilaxis de la retinitis secundaria por CMV puede
interrumpirse en pacientes adultos infectados por el VIH si se cumplen
los siguientes criterios: 1) CD4 + > 100 a 150 células /
l durante> 3-6 meses; 2) se mantiene la supresión duradera
de ARN del VIH en plasma . 3) ausencia de lesión amenazante
para la vista; 4) adecuada visión en el ojo contralateral;
y 5) paciente se somete a exámenes oftalmológicos regulares.
La terapia
de mantenimiento debe reiniciarse cuando el recuento de CD4 + es <
100 células / L ajustando la dosis en función de los
cambios en la creatinina sérica basal:
- Para incrementos de la creatinina sérica (Crs) de 0,3 a 0,4
mg / dl por encima de la línea de base : disminuir la dosis
de cidofovir a 3 mg / kg.
- Para los aumentos de la creatinina sérica (Crs) de >
0,5 mg / dl por encima de la línea de base o el desarrollo
de > 2 + proteinuria: interrumpir el tratamiento con cidofovir.
Pacientes
con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 55 ml / min:
y pacientes con creatinina sérica (Crs)> 1,5 mg / dl o >
2 + proteinuria (proteína en la orina > = 100 mg
/ dl ): la terapia con cidofovir está contraindicada en estos
pacientes
NOTA:
La hidratación y la administración concomitante de probenecid
deben acompañar a la terapia sistémica cidofovir.
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I |
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
Debido
a la nefrotoxicidad dependiente de la dosis, la función renal,
incluyendo la creatinina sérica y proteínas en la orina
debe ser controlada dentro de las 48 horas siguientes a cada dosis
de cidofovir. La proteinuria puede ser una indicación temprana
de nefrotoxicidad. La terapia con cidofovir está contraindicada
en pacientes con enfermedad renal o insuficiencia renal definida como
una concentración de creatinina sérica > 1,5 mg /
dl o un aclaramiento de creatinina calculado < 55 ml / min y en
los que tienen > 2 + de proteinuria (proteína en
la orina > 100 mg / dl). Simultáneamente con el cidofovir
se deben administrar una solución salina intravenosa y la dosis
adecuada de probenecid.
En los
ensayos clínicos, se encontraron concentraciones muy altas
de cidofovir en los riñones, siendo el transporte en las células
tubulares proximales más rápido que el flujo en la orina,
lo que sugiere una secreción tubular activa. La alta concentración
de cidofovir en el riñón está directamente relacionada
con la toxicidad renal, pero se desconoce el mecanismo. El probenecid
se utiliza para antagonizar la secreción tubular activa de
cidofovir en los túbulos proximales. La terapia con cidofovir
está contraindicada en pacientes con una hipersensibilidad
probenecid severa conocida o hipersensibilidad a otros medicamentos
que contienen sulfamidas.
El
uso de cidofovir está contraindicado en pacientes que están
siendo tratados con agentes con potencial nefrotóxico. Deben
pasar al menos siete días después de la administración
de agentes con potencial nefrotóxico antes del inicio del tratamiento
con cidofovir. Estos fármacos nefrotóxicos incluyen
anfotericina B, foscarnet, pentamidina IV, aminoglicósidos
IV, vancomicina, y los AINEs.
Se debe
evitar la deshidratación antes de y durante la terapia con
cidofovir. Es necesaria una hidratación adecuada en los pacientes
que recibieron cidofovir con el fin de evitar la posible nefrotoxicidad.
Se debe administrar antes de cada infusión de cidofovir una
prehidratación intravenosa con al menos un litro de solución
salina normal. Además, se administra una solución salina
normal adicional durante o después de cada infusión
cuando sea tolerada.
Debe
prestarse una especial atención a la reposición de líquidos
en pacientes con diarrea crónica ya que pueden tener depleción
de volumen intravascular.
La
administración intraocular y la exposición ocular directa
al cidofovir deben evitarse y están contraindicadas. La inyección
directa se ha asociado con iritis, hiptonia ocular y deterioro permanente
de la visión. La Iritis es más probable que ocurra en
pacientes previamente tratados para la retinitis por CMV, los que
tienen diabetes mellitus, o están recibiendo inhibidores de
la proteasa. Los pacientes deben ser monitorizados para el desarrollo
de la iritis y uveítis durante el tratamiento con cidofovir.
Además, la presión intracular debe ser controlada durante
la terapia cidofovir ya que se han reportado la disminución
de la agudeza visual asociada disminución de la presión
intraocular.
La
seguridad y eficacia del cidofovir en pacientes > 60 años
no ha sido estudiado. Dado que los pacientes de edad avanzada generalmente
tienen la filtración glomerular reducida se debe prestar atención
a la función renal antes y durante la terapia.
Debido
a las propiedades mutagénicas de cidofovir, se deben tomar
precauciones para evitar la exposición accidental a cidofovir.
Los Institutos Nacionales de la Salud recomiendan preparar las dosis
de cidofovir en una cabina de seguridad biológica de flujo
laminar clase II y que el personal que prepara la droga usen guantes
protectores y batas. En caso de exposición cutánea,
lavar y enjuagar con abundante agua.
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INTERACCIONES
No
se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con cidofovir.
Pueden producirse efectos adversos aditivos cuando el cidofovir se
administra con otros agentes que causan neutropenia.
Los
pacientes que reciben anti-retrovirales inhibidores de la proteasa
en combinación con cidofovir pueden tener un mayor riesgo de
iritis o uveítis.
El
probenecid disminuye la secreción tubular del cidofovir y pueden
minimizar la nefrotoxicidad inducida por éster. Si bien se
recomienda la administración concomitante de probenecid durante
la terapia con cidofovir, los médicos deben tener en cuenta
que las concentraciones séricas cidofovir también aumentan.
Actualmente, se considera que la interacción entre el cidofovir
y probenecid es beneficiosa, pero los médicos deben estar alerta
ante el aumento de las reacciones adversas del cidofovir, especialmente
en pacientes con función renal comprometida.
La
administración de cidofovir otros agentes potencialmente nefrotóxicos,
como aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, AINE, pentamidina
IV, y IV vancomicina, está contraindicada. Estos agentes deben
suspenderse al menos 7 días antes de comenzar el cidofovir.
Debido
a que los salicilatos causan nefrotoxicidad través de un mecanismo
similar al de los AINEs, el uso concurrente de los salicilatos y cidofovir
debe hacerse con precaución.
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REACCIONES
ADVERSAS
La reacción
adversa limitante de la dosis del cidofovir intravenoso es la necrosis
tubular renal dependiente de la dosis (lesión de las células
del túbulo proximal). Se ha producido con tan sólo una
o dos dosis de cidofovir una insuficiencia renal aguda (anuria), resultando
en diálisis y / o contribuyendo a la muerte del paciente. La
toxicidad renal se produjo en el 53% de los pacientes que recibieron
cidofovir 5 mg / kg IV cada dos semanas y presenta como > 1+ proteinuria,
elevaciones de creatinina sérica > 0.4/mg / dl (azotemia),
o disminución del aclaramiento de creatinina < 55
ml / min. Se requieren reducciones de la dosis de mantenimiento de
5 mg / kg a 3 mg / kg en 23-29% de los pacientes tratados con cidofovir.
El daño
tubular renal resultante en un síndrome de emaciación
renal y disminución del bicarbonato sérico conduce a
una acidosis metabólica y al síndrome de Fanconi, que
se han reportado en pacientes que recibieron cidofovir. Además
de la proteinuria y azotemia, síndrome de Fanconi puede presentarse
con glucosuria, bicarbinaturia, fosfaturia y poliuria.
La
disminución del bicarbonato sérico a < 16
mEq / l asociada con evidencia de daño tubular renal se haproducido
en el 9% de los pacientes en los ensayos clínicos. Se han reportado
acidosis metabólica en asociación con disfunción
hepática y pancreatitis con resultado de muerte.
En los
ensayos clínicos con cidofovir, neutropenia < 500
células / mm3 se produjo en el 20% de los pacientes. En el
34% de los pacientes tuvo que utilizarse el factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF).
La hipotonía
ocular se ha reportado en varios pacientes durante los ensayos clínicos
con cidofovir. La incidencia fue del 12% en los 42 pacientes estudiados.
El
riesgo de hipotonía ocular puede aumentar en pacientes con
diabetes mellitus preexistente. Igualmente, se han descrito iritis
y uveítis en los ensayos clínicos y durante la vigilancia
post-comercialización. Los pacientes que experimentaron iritis
habian sido tratados previamente para la retinitis por CMV, eran diabéticos,
o han sido tratados con inhibidores de la proteasa. El inicio de la
iritis se produjo después de una media de 4.9 ± 1.8
días después de la primera dosis de cidofovir. Muchos
pacientes que desarrollaron uveítis anterior fueron capaces
de continuar la terapia mientras recibían corticosteroides
tópicos concomitantes con o sin terapia ciclopléjica.
Las
disminuciones en la presión intraocular puede ocurrir durante
la terapia en cidofovir y se han asociado con deterioro visual y disminución
de la agudeza visual.
Las
reacciones adversas consideradas como graves, que se comunicaron en
> 5% de los pacientes que recibieron cidofovir incluyen fiebre
(15%), infecciones (12%), disnea (10%), neumonía (9%), náuseas
/ vómitos (8%) , diarrea (7%), y astenia (7%). Los efectos
adversos reportados independientemente de la gravedad en > 15%
de los pacientes recibiendo cidofovir en los ensayos clínicos
incluyen erupción cutánea (30%), cefalea (27%), alopecia
(25%), escalofríos (24%), anorexia (22%), anemia ( 20%), y
dolor abdominal (17%). Algunas otras reacciones adversas notificadas
durante ensayos clínicos incluyen: malestar general, dolor
de espalda, dolor de cuello, hipotensión, estreñimiento,
dispepsia, disfagia, enzimas hepáticas elevadas, estomatitis,
trombocitopenia, edema, hiperglucemia, hiperlipidemia, artralgia,
mialgia, amnesia, ansiedad, confusión, y parestesia. Estos
efectos adversos podrían ser debidos a enfermedades intercurrentes.
El tratamiento
con cidofovir se ha asociado con la pérdida auditiva, con o
sin tinnitus, en algunos pacientes. En estos casos, los síntomas
se reportaron dentro de 24-48 horas después de la perfusión
de cidofovir y disminuyeron con el tiempo hasta la siguiente dosis.
Después de la suspensión del tratamiento con cidofovir,
se reduce el deterioro de audición y el tinnitus
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