CLADRIBINA

DESCRIPCION

La cladribina es un agente antineoplásico nucleósido sintético de la clase de las purinas. Pertenece a la clase de antimetabolitos antineoplásicos pero está más estrechamente relacionado con otros análogos de la purina como la fludarabina, mercaptopurina, pentostatina y tioguanina. La cladribina es un análogo de la desoxiadenosina, resistente a la adenosina-deaminasa, con demostrada actividad "in vitro" frente a tanto linfoides y mieloides neoplasias. La cladribina no es activa contra tumores sólidos. Los resultados mas favorables se han obtenido con la cladribina en el tratamiento de la leucemia de células pilosas. La cladribina también puede ser eficaz en el tratamiento de la leucemia mielógena aguda en niños, en la leucemia linfocítica crónica, en macroglobulinemia de Waldenstrom, el linfoma cutáneo de células T, y el linfoma no Hodgkin. Una característica distintiva de la cladribina es su actividad contra las células tanto de división como cuando no se dividen. En comparación con otros agentes aprobados recientemente para el tratamiento de la leucemia de células pilosas, la cladribina necesita de una menor duración de la terapia y tiene el costo total más bajo, lo que la convierten en una opción atractiva sobre el interferón alfa o pentostatina.

Mecanismo de acción: La cladribina se fosforila por desoxicitidina-kinasa para producir el trifosfato de la fracción activa de clorodeoxiadenosina. También se pueden detectar las formas monofosfato y difosfato también- Las células ricas en desoxicitidina-kuinasa, tales como los linfocitos, son sensibles a la cladribina. La clorodeoxi-adenosina trifosfato puede ser incorporada en el ADN e interferir con la función del ADN normal. Más importante, el trifosfato de clorodeoxiadenosina inhibe la ADN polimerasa, ADN ligasa, y la ribonucleótido reductasa, todos los cuales son enzimas importantes en el mantenimiento y reparación del ADN. Comienzan entonces a a acumularse roturas de la cadena en el ADN causando la síntesis dela poli (ADP-ribosa) polimerasa. Para sintetizar esta enzima, debe ser consumido el nicotinamida adenina dinucleótido (NAD). El NAD es necesario para la síntesis de ATP, y su consumo posteriormente afecta la síntesis de ATP. Sin las concentraciones adecuadas de ATP, la célula muere en 48 horas.

La cladribina es resistente a la la enzima responsable de la desaminación de desoxiadenosina. La desoxiadenosina es un subproducto de la descomposición de ADN. A diferencia de la pentostatina, cladribina no inhibe la adenosina-deaminasa. Los estudios "in vitro" revelan que la cladribina afecta a los linfocitos quiescentes y en proliferación. A diferencia de otros antimetabolitos antineoplásicos, cladribina no es específico para la fase S, pero interfiere con eventos que preparan a la célula para entrar en la fase S. Las bajas concentraciones de cladribina inhiben el crecimiento de ciertas líneas celulares linfoblastoides y son letales para dividir las células T malignas. La cladribina no tiene ningún efecto sobre las líneas celulares de tejido sólido. Los linfocitos normales de la sangre periférica no se ven afectados. La inhibición del crecimiento celular es dosis-dependiente y del tiempo de contacto. La afinidad de la cladribina hacia los linfocitos hace que sea altamente eficaz como un agente antileucémico. Las respuestas más dramáticas se han logrado en el tratamiento de leucemia de células pilosas.

Farmacocinética: La cladribina se administra por infusión intravenosa continua. La administración subcutánea produce una biodisponibilidad del 100% igual que la administración IV. Se ha investigado la cladribina oral utilizando una formulación con recubrimiento entérico tamponada o, pero aún no está disponible comercialmente. La biodisponibilidad oral varía desde 34 hasta 55%.

La distribución es rápida: la semi-vida distribución es de 30 minutos. La cladribina es fija en un 20% a las proteínas plasmáticas. La conversión química a la forma activa tiene lugar intracelularmente en todas las células que tienen actividad de desoxicitidina-kinasa. La cladribina, es un profármaco, que se convierte en 2-cloro-2'-desoxiadenosina-5'-trifosfato. La semi-vida terminal es de 7 horas. El fármaco se elimina por completo de la sangre en 1-3 días después de la administración. No se sabe si la disfunción renal o hepática afecta el destino metabólico de la cladribina.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para el tratamiento de la leucemia de células pilosas activa:

NOTA: La cladribina ha sido designado medicamento huérfano por la FDA para esta indicación.

Administración intravenosa:

• Adultos: 0,09 mg / kg IV por día, dados por infusión IV continua durante siete días consecutivos En la práctica clínica, esta dosis es aceptable en términos de eficacia terapéutica y los efectos adversos.
• Niños: El uso seguro y eficaz no se han establecido.

Para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), incluyendo la leucemia promielocítica aguda (APL):

NOTA: La cladribina ha sido designado medicamento huérfano por la FDA para esta indicación.

• Administración intravenosa: Niños: 8,9 mg / m2 IV al día, dados por una infusión continua durante cinco días consecutivos.

Para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) :

NOTA: La cladribina ha sido designado medicamento huérfano por la FDA para esta indicación.

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: 0,1 mg / kg IV por día, administrada por infusión IV continua durante siete días consecutivos. Alternativamente, 0,14-0,7 mg / kg IV durante 2 horas al día durante 5 días consecutivos. De cualquier régimen se repite mensualmente en función de la respuesta obtenida.

Para el tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH), leucemia mieloide crónica (LMC) o macroglobulinemia:

NOTA: La cladribina ha sido designado medicamento huérfano por la FDA para el linfoma no-Hodgkin.

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: 0,1 mg / kg IV / día, administrada por infusión IV continua durante siete días consecutivos. Este régimen se repite mensualmente dependiendo de la respuesta obtenida.

Para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T:

Administración intravenosa:

Adultos: 0,05-0,15 mg / kg IV por día, dados por infusión IV continua durante siete días consecutivos. Este régimen se repite mensualmente dependiendo de la respuesta obtenida.

Los pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en la insuficiencia renal; parece que no es necesario realizar ajustes de dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La supresión de la médula ósea severa es una contraindicación relativa a la terapia de la cladribina dependiendo de la etiología de la supresión. Los pacientes con leucemia pueden requerir tratamiento con cladribina pesar de una supresión grave de la médula ósea. La cladribina debe utilizarse con precaución en pacientes con supresión de la médula ósea, coagulopatía, o en los que han recibido terapia mielosupresora previa como quimioterapia o la radioterapia. Por lo tanto, este medicamento debe ser utilizado sólo por médicos con experiencia en el uso de quimioterapia contra el cáncer. En los pacientes con depresión de la médula ósea preexistente, incluyendo neutropenia y/o trombocitopenia, se debe permitir la recuperación de los conteos previos de neutrófilos y plaquetas anntes de la administración de cladribina.

Los pacientes con una infección activa deben ser tratados antes de recibir la cladribina. Los pacientes con una historia de varicela zoster, otras infecciones de herpes (por ejemplo, herpes simplex), u otras infecciones virales están en riesgo de reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia.

Efectos mielosupresores de la cladribina puede aumentar el riesgo de infección o hemorragia. Por lo tanto, el trabajo dental debe retrasarse hasta que los recuentos de sangre han vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades dentales, deben ser instruidos en una correcta higiene bucal, incluyendo precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y escarbadientes.

Las inyecciones intramusculares no deben ser administrados a pacientes con recuentos de plaquetas < 50.000 / mm3 bajo tratamiento con cladribina. Las inyecciones IM pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia inducida por la cladribina.

Puede ocurrir un síndrome de lisis tumoral puede ocurrir debido al tratamiento con cladribina; se deben tomar las medidas adecuadas (por ejemplo, hidratación agresiva y alopurinol) para prevenir la hiperuricemia en pacientes con grandes tumores sensibles a la quimioterapia. La hiperuricemia resultante podría agravar la gota o una nefrolitiasis por uratos. La aparición del síndrome de lisis tumoral puede retrasarse en los pacientes que reciben la cladribina.

Tenga cuidado para evitar la exposición accidental a la cladribina durante la preparación, manejo y administración. Se recomienda el uso de batas de protección, guantes y gafas. En caso de exposición de la piel o de los ojos, estos deben enjuagarse a fondo.

La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia debería evitarse porque la respuesta de los anticuerpos es subóptima. Cuando se está planificando la quimioterapia, la vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia por > 2 semanas. Los pacientes tratados con quimioterapia no se debe exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). Las vacunas del sarampión, las paperas y la rubéola no están contraindicados para los contactos cercanos, incluyendo profesionales de la salud de los pacientes inmunocomprometidos. Puede estar indicada una nmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulina en las personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de, la vacunación.

Cuando se exponen a una enfermedad prevenible por vacunación como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles independientemente de su historial de vacunación.

La cladribina se clasifica dentro de categoría D de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales indican que la cladribina tiene efectos teratogénicos. Aunque no hay evidencia directa para implicar a la cladribina en la teratogenicidad en los seres humanos, otros inhibidores de la síntesis de ADN tales como el metotrexato y aminopterina tienen este efecto. Las mujeres deben ser advertidos de evitar el embarazo mientras se someten a un tratamiento con cladribina y estar al tanto de los riesgos de quedar embarazada.

La cladribina es excretada en la leche materna. Su uso durante la lactancia por lo general no se recomienda debido a los efectos carcinogénicos, teratogénicos y mutagénicos de este agente.

INTERACCIONES

El uso concurrente de cladribina con otros agentes que causan la supresión de la médula ósea tales como otros agentes antineoplásicos o inmunosupresores pueden resultar en efectos aditivos.

La respuesta inmune del paciente inmunocomprometido a las vacunas se reduce y pueden ser requeridas osis más altas o más frecuentes. A pesar de estos aumentos de la dosis, la respuesta inmune puede todavía ser subóptima.

Vacunas de virus vivos están contraindicados durante el tratamiento con agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación del virus, las reacciones adversas al virus, y el estado inmunocomprometido del paciente. Los pacientes sometidos a terapia antineoplásica no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral

Las estimaciones para posponer la vacunación varían de 3 meses a 1 año después de la interrupción del tratamiento, dependiendo del tipo de agente antineoplásico utilizado y el estado de enfermedad del paciente.

Debido a lisis repentina de células quimiosensibles de la cladribina, los niveles de ácido úrico en suero pueden aumentar rápidamente. Esto puede comprometer la eficacia de agentes uricosúricos como el .probenecid y la sulfinpirazona. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de los agentes contra la gota para controlar la hiperuricemia. Para evitar la nefropatía por ácido úrico durante hiperuricemia inducida por hidroxiurea se prefiere alopurinol sobre otros agentes uricosúricos.

Debido a los efectos trombocitopénicos de la cladribina, puede producirse un riesgo aditivo de sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes concomitantes, AINE, inhibidores de plaquetas, como la aspirina, el estroncio-89 cloruro, y agentes trombolíticos. Las grandes dosis de salicilatos (> 6 g / día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado.

Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el sargramostim y el filgrastim están contraindicados para su uso en pacientes en las 24 horas siguientes a un tratamiento con agentes antineoplásicos.

Algunos agentes antineoplásicos disminuyen la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa GI, pero no afectan a las cápsulas de digoxina, y el efecto sobre el líquido digoxina no se conoce. La reducción de la absorción de los comprimidos de digoxina ha dado lugar a concentraciones en plasma que son 50% de los niveles de pretratamiento y ha sido clínicamente significativa en algunos pacientes. Se deben utilizar cápsulas de digoxina (Lanoxicaps®) para evitar esta interacción en pacientes que reciben agentes antineoplásicos y digoxina. Es prudente vigilar estrechamente a los pacientes para la pérdida de eficacia clínica de la digoxina mientras reciben terapia antineoplásica.

REACCIONES ADVERSAS

El principal efecto adverso limitante de dosis de cladribina es la depresión de la médula ósea con pancitopenia. Los pacientes que están en pancitopénicos antes de la terapia son más propensos a desarrollar leucopenia, neutropenia y trombocitopenia. En los ensayos clínicos hasta el 70% de los pacientes tratados de leucemia de células pilosas desarrollaron neutropenia grave en el primer mes después de la terapia. El nadir de neutrófilos se alcanzan en 2 semanas, pero la recuperación se retrasa. El retorno a un recuento normal de neutrófilos requiere de unase 5 semanas.

La trombocitopenia ocurre hasta en el 20% de los pacientes tratados con ciclos repetidos de cladribina. La linfopenia también se observa deprimida que dura hasta 34 semanas después de la terapia. Se ha reportado anemia severa con hemoglobina de menos de 8.5 g/dL.

Entre el 43 y el 69% de los pacientes tratados con cladribina desarrollan episodios febriles. La fiebre se asocia generalmente con neutropenia, pero también puede ocurrir la fiebre no neutropénica.

La fatiga y escalofríos son comunes en los primeros 14 días después del tratamiento y pueden estar asociados con una reacción febril. Es más probable que la infección ocurra en pacientes que son pancitopénicos antes del tratamiento con cladribina, o que han tomado recientemente corticosteroides. Las infecciones oportunistas generalmente responden al tratamiento con antibióticos, pero la infección grave, como neumonía o la septicemia pueden ser fatales. La infección grave es más probable que ocurra en el primer mes después de la terapia. La recuperación de los recuentos de linfocitos CD4 y CD8 puede tomar por lo menos 6-12 meses, y puede ser respondable de las infecciones por varicela, coccidioidomicosis, citomegalovirus, candida, herpes simple y herpes zoster. Las infecciones por hongos constituyen el 20-30% de los casos de infección.

Se observan maculopápulas en aproximadamente 27-50% de los pacientes tratados con cladribina. Esta reacción adversa a la cladribina es generalmente leve, pero puede agravarse en pacientes que han sido tratados con otros medicamentos que causan erupciones cutáneas (por ejemplo, alopurinol o antibióticos). Aunque la cladribina no se considera generalmente como un vesicante, una reacción en el lugar de inyección descrita como celulitis puede ocurrir en el 19% de los pacientes.

Las náuseas ocurren en aproximadamente el 28% de los pacientes tratados con cladribina. Las náuseas/vómitos son mucho menos severos con cladribina que con otros agentes quimioterapéuticos y generalmente no requieren tratamiento con antieméticos. Otros efectos gastrointestinales secundarios al tratamiento con cladribina se registran en los primeros 14 días después del tratamiento, a pesar de que una relación causal no ha sido establecida. Estas reacciones incluyen anorexia (17%), diarrea (10%), estreñimiento (9%), y dolor abdominal (6%). No se requiere generalmente una intervención médica.

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central reportados en pacientes que reciben terapia cladribina, incluyen dolor de cabeza en 22% de los pacientes. Otras reacciones adversas incluyen vértigos (9%) e insomnio (7%).

Otras reacciones adversas que han sido reportados en más de 5% de los pacientes hasta 2 semanas después de la iniciación de la terapia cladribina, incluyen un malestar general, mialgias, artralgias, astenia y diaforesis. La taquicardia sinusal y el edema se han reportado en 6% de los pacientes.

Con las dosis más altas, tales como los utilizadas en los ensayos clínicos para el tratamiento de linfoma no Hodgkin, cladribina se ha asociado con nefrotoxicidad, aunque la nefrotoxicidad puede ser atribuible a otros agentes nefrotóxicos utiliza concurrentemente.

PRESENTACION

Cladribine Leustatin® iny. 10 mg/mL (vial con 10 mL)

REFERENCIAS

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