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DESCRIPCION La clomipramina es un antidepresivo tricíclico similar en su estructura a la imipramina y a la desipramina y es el primer fármaco aprobado para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. La clomipramina es el más específico de todos los antidepresivos tricíclicos con respecto a su capacidad para inhibir la recaptación de la serotonina en comparación con la recaptación de norepinefrina. Aunque la clomipramina se utiliza clínicamente para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo, a veces se utiliza para la depresión mayor. Mecanismo de acción: los efectos precisos de los antidepresivos tricíclicos no se conocen completamente, pero se cree que su efecto más importante es mejorar las acciones de la norepinefrina y la serotonina mediante el bloqueo de la recaptación de estos neurotransmisores en la membrana neuronal. De los antidepresivos tricíclicos, la clomipramina es el inhibidor más selectivo y potente de la serotonina (5-HT). (La fluoxetina y otros agentes relacionados con la serotonina son también específicos.) La evidencia reciente sugiere que la alteración de la producción de monoaminas exhibida por los pacientes con depresión puede ser regulado por el tratamiento a largo plazo con antidepresivos debido a su acción sobre los receptores beta-adrenérgicos. Esta acción sobre los receptores beta puede ser una mejor explicación de la teoría de la recaptación de efectos antidepresivos, La monoaminooxidasa no es inhibida por la clomipramina. Los antidepresivos tricíclicos no afectan la recaptación de la dopamina. Pueden ser producidos diversos grados de sedación y, por otra parte pueden bajar el umbral convulsivo. Su actividad anticolinérgica es moderada. Como resultado de un efecto directo sobre la función cardiaca combinada con la actividad anticolinérgica y la potenciación norepinefrina, pueden producir arritmias cardíacas similares a las de la quinidina. Los cambios en las concentraciones de hormonas sexuales y de glucosa en la sangre pueden ser el resultado del efecto de la clomipramina sobre el sistema endocrino. Farmacocinética: La clomipramina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, pero hay una variabilidad considerable en la respuesta individual. Los efectos totales pueden tomar varias semanas para estabilizarse, aunque los efectos adversos se pueden ver dentro de unas horas. Las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen dentro de las 2-6 horas después de la administración oral. Los antidepresivos tricíclicos se unen extensamente a las proteínas en el plasma y de los tejidos. La clomipramina está bien distribuida en el líquido cefalorraquídeo, el cerebro, atraviesa la placenta y se distribuye a la leche materna. El metabolismo de la clomipramina tiene lugar en el hígado para producir desmetilclomipramina, uno de varios metabolitos. Alrededor del 66% se excreta en la orina y el resto en las heces. La eliminación del fármaco original es de aproximadamente 36 horas, pero el principal metabolito, desmetilclomipramina, puede tener una vida media de eliminación de entre 4 y 233 días. Debido a que los antidepresivos tricíclicos son de acción prolongada, puede administrarse una sola dosis diaria una vez se ha establecido de dosificación más adecuada para el paciente. Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica en la rata se han observado fosfolipidosis sistémica, y alteraciones de los testículos (atrofía y mineralización) y de otros tejidos. En las ratas tratadas durante dos años, se observaron trombosis cardíaca y dermatitis/queratitis con dosis equivalentes a 24 y 10 veces la dosis máxima recomendada utilizada en el hombre. No se observaron signos de carcinogénesis con las dosis de 100 mg/kg/día durante dos años en las ratas y con las dosis de 80 mg/kg/día en los ratones. En los estudios sobre la reproducción no se observaron efectos sobre la fertilidad en las ratas con dosis de 24 mg/kg/día. Tampoco hubo indicios de efectos teratogénicos con dosis de hasta 100 mg/kg/día, si bien con las dosis más altas se observó una cierta toxicidad fetal inespecífica tanto en la rata como en el ratón.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Administración oral:
Administración oral:
Administración oral:
Límites máximos de dosificación: • Adultos: 250 mg / día PO. • Ancianos: 250 mg / día PO. • Adolescentes: 3 mg / kg / día PO o 200 mg / día PO, el que sea menor. • Niños> = 10 años: 3 mg / kg / día PO o 200 mg / día PO, el que sea menor. • Niños <10 años: El uso seguro y eficaz no se ha establecido. Pacientes con insuficiencia hepática: pueden ser necesarios ajustes de la dosis, si bien no se han publicado directrices específicas. En la dosificación de la clomipramina en pacientes con enfermedad hepática, tomar precauciones comenzando con las dosis más bajas y escalando lentamente según la respuesta clínica del paciente y su tolerancia. Pacientes con insuficiencia renal: no parece necesario realizar ajustes de dosis.
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CONTRAINDICACIONES Los antidepresivos tricíclicos son conocidos por producir una respuesta alérgica en algunos pacientes. Parece existir una sensibilidad cruzada, y se debe tener precaución al cambiar de un antidepresivo tricíclico que otro. Debe ser considerada una terapia alternativa en pacientes con hipersensibilidad a los antidepresivos tricíclicos. Los pacientes alérgicos a los antidepresivos tricíclicos también pueden mostrar sensibilidad cruzada a la carbamazepina, maprotilina, o amoxapina. La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a los pacientes con síntomas depresivos, lo que ocurre en la depresión mayor asociada a otro trastorno psiquiátrico primario. Los pacientes con ideación suicida deben ser supervisados de cerca durante el tratamiento inicial con los antidepresivos tricíclicos (ATC). Además, los ATC deben ser prescritos en la menor cantidad posible con el fin de reducir el riesgo de sobredosis. Los ATC están contraindicados para su uso concomitante en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la monoaminoxidasa. Los antidepresivos tricíclicos no deben ser utilizados en combinación con un IMAO, o dentro de los 14 días siguientes a la interrupción del tratamiento con un IMAO, para permitir la recuperación de la función de la monoamino oxidasa. Todos los antidepresivos eficaces pueden transformar la depresión en manía o hipomanía en personas predispuestas (por ejemplo, algunos pacientes con el trastorno bipolar). Si un paciente desarrolla síntomas maníacos, la clomipramina se debe discontinuar, iniciando el tratamiento adecuado para tratar los síntomas maníacos. Los antidepresivos tricíclicos se deben usar con precaución en pacientes con trastornos psicóticos (por ejemplo, la esquizofrenia), ya que pueden activar los síntomas psicóticos en algunos individuos. La clomipramina puede causar sedación durante el inicio del tratamiento. Los pacientes deben tener precaución al conducir o utilizar maquinaria hasta que estén al tanto de los efectos de la medicación. Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de alcoholismo o que pueden consumir alcohol u otros medicamentos sedantes debido a los efectos depresores sobre el sistema nervioso central que pueden ser potenciados. Puede ocurrir un estado de alerta mental disminuida. Aunque no parece haber diferencias en las respuestas clínicas entre los ancianos y los adultos más jóvenes, se deben tomar precauciones al ajustar la dosis en el paciente anciano, comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación recomendado. Los pacientes geriátricos son especialmente sensibles a los efectos secundarios anticolinérgicos periféricos y centrales de los antidepresivos tricíclicos. Los pacientes de edad avanzada que son tratados con antidepresivos tricíclicos tienen un mayor riesgo de sufrir caídas. Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución en pacientes con alguna enfermedad cardíaca (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, antecedentes de infarto de miocardio), debido a las alteraciones en los patrones de ECG o del ritmo cardíaco que pueden ocurrir con la administración de estos fármacos. Aunque el riesgo de eventos adversos cardiovasculares es mayor después de una sobredosis aguda, los pacientes con enfermedad cardiovascular deben ser estrechamente monitorizados a través de ECGs y exámenes clínicos. La clomipramina puede causar hipotensión ortostática, en particular durante el ajuste inicial de la dosificación. No se deben administrar antidepresivos tricíclicos a pacientes con prolongación del intervalo QT o antecedentes familiares de síndrome de QT largo o en aquellos pacientes con trastornos de la conducción cardíaca (por ejemplo, arritmias cardíacas, bloqueo AV, bloqueo de rama). Muchos de los efectos cardiovasculares adversos se asocian con el uso de los fármacos antidepresivos tricíclicos, y pueden conducir a un colapso cardíaco completo y a la muerte súbita. Los antidepresivos tricíclicos no se debe administrar a pacientes que se encuentran en la fase de recuperación después de un infarto de miocardio agudo. Los efectos anticolinérgicos de los antidepresivos tricíclicos contraindican su uso en pacientes con disminución de la motilidad gastrointestinal. Los antidepresivos tricíclicos pueden inducir o exacerbar una hernia hiatal, y pueden causar íleo paralítico o estreñimiento. Los pacientes con la presión intraocular aumentada o glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática benigna, enfermedad gastrointestinal, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) o retención urinaria deben ser tratados con precaución debido a la actividad anticolinérgica de los antidepresivos tricíclicos. Los efectos anticolinérgicos de la clomipramina pueden ser aditivos con otros medicamentos anticolinérgicos. Estos efectos anticolinérgicos aparecen con mayor frecuencia y causan la mayor morbilidad en pacientes geriátricos. Los efectos anticolinérgicos de la clomipramina pueden aumentar el malestar de las lentes para los usuarios de lentes de contacto. Se han descrito midriasis, trastornos de acomodación y ojos secos que pueden contribuir a la visión borrosa y la intolerancia a las lentes. Puede ser necesario el uso de gotas lubricantes. Después de un tratamiento prolongado con dosis altas, se debe evitar la interrupción brusca del antidepresivo tricíclico porque puede precipitar síntomas de rebote colinérgico, tales como náuseas, vómitos o diarrea. Esto es particularmente cierto los antidepresivos tricíclicos: amitriptilina, imipramina, clomipramina, trimipramina, y doxepina. Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con extrema precaución en pacientes con trastornos convulsivos preexistentes ya que estos medicamentos pueden disminuir el umbral convulsivo. Si se presentan convulsiones durante el tratamiento con los antidepresivos tricíclicos, el fármaco debe ser retirado. Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución en pacientes con enfermedad de Parkinson. Los antidepresivos tricíclicos rara vez pueden inducir o empeorar los síntomas extrapiramidales, pero pueden ocurrir movimientos involuntarios, que parecen ser similares a la discinesia tardía. Los pacientes con depresión respiratoria deben ser tratados con precaución con los antidepresivos tricíclicos, debido a los efectos depresores del SNC de esta clase de fármacos. El asma puede ser agravado por la administración de antidepresivos tricíclicos a pacientes con la enfermedad. La terapia con antidepresivos tricíclicos debe suspenderse varios días antes de la cirugía electiva, debido al riesgo de episodios hipertensivos. En raras ocasiones, se han comunicado agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, o púrpura con los antidepresivos tricíclicos. Cualquier paciente con síntomas de discrasias sanguíneas (dolor de garganta, fiebre, contusiones, etc) debe ser estudiado mediante las pruebas de laboratorio adecuadas iniciándose la terapia pertinente. Utilizatr los antidepresivos tricíclicos con precaución en pacientes con historial de enfermedad hematológica. Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Estos agentes han causado hepatitis e ictericia, que son reversibles con la discontinuación del fármaco. Se han producido insuficiencia hepática y la muerte cuando se continuaron los antidepresivos tricíclicos. Se deben realizar pruebas de la función hepática y la medicación debe suspenderse si hay elevación persistente de las enzimas hepáticos. El metabolismo de los antidepresivos tricíclicos puede alterarse en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes pueden ser más propensos a las quemaduras solares durante la terapia con antidepresivos tricíclicos. Se deben tomar precauciones adecuadas antes de la exposición al sol, como el uso de ropa de manga larga y un sombrero, y el uso de protectores solares. Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución en pacientes con hipertiroidismo o que estén recibiendo medicamentos tiroideos. Uso concomitante con medicamentos tiroideos puede producir arritmias cardíacas. Un hipotiroidismo sin tratar impedirá una respuesta adecuada a la terapia antidepresiva. Los agentes tiroideos también pueden acelerar el comienzo de la respuesta a los antidepresivos tricíclicos. Los antidepresivos tricíclicos afectan las concentraciones de glucosa en la sangre debido a su efecto sobre el sistema endocrino, por lo que deben utilizarse con precaución en pacientes con diabetes mellitus. Hay que tomar precauciones cuando un paciente tratado con clomipramina reciba un contraste radiológico como la metrizamida. La administración de metrizamida a un paciente tratado con un antidepresivo tricíclico puede aumentar el riesgo de desarrollar convulsiones. La terapia con antidepresivos tricíclicos debe suspenderse 48 horas antes y no reanudarse hasta 24 horas después de la mielografía.
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La clomipramina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los antidepresivos tricíclicos no están recomendados para su uso durante el embarazo, a menos que los posibles beneficios superen los riesgos. Aunque la clomipramina no parece causar teratogénesis en animales, los datos en humanos son demasiado limitados para determinar los riesgos reales. Los pacientes deben ser informados acerca de los riesgos para el recién nacido: posible anomalía fetal, retraso en el desarrollo, o síntomas de abstinencia significativos en el nacimiento. La clomipramina se excreta en la leche materna y, por lo tanto, los beneficios y riesgos de la lactancia materna deben sopesarse cuidadosamente si se necesitan los antidepresivos tricíclicos en la madre. La clomipramina es calificada por la Academia Americana de Pediatría como compatible con la lactancia materna Se ha establecido la seguridad y eficacia de la clomipramina en niños de 10 a 17 años de edad para el tratamiento del TOC.
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Son limitados los datios sobre el uso de la clomipramina en niños para otras indicaciones, como la enuresis, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, la ansiedad o la depresión. Mientras que los efectos secundarios observados en niños con TOC son similares a los observados en adultos, no hay estudios hayan evaluado el efecto de la clomipramina sobre el crecimiento, el desarrollo, y la maduración de los niños a largo plazo. Aunque no hay evidencia que sugiera que la clomipramina afecta negativamente a estos parámetros, la ausencia de estos hallazgos no es suficiente para descartar la posibilidad de que esos efectos durante el uso crónico. La clomipramina debe utilizarse con precaución en los niños y adolescentes con un historial familiar de enfermedades del corazón, o en aquellos que están tomando otros medicamentos concomitantemente que podrían causar interacciones. Han sido reportados prolongación del intervalo QTc, taquicardia y otros efectos secundarios en los niños que han tomado antidepresivos tricíclicos, y hay informes aislados de muerte debido a los efectos secundarios cardiovasculares. Se ha sugerido una monitorización cardiovascular de rutina para los niños que reciben antidepresivos tricíclicos debido al potencial de estos agentes para producir efectos cardíacos adversos.
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INTERACCIONES Los barbitúricos, la fenitoína y la carbamazepina inducen las enzimas microsomales hepáticas y aumentan el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos. Las concentraciones plasmáticas del antidepresivo tricíclico se reducen y pueden requerir un aumento de la dosis para conseguir efectos terapéuticos equivalentes. Además, los antidepresivos tricíclicos pueden reducir el umbral de convulsión. El uso concomitante con anticonvulsivos puede requerir aumento de las dosis del antiepiléptico para lograr efectos equivalentes. La cimetidina puede inhibir el aclaramiento sistémico de los antidepresivos tricíclicos, lo que resulta en aumento de sus niveles plasmáticos. En algunos casos, se han observado síntomas clínicos de toxicidad. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar toxicidad de los antidepresivos tricíclicos si se añade la cimetidina. No parece que los otros antagonistas de los receptores H2 afectan a la farmacocinética de los antidepresivos tricíclicos. Dependiendo del agente específico, pueden ser vistos efectos anticolinérgicos aditivos cuando los medicamentos con propiedades antimuscarínicas se utilizan concomitantemente con otros antimuscarínicos. Los siguientes fármacos poseen propiedades antimuscarínicas y deben ser utilizados en conjunto con cautela: atropina y otros antimuscarínicos similares; algunos H1-bloqueantes (por ejemplo, carbinoxamina, clemastina, difenhidramina, metdilazina, prometazina, trimeprazina); algunas fenotiazinas (por ejemplo, la mesoridazina, promazina , tioridazina, triflupromazina), algunos antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, amoxapina, clomipramina, protriptilina) y otros fármacos con propiedades antimuscarínicas sustanciales como la clozapina, ciclobenzaprina, y disopiramida. Los fármacos con menores efectos anticolinérgicos incluyen amantadina, bupropion, clorpromazina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, procainamida y trimipramina. Los médicos deben tener en cuenta que los efectos antimuscarínicos pueden ser evidentes no sólo en el músculo liso gastrointestinal, sino también en la función de la vejiga, en el ojo, y en la regulación de la temperatura. Puede ocurrir una interacción potencialmente grave entre la clonidina y los antidepresivos tricíclicos. La administración de antidepresivos tricíclicos a pacientes hipertensos estabilizados con clonidina puede conducir a una hipertensión, especialmente durante la segunda semana del inicio del tratamiento. De vez en cuando, la hipertensión se produce dentro de los primeros días de la terapia con antidepresivos tricíclicos. El guanabenz y la guanfacina poseen un mecanismo de acción similar a la clonidina, aunque la relación de afinidad hacia los receptores alfa2/alfa1 es mucho mayor para guanfacina que los otros dos (El agonismo en los receptores alfa2 reduce la presión sanguínea, mientras que el agonismo en los receptores alfa-1 aumenta la presión arterial.) A pesar de la ausencia de informes, los médicos debe asumir que existe la posibilidad de una respuesta hipertensiva similar si un antidepresivo tricíclico es añadido a los pacientes estabilizados con guanabenz o guanfacina. El riesgo de desarrollar arritmias cardiacas se incrementa cuando se utiliza la cocaína en los pacientes tratados con antidepresivos tricíclicos. Si la anestesia local con la cocaína es esencial en un paciente que recibe un antidepresivo tricíclico, pueden ser necesarias dosis más bajas de cocaína y/o la monitorización electrocardiográfica. Hay datos limitados que sugieren que los antidepresivos tricíclicos usados concomitantemente con disulfiram pueden producir delirio transitorio. Esto ha sido reportado con amitriptilina. Se han detectado interacciones farmacocinéticas entre el disulfiram y la imipramina, y el disulfiram y la desipramina (metabolito de imipramina), pero la importancia clínica de estos datos son inciertos. El disulfiram inhibe la isoenzima del citocromo P450 CYP2C9, la enzima responsable del metabolismo de la amitriptilina y la imipramina. Los ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y otros depresores del sistema nervioso central como el butorfanol, la entacapona, el etanol, la nalbufina y la pentazocina se deben combinar con precaución con los antidepresivos tricíclicos, porque podrían causar efectos depresores aditivos y una posible depresión respiratoria o hipotensión. Los antidepresivos tricíclicos (con la excepción de la doxepina <150 mg / día) bloquean la captación del guanadrel, guanetidina, y metildopa en las neuronas de norepinefrina, anulando los efectos antihipertensivos esperados. Los efectos antihipertensivos de los alcaloides de la rauwolfia, reserpina y otros, también pueden disminuir en presencia de los antidepresivos tricíclicos. Además, la actividad antimuscarínica de los antidepresivos tricíclicos puede disminuir la motilidad gástrica con la consiguiente disminución de la biodisponibilidad de la levodopa. La respuesta presora a las infusiones de norepinefrina se exagera en gran medida en pacientes que tratados conn antidepresivos tricíclicos. Se ha sugerido que los antidepresivos tricíclicos potencian los efectos farmacológicos de los simpaticomiméticos de acción directa (por ejemplo, la epinefrina y la norepinefrina), pero disminuyen la respuesta presora a simpaticomiméticos de acción indirecta (por ejemplo, las anfetaminas). El uso concomitante de antidepresivos tricíclicos con otros simpaticomiméticos (por ejemplo, isoproterenol o fenilefrina) se debe evitar, por lo tanto, siempre que sea posible. Los médicos deben tener en cuenta que los efectos presores o vasoconstrictores nasales (por ejemplo, de nafazolina, oximetazolina, fenilefrina o xilometazolina) pueden ser potenciados por los antidepresivos tricíclicos. Además de una somnolencia aditiva, la combinación de antidepresivos tricíclicos con agonistas opiáceos puede conducir a efectos aditivos sobre la motilidad intestinal o de la vejiga. El uso de clomipramina concurrentemente con tramadol puede inhibir el metabolismo de este último con la consiguiente disminución de su eficacia al disminuir las concentraciones de su metabolito activo y posiblemente con aumento de los efectos secundarios, Los efectos anticolinérgicos (por ejemplo, antimuscarínicos) de los antidepresivos tricíclicos varían, siendo la amitriptilina la que exhibe los más fuertes y la desipramina la que exhibe los más débiles. Dependiendo del agente específico, esta acción antimuscarínica puede interferir con los efectos terapéuticos de los agentes procinéticos, tales como cisaprida, eritromicina (cuando se utiliza para mejorar la motilidad GI), o metoclopramida. La clomipramina también puede antagonizar algunos de los efectos de parasimpaticomiméticos tales como los del betanecol o de inhibidores de la colinesterasa, tales como neostigmina (sin embargo, betanecol se ha usado terapéuticamente para compensar algunos de los efectos antimuscarínicos adversos de los antidepresivos tricíclicos) El uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (por ejemplo, furazolidona, linezolid, fenelzina, procarbazina, selegilina, tranilcipromina) con los antidepresivos tricíclicos puede causar hipertermia, hipertensión, o convulsiones. Si fuese imprescindible esta terapia de combinación, la interacción puede ser minimizada comenzando el tratamiento con el antidepresivo tricíclico y añadiendo el IMAO en dosis muy bajas, seguidas de aumentos muy graduales. Como los antidepresivos tricíclicos inhiben la absorción de tiramina de los alimentos en el tracto GI, la adición posterior de un IMAO no debería conducir a niveles altos de tiramina. Por el contrario, los antidepresivos tricíclicos no se deben añadir a un régimen IMAO existente recomendándose un intervalo de 14 días entre el cese de un agente IMAO y el inicio de la terapia con antidepresivos tricíclicos. Los médicos deben estar atentos a las interacciones farmacocinéticas entre los antidepresivos tricíclicos y los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ISRS inhiben las isoenzimas del citocromo P-450 incluyendo CYP2D6 y / o CYP3A4, las isoenzimas responsables del metabolismo de muchos de los antidepresivos tricíclicos. La actividad de la CYP2D6 se deteriora más por la fluoxetina y la sertralina y es la isoenzima más responsable del metabolismo de los antidepresivos tricíclicos. En varios casos, se han reportado síntomas de toxicidad, incluyendo convulsiones, cuando se utilizaron fármacos de estas dos categorías juntas. Al menos existe un informe de un caso de muerte que se cree que debido a la alteración en la aclaramiento de la amitriptilina por la fluoxetina. Los médicos deben ser particularmente prudentes en los pacientes tratados con fluoxetina debido a la extremadamente larga semi-vida de eliminación de su metabolito, la norfluoxetina (7-9 días) Las hormonas tiroideas pueden aumentar la sensibilidad del receptor y aumentar los efectos de la imipramina y otros antidepresivos tricíclicos. Se han reportado arritmias cardiacas y toxicidad cardiovascular. La actividad de las hormonas tiroideas también puede aumentar. Los datos en animales indican que algunos antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina) pueden inhibir el metabolismo de la warfarina si bien los datos clínicos son extremadamente limitados. Una importante revisión de las interacciones fármaco-warfarina publicado en 1994 no incluía los antidepresivos tricíclicos como agentee causales. Parece ser que la warfarina puede usarse de manera segura en pacientes que toman antidepresivos tricíclicos. El modafinilo inhibe la isoenzima CYP2C19 hepática microsomal a concentraciones farmacológicamente relevantes. Algunos antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, imipramina) son metabolizados por esta isoenzima y pueden tener la eliminación prolongada tras la coadministración de modafinilo. Se ha reportado un caso de un paciente que experimentó aumento de los efectos secundarios y el aumento de los niveles séricos de clomipramina durante el tratamiento con modafinilo. Los antidepresivos tricíclicos pueden ser prescritos en el paciente narcoléptico para el tratamiento de la cataplejía, pero si se usa el modafinilo simultáneamente, puede ser necesaria una reducción de la dosis del antidepresivo. Se debe evitar la administración conjunta de antidepresivos tricíclicos con dofetilida. El uso de dofetilida en combinación con otros fármacos que prolongan el intervalo QT no ha sido estudiado y no se recomienda debido al riesgo potencial de torsade de pointes. La cisaprida está contraindicada en los pacientes que reciben medicamentos que se sabe causan prolongación del intervalo QT, como la clomipramina y otros antidepresivos tricíclicos. Además, la acción antimuscarínica de los antidepresivos tricíclicos puede interferir con los efectos terapéuticos de otros agentes procinéticos, tales como la eritromicina (cuando se utiliza para mejorar la motilidad GI) o la metoclopramida. El uso concomitante de antidepresivos tricíclicos y trióxido de arsénico se debe evitar debido al riesgo de prolongación del intervalo QT. La Comisión E y otros grupos alemanes advierten que las sustancias que actúan sobre el sistema nervioso central, incluyendo agentes psicofarmacológicos, pueden interactuar con las fitomedicinas kava kava, Piper methysticum, hierba de San Juan, Hypericum perforatum, o la valeriana, Valeriana officinalis. Estas interacciones son probablemente de naturaleza farmacodinámica, o como resultado de mecanismos de aditivos de acción.
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REACCIONES ADVERSAS Una amplia variedad de efectos secundarios cardiovasculares pueden resultar de la utilización de los antidepresivos tricíclicos debido a su acción directa, similar a la de la quinidina, sus potentes propiedades anticolinérgicas, y su capacidad para potenciar la norepinefrina. Pueden ocasionar taquicardia ventricular, palpitaciones, hipertensión, e hipotensión ortostática, con la posibilidad de reacciones más graves tales como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, o un derrame cerebral. La imipramina y posiblemente otros antidepresivos tricíclicos, pueden causar tanto prolongación del PR y la prolongación del intervalo QT. Se sabe que la imipramina y la nortriptilina prolongan el intervalo QRS. Otros antidepresivos tricíclicos como la clomipramina pueden producir cambios en el ECG similares. La respuesta cardiovascular a los antidepresivos tricíclicos depende del agente específico y de la dosis. A pesar de que todos los antidepresivos tricíclicos que son proarrítmicos después de sobredosis agudas, en dosis terapéuticas, sus acciones sobre el sistema de conducción del corazón pueden variar. La imipramina se ha utilizado terapéuticamente para su efecto antiarrítmico. La respuesta cardiovascular a los antidepresivos tricíclicos es muy variada, y la mayoría de los pacientes en situación de riesgo padecen una enfermedad cardiovascular preexistente. La somnolencia es el efecto adverso más frecuente del SNC durante la terapia con antidepresivos tricíclicos. La sedación se puede convertir en un efecto deseable mediante la administración del antidepresivo tricíclico la hora de acostarse, lo que minimiza cualquier somnolencia indeseable y la sedación durante el día. Los mareos, por lo general, son debidos a la hipotensión ortostática y se pueden reducir haciendo que el paciente cambie de postura más lentamente. Algunos pacientes presentan excitación y la ansiedad. La confusión es más evidente en las personas mayores. También pueden presentarse reacciones adversas del sistema nervioso periférico durante la terapia con antidepresivos tricíclicos. El temblor puede resultar de la recaptación de norepinefrina bloqueo. Rara vez, se han señalado síntomas extrapiramidales pero estos pueden ocurrir tanto en pacientes jóvenes y como de edad avanzada. El seudoparkinsonismo es más probable que ocurra en los ancianos, especialmente si están recibiendo dosis altas. Se han observado convulsiones y cambios EEGs con mayor frecuencia en niños que en adultos durante el tratamiento con antidepresivos tricíclicos. Los pacientes que tienen un trastorno convulsivo preexistente pueden requerir una aumento de las dosis de su anticonvulsivo para mantener el control de las convulsiones. Hay una alta incidencia de convulsiones (2,1%) con dosis de clomipramina superiores a 300 mg por día. Las manifestaciones oculares de las acciones anticolinérgicas de los antidepresivos tricíclicos incluyen visión borrosa debido a cicloplejía, midriasis y aumento de la presión intraocular. La hipertensión ocular puede precipitar una crisis en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado. Se recomienda un examen oftalmológico cuando hay cambios visuales. Las manifestaciones gastrointestinales de la actividad anticolinérgica de los antidepresivos tricíclicos incluyen boca seca (xerostomía), estreñimiento, retención urinaria, íleo paralítico, dolor abdominal o calambres, náuseas/vómitos, anorexia, diarrea e ictericia. El estreñimiento se observa con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada. Si estos síntomas se vuelven severos, pueden requerir la interrupción del fármaco. Las reacciones alérgicas a los antidepresivos tricíclicos pueden incluir fotosensibilidad, vasculitis, eritema, urticaria, fiebre, y/o prurito. La fiebre también puede indicar una discrasia sanguínea. Los efectos de los antidepresivos tricíclicos en el sistema endocrino pueden causar disfunción sexual, incluyendo disminución de la libido, impotencia, inflamación testicular, disfunción de la eyaculación (ausencia. retrado de la eyaculación o eyaculación dolorosa), la disfunción del orgasmo, aumento de las mamas y galactorrea en las mujeres y ginecomastia o en los hombres. Se ha descrito el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) El metabolismo de la glucosa puede ser alterado y debe controlarse en los pacientes con diabetes mellitus. La clomipramina puede causar reacciones adversas hematológicas, tales como agranulocitosis, eosinofilia, púrpura, trombocitopenia, anemia y leucopenia. Los pacientes que reciben tratamiento prolongado con altas dosis de antidepresivos tricíclicos pueden experimentar síntomas de abstinencia después de la interrupción abrupta de los antidepresivos tricíclicos. Pueden producirse síntomas de rebote colinérgico como náuseas, vómitos o diarrea.
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PRESENTACION ANAFRANIL, comp. 10, 25 y 75 mg.
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REFERENCIAS
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Monografía actualizada el 2 deJulio de 2013 .Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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