DESCRIPCION

La citicolina (difosfato de citidina de colina, o CDP-colina es un mononucleótido constituido por ribosa, citosina, pirofosfato y colina, cuya estructura química corresponde a la 2-oxi-4-aminopirimidina. La citicolina participa como intermediario imprescindible de la síntesis de los fosfolípidos estructurales de las membranas celulares. Se utiliza para el tratamiento de los ictus isquémicos agudos.

Mecanismo de acción: la citicolina previene la degradación de los fosfolípidos de colina durante la isquemia por decapitación en ratas y produce una reversión parcial de la liberación de ácidos grasos libres durante la reperfusión, tras la isquemia global experimental en animales de laboratorio. Además, estimula la síntesis de los fosfolípidos de colina, disminuyendo sensiblemente los niveles de ácido araquidónico libre. En el modelo de isquemia aguda en la rata, con la administración de citicolina, se consiguió reducir el edema cerebral vasogénico y restablecer la integridad de la barrera hematoencefálica. Igualmente el tamaño de los infartos inducidos es menor y disminuye la actividad de la lacticodeshidrogenasa, la succinildeshidrogenasa, la monoaminooxidasa y la fosfatasa ácida, por lo que la citicolina muestra un papel protector por acción directa en la membrana celular. En cultivos neuronales, la adición de citicolina tras una lesión hipocápnica ocasiona una protección de los cultivos. La hipocapnia aumenta la incorporación de colina marcada en los fosfolípidos, mientras que este proceso queda frenado en presencia de la citicolina. Por lo tanto, la citicolina es capaz de proteger las neuronas en condiciones de alcalosis y promueve la proliferación celular.

Se dispone de una cierta evidencia de que la citicolina contrarresta los depósitos del beta-amiloide, una proteína neurotóxica que juega un importante papel en la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer. En las ratas, la citicolina inhibe la degeneración neuronal producida por la inyección de beta-amiloide en el hipocampo. En estos experimentos se observó una mejoría en la memoria de las ratas tratadas con la citicolina

Farmacocinética: la citicolina se administra por vía oral e intravenosa. Después de la administración de una dosis de 2 g de citicolina a voluntarios sanos, los niveles plasmáticos de colina aumentaron en un 48% y los de citidina en un 136%. En los individuos que fueron tratados con tres dosis de 2 g a intervalos de 2 horas, la colina plasmática alcanzó un pico a las 4 horas de la primera dosis, mientras que niveles plasmáticos de citidina fueron aumentando hasta alcanzar un máximo a las 6 horas

Después de una infusión intravenosa de 3 g de citicolina en 500 ml. de suero en infusión de 30 min de duración, la citicolina es rápidamente hidrolizada, siendo los niveles plasmáticos prácticamente indetectables al final de la infusión.

La difusión tisular de citicolina y sus componentes se ha estudiado en ratas, a las que se administró, por vía endovenosa, (metil 14C, 5-3H)citicolina, marcada en la fracción de colina y en la fracción de citidina. A los 2 minutos después de la inyección, menos del 10% de la radioactividad administrada se encontraba en el plasma. Por otra parte, la radioactividad excretada por el riñón durante las primeras 48 horas sólo representa el 2,5% del 14C y el 6,5% del 3H administrados. La incorporación de la radioactividad en el cerebro aumenta progresivamente durante las primeras 10 horas posteriores a la administración del fármaco y persistiendo los niveles alcanzados sin disminuir al cabo de 48 horas.

En un grupo de animales se determinaron los niveles de radioactividad correspondientes a los compuestos marcados presentes en el cerebro a las 0,5, 1, 4 y 48 horas de la administración de citicolina doblemente marcada. Se observó que la radioactividad cerebral correspondiente al 3H se concentraba principalmente en los nucleótidos citidínicos al principio, para posteriormente concentrarse en los ácidos nucleicos. Por lo que respecta a los compuestos marcados con 14C, los mayores niveles correspondieron inicialmente a la betaína, la colina y la fosforilcolina, mientras que a las 4 horas la 14Cmetionina y los 14C-fosfolípidos representaban el 26,4 y el 24,2% respectivamente de la radioactividad cerebral total correspondiente al 14C. A las 48 horas, esta radioactividad se concentraba principalmente en los fosfolípidos y las proteínas. Otros estudios con la citicolina marcada con C14 en el metilo han puesto de manifiesto que el marcador radioactivo se incorporaba ampliamente a las distintas áreas cerebrales estudiadas –córtex cerebral, sustancia blanca y núcleos grises centrales.

Cuando se administra citicolina marcada, ya sea por vía oral o bien por vía endovenosa, se observa una eliminación muy lenta de la radioactividad, que se produce por vía urinaria, fecal y por el CO2 espirado. En la eliminación urinaria del fármaco se distinguen dos fases: una primera fase de unas 36 horas, durante la cual la velocidad de excreción disminuye rápidamente, y una segunda fase en la que la velocidad de excreción se reduce mucho más lentamente. Lo mismo sucede con el CO2 espirado, cuya velocidad de eliminación disminuye rápidamente durante las primeras 15 horas, aproximadamente, para disminuir más lentamente con posterioridad

Toxicidad: la toxicidad aguda por administración única de citicolina se ha estudiado en diversas especies animales y por distintas vías de administración. La dosis letal 50% (DL50) por vía intravenosa en el ratón, la rata y el conejo es 4,6, 4,15 y 1,95 g/kg, respectivamente. Por vía oral, la DL50 es de 27,14 g/kg en el ratón y de 18,5 g/kg en la rata. La DL50 de citicolina por vía intravenosa resulta ser unas 44 veces superior a la DL50 del clorhidrato de colina, en dosis equivalentes, y se ha constatado que dosis de colina que producen crisis colinérgicas no dan lugar a signo alguno de toxicidad cuando se administran dosis equivalentes de citicolina.
Ello indica que la administración de citicolina comporta unas consecuencias metabólicas claramente diferenciadas de las que presenta la administración de colina exógena. La administración por vía oral de 2.000 mg/kg de citicolina fue bien tolerada

La administración intraperitoneal a la rata de dosis de hasta 2 g/kg/día de citicolina durante 4,5 semanas no dio lugar a signos clínicos de toxicidad ni a modificaciones significativas de los parámetros hematológicos, bioquímicos o histológicos analizados. Sólo se observó una ligera disminución de la ingesta y de la ganancia de peso a partir de las dos semanas del estudio. La administración por vía oral de 1,5 g/kg/día a la rata durante 30 días no ocasionó alteraciones ponderales, hematológicas, bioquímicas o histológicas

Los estudios de toxicidad crónica por vía oral (1,5 g/ kg/día durante 6 meses en perros) e intraperitoneal (1 g/kg/día durante 12 semanas en ratas) no revelaron tampoco anomalías significativas en relación con la administración del fármaco [310,316]. La administración intravenosa de 300-500 mg/kg/día de citicolina durante 3 meses en perros sólo ocasionó manifestaciones tóxicas inmediatamente después de la inyección, como vómitos, diarreas y sialorrea ocasionales. En un estudio en ratas, la administración por vía oral de 100, 350 y 1.000 mg/kg/ día durante 90 días no supuso un incremento de mortalidad. En machos se observó un incremento ligeramente significativo de la creatinina sérica y un descenso del volumen de orina (todos los grupos). En hembras, se observó un incremento ligeramente significativo en el recuento de leucocitos y linfocitos y del nitrógeno ureico en sangre.

Cuando se administró citicolina a conejos albinos en una dosis de 800 mg/kg durante la fase de organogénesis, no se observaron signos de toxicidad materna ni embriofetal. Los efectos sobre la organogénesis fueron inapreciables; se apreció, sólo en un 10% de los fetos tratados, un ligero retraso en la osteogénesis craneal.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de los traumatismos craneoencefálicos y secuelas

Administración intravenosa

• Adultos: 1000 mg/día administrados una vez al día durante 2 semanas

Administración oral

• Adultos: entre 500 mg y 2 g/día iniciando el tratamiento en las primeras 24 horas de producido el traumatismo. El tratamiento se debe prolongar 12 semanas o más.

Patología vascular cerebral aguda y secuelas:

Administración oral

• Adultos: las dosis recomendadas son de 600 mg al día

Trastornos cognitivos:

Administración oral

• Adultos: las dosis recomendadas son de 1000 a 2000 mg/día administrados en una o dos veces

Enfermedad de Parkinson:

Administración oral

• Adultos: como coadyuvante en el parkinsonismo, dosis de 1200 mg/día (6 comprimidos/día) permiten reducir la dosis de mantención de levodopa al 50%.

Glaucoma y ambliopía:

Administración intramuscular

• Adultos: las dosis recomendadas son de 1000 mg una vez al día. El tratamiento con citicolina durante dos meses, seguidos de un período de lavado durante otros dos meses con una duración total de un año mejoró significativamente la función visual en pacientes con glaucoma

Administración oral

• Adultos: las dosis recomendadas son de 1000 mg al día

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La citicolina es contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad al fármaco o cualquiera de los componentes de su formulación. No se debe administrar a sujetos con hipertonía del sistema nervioso parasimpático En los niño, se sólo se dispone de una experiencia limitada, por lo que sólo se deberá administrar en caso que el beneficio esperado supere el riesgo. Por vía oral puede provocar asma, sobre todo en alérgicos al ácido acetilsalicílico.

En las hemorragias intracraneales no sobrepasar los 1.000 mg, en administración IV muy lenta.

Los estudios sobre la reproducción en animales han demostrado que la citicolina no tiene efectos teratogénicos ni altera la fertilidad. Sin embargo, nos se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas, por lo que no deber administrar citicolina durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen al riesgo para el feto

Aunque se desconoce si la citicolina se excreta en la leche materna, dado su rápido metabolización no parece probable que su administración esté contraindicada en la lactancia

INTERACCIONES

La citicolina potencia los efectos de los medicamentos que contienen L-Dopa. Tampoco debe administrarse conjuntamente con medicamentos que contengan meclofenoxato

REACCIONES ADVERSAS

En general, las reacciones adversas son mínimas y muy poco frecuentes. En los distintos ensayos clínicos realizados, los principales efectos adversos han sido cefalea (2,2% frente al 0,3% con placebo), vértigo (1,1% frente al 0,6%) y mareos (1,0% frente al 0,2%) . Ocasionalmente se han descrito hipotensión, bradicardia y taquicardia. No se aconseja administrar la citicolina por la noche ya que puede producir alteraciones del sueño.

Otros efectos adversos muy raros son rubor, urticaria, exantemas, púrpura, escalofríos y edema.

PRESENTACIONES

SOMAZINA, comp. 200 mg. amp. 500 mg ANDROMACO

CERAXON, comp 500 mg FERRER.

REFERENCIAS

• Secades JJ. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update. Rev Neurol. 2011 Mar 14;52 Suppl 2:S1-S62.
• Zafonte R, Friedewald WT, Lee SM, Levin B, Diaz-Arrastia R, Ansel B, Eisenberg H, Timmons SD, Temkin N, Novack T, Ricker J, Merchant R, Jallo J. The citicoline brain injury treatment (COBRIT) trial: design and methods. J Neurotrauma. 2009 Dec;26(12):2207-16.
• Adibhatla RM, Hatcher JF.34.Cytidine 5'-diphosphocholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders. Neurochem Res. 2005 Jan;30(1):15-23
• Teather LA, Wurtman RJ. Dietary CDP-choline supplementation prevents memory impairment caused by impoverished environmental conditions in rats. Learn Mem. 2005 Jan-Feb;12(1):39-43
• Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE; Citicoline Stroke Study Group . A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology. 2001 Nov 13;57(9):1595-602.
• Cho HJ, Kim YJ. Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke: drug surveillance study in 4,191 cases. Methods Find Exp Clin Pharmacol . 2009 Apr;31(3):171-6.
• Dávalos A, Castillo J, Alvarez-Sabín J, Secades JJ, Mercadal J, López S, Cobo E, Warach S, Sherman D, Clark WM, Lozano R . Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke. 2002 Dec;33(12):2850-7.
• Fioravanti M, Buckley AE. Citicoline (Cognizin) in the treatment of cognitive impairment. Clin Interv Aging . 2006;1(3):247-51. Review. [Texto completo]
• Conant R , Schauss AG . Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature. Altern Med Rev. 2004 Mar;9(1):17-31