DESCRIPCION

El clorazepato dipotásico es una benzodiazepina activa por vía oral con un inicio moderadamente rápido de la acción y una semi-vida larga. El clorazepato se usa para el tratamiento de la abstinencia alcohólica aguda, la ansiedad, y como coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones. El clorazepato es esencialmente el profármaco del desmetildiazepam, el metabolito activo principal de diazepam. 

Mechanismo de acción: las benzodiazepinas actúan a nivel de las regiones límbicas, tálamo, e hipotálamo del sistema nervioso central y pueden producir depresión del SNC incluyendo la sedación, hipnosis, relajación del músculo esquelético, y actividad anticonvulsivante. La evidencia reciente indica que las benzodiazepinas ejercen sus efectos a través del complejo receptor benzodiazepínico del ácido gamma-aminobutírico (GABA). El  GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus efectos en los subtipos de receptores específicos designados como GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de receptor primario en el SNC y se cree que participa en las acciones de los ansiolíticos y sedantes. Tres subtipos específicos del receptor de benzodiazepina están acoplados a los receptores de GABA-A.  Estos tres tipos de receptores BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos; los receptores BNZ1 están situados en el cerebelo y la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula espinal, y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. 

La activación del receptor BNZ1 interviene como mediador en el sueño mientras que el receptor de BNZ2 afecta a la relajación muscular, la actividad anticonvulsivante, la coordinación motora, y la memoria. Las benzodiazepinas se unen inespecíficamente a BNZ1 y BNZ2 lo que en última instancia, incrementa los efectos del GABA. A diferencia de los barbitúricos que aumentan la respuesta de GABA mediante el aumento del tiempo durante el cual los canales de cloruro están abiertos, las benzodiazepinas potencian los efectos de GABA mediante el aumento de la afinidad de este para el receptor del GABA. La unión del GABA a su sitio de unión abre el canal de cloruro, con el resultado de una membrana celular hiperpolarizada que impide aún más la excitación de la célula. 

Las benzodiazepinas alivian el insomnio al disminuir de la latencia del sueño y aumentar su continuidad, así como el tiempo total de sueño a través de sus efectos sobre el GABA. 

Como anticonvulsivantes, benzodiazepinas parecen actuar como inhibidores de la la supresión presináptica de la transmisión de los impulsos. No eliminan la descarga anormal del foco epiléptico, pero suprimen la propagación de la actividad convulsiva de focos a la corteza, el tálamo, y las estructuras límbicas.

Farmacocinética: el clorazepato se administra por vía oral y se absorbe muy rápidamente. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 1-2 horas. El clorazepato es farmacológicamente inactivo hasta que descarboxila en el tracto digestivo a desmetildiazepam, que se absorbe luego pasando a la circulación sistémica. La tasa de activación disminuye a medida que aumenta el pH del estómago y puede conducir a un inicio más lento. 

Los niveles plasmátivos en el estado de equilibrio de las formas activas del clorazepato se alcanzan en 5-14 días.

El desmetildiazepam se distribuye ampliamente en los tejidos del cuerpo. Se une extensamente a las proteínas plasmáticas (97%) y atraviesa fácilmente la barrera hemato-encefálica. La semi-vida de este metabolito activo oscila entre 30 a 200 horas. 

El desmetildiazepam se metaboliza adicionalmente por hidroxilación a otra forma activa, el oxazepam, que tiene una semi-vida de 3-21 horas y se une en un 98% a las proteínas. La glucuronoconjugación del oxazepam es el último paso en la vía metabólica antes de la eliminación renal. 

Fumar puede aumentar el metabolismo o eliminación de algunas benzodiazepinas. Los fumadores pueden requerir mayores dosis de clorazepato para lograr efectos sedantes.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la abstinencia aguda de etanol:

Administración oral:

• Adultos: Inicialmente, 30 mg PO, luego 15 mg PO 2-4 veces al día. Aunque la dosis diaria máxima recomendada es de 90 mg / día, la dosificación es muy variable en esta condición.
• Ancianos: pueden ser más susceptibles a los efectos de la dosis normal para adultos.

Para el tratamiento de la ansiedad:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: En un principio, desde 7,5 hasta 15 mg por vía oral en una sola dosis al acostarse o administrados en 2-3 dosis divididas durante el día. La dosis debe ajustarse gradualmente, si es necesario, en un rango de 15-60 mg/día PO. La dosis habitual es de 30 mg/día PO en dosis divididas
• Pacientes adultos de edad avanzada o debilitados: En un principio, no exceder 7.5 mg-15 mg por vía oral al día, administrados a la hora de acostarse. La dosis debe ajustarse gradualmente, si es necesario, en un rango de 15-60 mg / día PO en 2-3 dosis divididas. La dosis usual para adultos es de 30 mg/día PO en varias tomas; dosis más bajas pueden estar indicadas en el paciente anciano.
• Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido para esta indicación.

Como un agente alternativo en el tratamiento de crisis epilépticas parciales:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: inicialmente hasta 7,5 mg por vía oral 2-3 veces al día. La dosis debe ser aumentada en no más de 7,5 mg por semana, y no debe exceder los 90 mg/día. La dosis habitual de mantenimiento es 0,5 a 1 mg/kg/día; sin embargo, hasta 3 mg/kg/ día se han utilizado puntualmente.
• Niños de 9-12 años de edad: inicialmente 3,75 a 7,5 mg dos veces al día. La dosis inicial máxima recomendada es de 7,5 mg por vía oral dos veces al día. La dosis debe ser aumentada por no más de 7,5 mg cada semana y no debe superar los 60 mg/día. 
• Niños <9 años de edad: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Límites máximos de dosis:

• Adultos: 60 mg/día PO para la ansiedad; 90 mg/día PO para las convulsiones parciales.

• Ancianos: 60 mg/día PO para la ansiedad, sin embargo, las dosis más bajas pueden ser mejor tolerados, 90 mg/día PO para las convulsiones parciales.

• Adolescentes: 60 mg/día PO para la ansiedad; 90 mg/día PO para las convulsiones parciales. 

• Niños de 9-12 años: 60 mg/día PO para las convulsiones parciales.

• Niños < 9 años: El uso seguro y eficaz no establecido.

Pacientes con insuficiencia hepática: el intervalo entre dosis o estas pueden necesitar ser modificados para compensar el metabolismo hepático de clorazepato. No se han publicado pautas específicas para el ajuste de las dosis.

Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal. Sin embargo, parece que son necesarios ajustes de las mismas.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El clorazepato puede causar dependencia física y psicológica, y se debe utilizar con extrema precaución en pacientes con sospecha o un historial conocido de abuso de sustancias.

La interrupción brusca de clorazepato después de su uso prolongado puede causar convulsiones en pacientes susceptibles. La gravedad de los síntomas de retirada está asociada con las dosis más altas. La interrupción brusca del tratamiento con benzodiazepinas causa síntomas de abstinencia como irritabilidad, nerviosismo e insomnio. La abstinencia de benzodiacepinas es más probable que ocurra después de la interrupción brusca de dosis excesivas o prolongadas, pero puede ocurrir después de la interrupción de dosis terapéuticas que han sido administradas tan sólo 1-2 semanas. La abstinencia de benzodiacepinas también puede ser más intensa si la benzodiazepina involucrada posee una duración relativamente corta de la acción, tales como alprazolam o oxazepam. También se producen durante la abstinencia de benzodiazepinas calambres abdominales, confusión, depresión, alteraciones de la percepción, sudoración, náuseas, vómitos, parestesias, fotofobia, hiperacusia, taquicardia y temblores, pero la incidencia de estas reacciones es baja. También pueden ocurrir convulsiones, alucinaciones, delirio y paranoia. 

El clorazepato debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con depresión respiratoria, o enfermedad pulmonar, como EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o apnea del sueño ya que el fármaco puede exacerbar la insuficiencia respiratoria. 

El clorazepato está contraindicado en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.

El clorazepato debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con miastenia gravis ya que el medicamento puede exacerbar esta condición. 

La administración del clorazepato puede exacerbar la porfiria aguda intermitente, por lo debe utilizarse con precaución en pacientes con esta afección. 

El clorazepato veces es beneficioso para los pacientes con depresión mayor o psicosis. El fármaco debe administrarse con precaución a pacientes con ideación suicida.

El clorazepato se clasifica dentro de la categoria D de riesgo en el embarazo. Hay evidencias de malformaciones congénitas tras el uso de tranquilizantes menores durante el primer trimestre del embarazo. Raras veces se puede justificar el uso de tranquilizantes menores durante el embarazo.  El clorazepato no debe administrarse durante el primer trimestre del embarazo. 

El principal metabolito de clorazepato, el desmetildiazepam, se excreta en la leche materna. Clorazepato no debe ser administrado a mujeres que estén dando el pecho.

El clorazepato debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad hepática grave porque la semi-vida de eliminación del fármaco puede ser más prolongada, dando posiblemente como resultado una toxicidad. Los pacientes con enfermedad hepática tienen más probabilidades de experimentar reacciones adversas sobre el sistema nervioso central y deben recibir dosis iniciales reducidas.

Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento prolongado con benzodiacepinas para evitar las reacciones adversas que se producen por su acumulación. 

Los pacientes con enfermedad de Parkinson en etapa tardía pueden experimentar empeoramiento de la psicosis o deterioro cognitivo con la administración de benzodiacepinas. Las benzodiazepinas también pueden causar falta de coordinación o reacciones paradójicas que pueden empeorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

El aclaramiento y/o eliminación de muchos fármacos se reducen en los ancianos. La eliminación retardada puede intensificar o prolongar las acciones de las reacciones adversas del fármaco. Las benzodiazepinas se han asociado con una mayor incidencia de caídas en los ancianos. El deterioro de la función cognitiva y motora puede ser más marcada en este grupo de pacientes y se recomienda una menor dosis inicial junto con una vigilancia estrecha.

INTERACCIONES

La cimetidina, eritromicina, o disulfiram pueden disminuir el metabolismo hepático del clorazepato si se administran concomitantemente. El probenecid también puede inhibir el metabolismo hepático de clorazepato y aunque esta interacción se ha documentado con otras benzodiazepinas, no lo ha sido para el clorazepato. Los pacientes tratados con benzodiazepinas deben ser monitorizados para detectar signos de una respuesta exagerada si alguno de los medicamentos mencionados se utiliza concomitantemente.

La administración concomitante de clorazepato con fármacos depresores del SNC, incluyendo los agonistas opiáceos, butorfanol, nalbufina, pentazocina, fenotiazinas, barbitúricos, entacapona, etanol, algunos H1-bloqueadores (por ejemplo, bromfeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dimenhidrinato, difenhidramina , doxilamina, metdilazina, prometazina, trimeprazina), anestésicos generales, tramadol, antidepresivos tricíclicos u otros ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, puede potenciar los efectos del sistema nervioso central (por ejemplo, aumento de la sedación o depresión respiratoria) de cualquiera de los agentes. 

Los anticonceptivos orales pueden aumentar los efectos de clorazepato debido a que inhiben el metabolismo oxidativo, lo que aumenta las concentraciones séricas de la benzodiacepina administrada. concomitantemente. Las pacientes bajo terapia anticonceptiva oral deben ser vigiladas cuidadosamente para detectar un aumento de la respuesta al clorazepato.

El flumazenil y las benzodiazepinas son antagonistas farmacológicos. El flumazenil se utiliza específicamente para revertir las acciones de las benzodiazepinas. Se debe tener en cuenta que la duración de la acción de algunas benzodiazepinas puede ser mucho más larga que la de flumazenil y puede ser necesario repetir dosis de flumazenil. 

Parece prudente recomendar precaución al clorazepato se prescriba en combinación con la melatonina. En estudios en animales, la melatonina ha demostrado que aumenta la unión a los receptores de benzodiazepina, lo que puede causar interacciones clínicamente significativas. Se han descrito casos de letargo, amnesia y aumento de la actividad de las benzodiazepinas por la melatonina.

La interacción de kava kava, Piper methysticum con las benzodiazepinas ha sido reportado en la literatura médica. Se ha publicado un caso en un varón de 54 años de edad que después de la ingestión de alprazolam y kava kava durante 3 días consecutivos, mostró un estado letárgico y desorientado. Los pacientes que estén en tratamiento con benzodiazepinas deben evitar la administración concomitante de kava kava.

Las sustancias que actúan sobre el SNC, incluyendo los barbitúricos y agentes psicofarmacológicos, pueden interactuar con la valeriana, Valeriana officinalis. Estas interacciones son probablemente de naturaleza farmacodinámica o como resultado de mecanismos de aditivos de acción. La posibilidad de estas interacciones farmacodinámicas con dosis normales de ansiolíticos, sedantes e hipnóticos señala la necesidad de los pacientes de evitar la administración concomitante de valeriana.

REACCIONES ADVERSAS

La mayoría de los efectos adversos asociados con el tratamiento con clorazepato son dependientes de la dosis y la relacionados con el SNC incluyendo dolor de cabeza, somnolencia, ataxia, mareo, confusión, depresión, síncope, fatiga, temblor, y vértigo. Con el tiempo, se puede desarrollar tolerancia a estos efectos adversos. 

Otros efectos menos comunes reportados son visión borrosa, diplopía, xerostomía, erupciones en la piel, y disartria (dificultad para hablar). 

La estimulación del SNC puede ocurrir en hasta el 10% de los pacientes tratados con benzodiacepinas y es de especial importancia en los pacientes psiquiátricos y los niños hiperactivos. Este efecto paradójico se debe a la desinhibición de las respuestas previamente inhibidas. Los síntomas de estimulación del SNC incluyen pesadillas, locuacidad, excitación, manía, temblor, insomnio, ansiedad, inquietud, euforia, reacciones agudas de rabia e hiperactividad. El tratamiento con benzodiazepinas generalmente debe interrumpirse si se producen esotos signos de estimulación del sistema nervioso central.

La dependencia fisiológica al clorazepato se evidencia por la manifestación de los síntomas de abstinencia. La interrupción brusca del tratamiento con benzodiazepinas causa síntomas de abstinencia como irritabilidad, nerviosismo e insomnio. Además, pueden ocurrir calambres abdominales, confusión, depresión, alteraciones perceptuales, sudoración, náuseas, vómitos, parestesias, fotofobia, hiperacusia, taquicardia y temblores, si bien la incidencia de estas reacciones es baja. También pueden ocurrir convulsiones, alucinaciones, delirio y paranoia. 

La sobredosis de clorazepato por lo general se manifiesta por diferentes grados de depresión del SNC que van desde leve sedación hasta el coma. El tratamiento de la sobredosis debe consistir en las medidas generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis de cualquier depresor del SNC. La evacuación gástrica bien por inducción de la emesis, lavado, o ambos, debe realizarse inmediatamente. Estan indicadas las medidas de apoyo general, incluyendo monitorización frecuente de los signos vitales y estrecha observación del paciente. La hipotensión, aunque rara vez se presenta, puede ocurrir con grandes sobredosis. En tales casos, se debe considerar el uso de agentes tales como la inyección de bitartrato de norepinefrina, o la inyección bitartrato de metaraminol.

Aunque se han publicado informes de individuos que han sobrevivido a sobredosis de clorazepato dipotásico de 450 a 675 mg, estas dosis no son necesariamente una indicación precisa de la cantidad de fármaco absorbido desde el intervalo de tiempo entre la ingestión y la institución de tratamiento. La sedación en sus diversos grados es la manifestación fisiológica más común de las sobredosis de clorazepato dipotásico. El coma profundo, cuando ocurrió, estuvo asociado con la ingestión de otros fármacos además del clorazepato dipotásico.

El flumazenil, un antagonista específico del receptor de benzodiazepina, está indicado para la inversión completa o parcial de los efectos sedantes de las benzodiazepinas y puede ser utilizado en situaciones en las se sabe o se sospecha de una sobredosis con una benzodiazepina. Antes de la administración del flumazenil, deben ser instituidas medidas necesarias para asegurar la vía aérea, la ventilación y el acceso intravenoso. El flumazenil se concibe como un complemento, no como un sustituto de una adecuada gestión de la sobredosis de benzodiazepinas. Los pacientes tratados con flumazenil deben ser monitorizados para resedación, depresión respiratoria y otros efectos residuales de la benzodiazepina durante un periodo apropiado después del tratamiento.

PRESENTACION

Clorazepato, Tranxene®, Caps. 10 mg

Clorazepato Mylan caps. 10 mg

Clorazepato Normon, caps 10 mg

REFERENCIAS