DESCRIPCION

La citarabina, también conocido como Ara-C, es un antineoplásico análogo de pirimidina, que se utiliza por vía intravenosa, intratecal, o subcutánea en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otros tipos de leucemia

Mecanismo de acción: la citarabina es citotóxica "in vitro" para una amplia variedad de células de mamíferos en proliferación. Presenta especificidad de fase celular, matando principalmente a las células sometidas a la síntesis de ADN (fase S) y, bajo ciertas condiciones, bloquea la progresión de las células de la fase G1 a la fase S. Aunque el mecanismo de acción no se conoce completamente, parece ser que la citarabina actúa a través de la inhibición de la ADN polimerasa. En el interior de la célula la desoxicitidina kinasa convierte la citarabina en citarabina trifosfato, que es el metabolito activo (ara-CTP).

El ara-CTP también actúa disminuyendo la velocidad de elongación de la cadena de DNA y puede inhibir también la transcriptasa inversa. La desoxicitidina previene o retrasa (pero no invierte) la actividad citotóxica.

La citarabina es metabolizada por la desoxicitidina kinasa y otras quinasas de nucleótidos al nucleótido trifosfato, un inhibidor eficaz de la ADN polimerasa; se inactiva por una desaminasa de nucleósidos de pirimidina, que la convierte en el derivado de uracilo no tóxico. El equilibrio de los niveles de kinasa y desaminasa puede ser un factor importante en la determinación de la sensibilidad o resistencia de la célula a la citarabina.

Farmacocinética: la citarabina se metaboliza rápidamente y no es eficaz cuando se administra por vía oral: menos de 20% de la dosis administrada por vía oral se absorbe desde el tracto gastrointestinal.

Después de una inyección intravenosa rápida de citarabina marcado con tritio, la desaparición del plasma es bifásica. Hay una fase inicial de distribución con una semi-vida de aproximadamente 10 minutos, seguido por una segunda fase de eliminación con una vida media de aproximadamente 1 a 3 horas. Después de la fase de distribución, más de 80% de la radiactividad del plasma se debe al metabolito inactivo 1-ß-D-arabinofuranosiluracilo (ara-U). En un plazo de 24 horas, aproximadamente el 80% de la radiactividad administrada se puede recuperar en la orina, siendo el 90% de la misma excretada como ara-U.

Tras la administración intravenosa rápida de citarabina, aproximadamente el 13% del medicamento se une a las proteínas plasmáticas. La citarabina atraviesa la barrera hematoencefálica de forma limitada. Las concentraciones del medicamento en líquido cefalorraquídeo (LCR) tras la administración en perfusión intravenosa o subcutánea fueron superiores a las alcanzadas tras la inyección intravenosa rápida y representan aproximadamente el 40-60% de las concentraciones
plasmáticas.

Mediante la infusión intravenosa continua se pueden conseguir niveles plasmáticos relativamente constantes.

Después de la administración subcutánea o intramuscular de la citarabina marcada con tritio, los niveles plasmáticos máximos de radiactividad se consiguen a los 20 a 60 minutos después de la inyección, siendo considerablemente más bajos que los obtenidos después de la administración intravenosa.

Toxicidad: la principal toxicidad de citarabina, limitante de la dosis, observada en todas las especies animales es la mielosupresión, que se manifiesta por megaloblastosis, reticulocitopenia, leucopenia y trombocitopenia. Otros órganos diana incluyen hígado, riñón y cerebro.

La citarabina produce daño cromosómico extenso, incluyendo rotura de las cromátidas y se han descrito también transformaciones malignas en células de roedores en cultivo.

La citarabina es embriotóxica y teratogénica y produjo toxicidad peri y postnatal en diversas especies. Aunque no se han comunicado estudios formales de fertilidad, se observaron alteraciones en la cabeza de los espermatozoides tras el tratamiento con citarabina en ratones.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

La citarabina en combinación con otros medicamentos contra el cáncer está indicado para la inducción de la remisión en la leucemia no linfocítica aguda de adultos y niños. También se ha encontrado útil en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda y de la fase blástica de la leucemia mieloide crónica. La administración intratecal de citarabina está indicada en la profilaxis y tratamiento de la leucemia meníngea.

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda:

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: la dosis habitual en monoterapia para inducción de la remisión de la leucemia mieloide aguda son 200 mg/m2 /24 horas en perfusión continua durante 5 días y repitiendo el ciclo cada 2 semanas aproximadamente. En la quimioterapia combinada con otros agentes, la dosis habitual para inducción de la remisión en leucemia mieloide aguda es de 100-200 mg/m2 /24 horas en bolo o en perfusión durante 5-10 días.
  
  La terapia de mantenimiento se inicia después de la inducción o una vez alcanzada la remisión. La posología varía de un paciente a otro. Se administra, generalmente en monoterapia, en una dosis única de 1 o 1,5 mg/kg/día por vía subcutánea a intervalos de 1- 4 semanas o una dosis de 70-200 mg/m2 diariamente en bolo o en perfusión durante 2-5 días, a intervalos de un mes.
  
  En pacientes con leucemia aguda secundaria o refractaria se han utilizado dosis de citarabina, sola o en combinación con otros agentes quimioterápicos, de 2-3 g/m2 en perfusión de 1-3 horas, cada 12 horas durante 6 días.
  

Tratamiento de la leucemia meníngea:

Administración intratecal:

• Adultos y niños: la citarabina se ha utilizado por vía intratecal para el tratamiento de la leucemia aguda en un rango de dosis de 5-75 mg/m2 . Se puede administrar una vez al día durante 4 días o una vez cada 4 días. La dosis usada más frecuentemente es de 30 mg/m2 cada 4 días hasta la normalización del líquido cefalorraquídeo, seguido de un ciclo de tratamiento adicional. El esquema de dosificación se suele determinar en función del tipo y la gravedad de las manifestaciones a nivel del sistema nervioso central, así como de la respuesta del paciente a terapias previas.

Combinada con hidrocortisona y metotrexato la citarabina se ha utilizado como profilaxis de leucemia meníngea en niños recientemente diagnosticados de leucemia linfoide aguda, así como también en el tratamiento de la leucemia meníngea

La administración de citarabina deberá ser realizada por personal con experiencia en la utilización de quimioterapia.

La citarabina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal ya que el hígado es el principal lugar de la inactivación de la citarabina y de su metabolito, el uracil arabinósido, que se excretan en la orina.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La citarabina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación

Los pacientes que reciben citarabina deben ser estrechamente monitorizados. Son obligatorios recuentos frecuentes de plaquetas y leucocitos y exámenes de la médula ósea. Considerar la posibilidad de suspender o modificar la terapia cuando la depresión ósea inducida por la citarabina haya dado lugar a un recuento de plaquetas < 50.000 / mm3 o una cuenta de granulocitos polimorfonucleares < 1000 / mm3. Las cuentas de los elementos formados en la sangre periférica pueden seguir cayendo después de la discontinuación del fármaco y alcanzar valores más bajos después 12 a 24 días. Reiniciar la terapia cuando aparezcan signos claros de recuperación de la médula (en estudios sucesivos de médula ósea).

Cuando grandes dosis intravenosas se administran rápidamente, los pacientes muestran frecuentemente náuseas y vomitan durante varias horas después de la inyección. Este problema tiende a ser menos grave cuando el fármaco se administra por infusión.

El hígado humano desintoxica una fracción sustancial de la dosis administrada. Los pacientes con deterioro de la función renal o hepática tienen una mayor probabilidad de toxicidad del SNC después del tratamiento con citarabina en dosis altas. Usar este medicamento con precaución y a una dosis reducida en pacientes cuya función hepática o renal sea limitada.

Al igual que otros fármacos citotóxicos, citarabina puede inducir hiperuricemia secundaria a la rápida lisis de las células neoplásicas. Se debe vigilar nivel de ácido úrico en la sangre del paciente y estar preparados para utilizar las medidas de apoyo y farmacológicos que puedan ser necesarias para controlar este problema.

Se ha informado de pancreatitis aguda en pacientes tratados con citarabina mediante infusión continua y en pacientes tratados con citarabina que hayan tenido un tratamiento previo con L-asparaginasa.

La citarabina se clasifica dentro de la categoria D de riesgo en el embarazo. La citarabina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La citarabina provoca un desarrollo neonatal anormal del cerebelo en el hámster y es teratogénica para el feto de rata. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos de evitar convertirse pregnan

Una revisión de la literatura ha arrojado 32 casos reportados en los que se administró citarabina durante el embarazo, ya sea sola o en combinación con otros agentes citotóxicos. Nacieron 18 niños normales: cuatro de ellos estuvieron expuestos durante el primer. Cinco recién nacidos fueron prematuros o de bajo peso al nacer. Doce de los 18 niños normales a las edades comprendidas entre seis semanas a siete años no mostraron anormalidades. Un niño aparentemente normal murió a los 90 días de una gastroenteritis.

Se reportaron dos casos de anomalías congénitas, uno con defectos distales en las extremidades superior e inferior y el otro con deformidades de las extremidades y del oído Ambos casosfueron expuestos en el primer trimestre

Hubo siete niños con diversos problemas en el período neonatal, incluyendo pancitopenia, depresión transitoria de leucocitos, hematocrito y plaquetas, alteraciones electrolíticas, eosinofilia transitoria y un caso de aumento de los niveles de IgM y hiperpirexia posiblemente debido a sepsis. Seis de los siete bebés también fueron prematuros. El niño con pancitopenia murió a los 21 días debido a una sepsis.

Se realizaron en cinco casos abortos terapéuticos. Cuatro fetos eran normales, pero uno tenía un agrandamiento del bazo y otro mostró una anomalía cromosómica trisomía C en el tejido coriónico.

Debido a la posibilidad de anomalías con terapia citotóxica, especialmente durante el primer trimestre, la paciente que esté o que pueda quedar embarazada debe ser informada del riesgo potencial para el feto y la conveniencia de la continuación del embarazo. Existe un riesgo definido pero reducido considerablemente si se inicia la terapia durante el segundo o tercer trimestre. Aunque se han entergado bebés normales a las pacientes tratadas en los tres trimestres del embarazo, sería aconsejable el seguimiento de estos niños .

No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves de la citarabina en los lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

INTERACCIONES

Se han observado disminuciones reversibles de las concentraciones plasmáticas de digoxina en estado estacionario y la excreción renal del glucósido en los pacientes que recibieron beta-acetildigoxina y regímenes de quimioterapia con ciclofosfamida, vincristina y prednisona con o sin citarabina o procarbazina. Las concentraciones de digitoxina en plasma en estado estacionario no parecen cambiar. La monitorización de los niveles plasmáticos de digoxina está indicada en los pacientes tratados con regímenes de quimioterapia combinada similares. La utilización de digitoxina para estos pacientes se puede considerar como una alternativa.

Un estudio de interacción in vitro entre gentamicina y citarabina mostró un antagonismo para la susceptibilidad de las cepas de K. pneumoniae. Este estudio sugiere que en pacientes tratados con citarabina en tratamiento con gentamicina para una infección de K. pneumoniae, la falta de una respuesta terapéutica inmediata puede indicar la necesidad de re-evaluación de la terapia antibacteriana.

La evidencia clínica en un paciente mostró la posible inhibición de la eficacia fluorocitosina durante la terapia con citarabina. Esto puede ser debido a la posible inhibición competitiva de su absorción.

Cuando se administra citarabina por vía intravenosa junto con metotrexato por vía intratecal, puede aumentar el riesgo de reacciones adversas neurológicas graves tales como dolor de cabeza, parálisis, coma y episodios similares a accidentes cerebrovasculares.

REACCIONES ADVERSAS

El síndrome de la citarabina (descrito por Castleberry) se caracteriza por fiebre, mialgia, dolor óseo/articular, ocasionalmente dolor torácico, erupción maculopapular, conjuntivitis y malestar. Ocurre aproximadamente 6-12 horas después de su administración. Pueden emplearse corticoesteroides como profilaxis y tratamiento; si el paciente responde al tratamiento con corticoides, se puede continuar con el tratamiento con citarabina.

A continuación, se relacionan las reacciones adversas notificadas según la clasificación de órganos y la frecuencia:

• Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: septicemia, neumonía, infección; frecuencia no conocida: celulitis en la zona de inyección
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: insuficiencia de médula ósea, trombocitopenia, anemia, anemia megaloblástica, leucopenia, recuento de reticulocitos disminuido
• Trastornos del sistema inmunológico: frecuencia no conocida; reacción anafiláctica, edema alérgico
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuencia no conocida: apetito disminuido
• Trastornos del sistema nervioso: frecuencia no conocida; neurotoxicidad, neuritis, mareo, cefalea
• Trastornos oculares: frecuencia no conocida: conjuntivitis
• Trastornos cardiacos: frecuencia no conocida: pericarditis
• Trastornos vasculares: frecuencia no conocida; tromboflebitis
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuencia no conocida: disnea, dolor orofaríngeo
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: estomatitis, ulceración de la boca, úlcera anal, inflamación anal, diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal; frecuencia no conocida: pancreatitis, úlcera esofágica, esofagitis
• Trastornos hepatobiliares: muy frecuentes: función hepática anormal; frecuencia no conocida: ictericia
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: alopecia, erupción; frecuentes: úlcera de la piel; frecuencia no conocida: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, urticaria, prurito, efélides
• Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: Síndrome de la citarabina
• Trastornos renales y urinarios: frecuencia no conocida: alteración renal, retención urinaria
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: pirexia; frecuencia no conocida: dolor torácico, reacción en la zona de inyección
• Exploraciones complementarias: muy frecuentes: biopsia anormal de médula ósea, frotis de sangre anormal

Se ha reportado toxicidad grave y a veces fatal sobre el sistema nervioso central, gastrointestinal y pulmonar (diferente de la observada con los regímenes de tratamiento convencionales de citarabina) después de algunos esquemas de dosis experimentales de citarabina. Estas reacciones incluyen la toxicidad reversible de la córnea y la conjuntivitis hemorrágica, que puede ser prevenida o disminuida por la administración de una gota ocular local de corticosteroides; disfunción cerebral y cerebelosa, incluyendo cambios de personalidad, somnolencia y coma, generalmente reversibles; ulceración gastrointestinal grave, incluyendo neumatosis quística intestinal que conducen a la peritonitis; sepsis y absceso de hígado; edema pulmonar; daños en el hígado con una mayor hiperbilirrubinemia; necrosis del intestino; y colitis. necrotizante En raras ocasiones, se ha reportado una erupción cutánea grave que ha resultado en una descamación . La alopecia completa se observa con mayor frecuencia con la terapia experimental con dosis altas que con los programas de tratamiento estándar de citarabina Si se utiliza la terapia experimental de altas dosis, no use un diluyente que contenga alcohol bencílico.

Se han reportado casos de cardiomiopatía con posterior muerte después de la terapia experimental con dosis altas citarabina en combinación con ciclofosfamida cuando se ha utilizado para la preparación de trasplante de médula ósea.

Las reacciones adversas más frecuentes que se han notificado tras la administración intratecal son náuseas, vómitos y fiebre; estas reacciones son leves y autolimitadas. Se han notificado casos de paraplejía. También se notificaron casos de leucoencefalopatía necrosante con o sin convulsiones; algunos de estos pacientes también habían sido irradiados a nivel del sistema nervioso central y tratados con metotrexato e hidrocortisona. Se han notificado también casos de neurotoxicidad aislada. Se han notificado dos casos de ceguera en pacientes cuyo tratamiento había consistido en quimioterapia sistémica, radiación profiláctica a nivel del sistema nervioso central y citarabina administrada por vía intratecal.

No existe antídoto para tratar la sobredosis de citarabina. Si hay algún indicio de sobredosificación el tratamiento se deberá de interrumpir el tratamiento. Tratar la mielosupresión resultante con transfusiones sanguíneas totales o plaquetarias y, si fuera necesario, con antibióticos. La administración de doce dosis de 4,5g/m2 por perfusión intravenosa durante una hora cada 12 horas, induce toxicidad irreversible y mortal en el sistema nervioso central.

PRESENTACION

Citarabina Pfizer 100 mg polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión
Citarabina Pfizer 500 mg polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión

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