DESCRIPCION

El cisplatino (CDDP, cis-diaminodicloroplatino) es un complejo de platino, con estructura plana, que consiste en dos átomos de cloruro salientes en la posición cis alrededor del átomo de platino. La estereoquímica de este compuesto es crítica para sus efectos terapéuticos, ya que el isómero trans no es citotóxico. El cisplatino tiene actividad en muchos diferentes tumores sólidos y linfomas, como el carcinoma testicular, cáncer de la vejiga, gástrico, de cabeza y cuello, de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, y cáncer de pulmón de células pequeñas. El cisplatino se considera como el compuesto de platino de elección para el tratamiento de cánceres de cabeza y cuello y cánceres testiculares. La combinación de paclitaxel y cisplatino se considera el régimen de quimioterapia estándar para las mujeres con cáncer de ovario en estadio III y IV. Esta combinación aumenta la duración de la supervivencia sin progresión de la enfermedad y la supervivencia global de estas mujeres en comparación con la combinación de ciclofosfamida y cisplatino.

Mecanismo de acción: El cisplatino es un agente citotóxico alquilante bifuncional. En la sangre, el cisplatino está presente en un estado no cargado inactivo debido a la alta concentración de iones de cloruro. El cisplatino entra en las células por difusión pasiva. Intracelularmente, el cisplatino pierde sus dos grupos cloruro y se convierte en un compuesto electrófilo cargado positivamente. El cisplatino se une entonces con el ADN, ARN, u otras macromoléculas en dos lugares para formar enlaces intra- e intercatenarios. Los enlaces dentro de una misma cadena suponen > 90% de la unión del ADN al platino. El cisplatino se une preferentemente a las posiciones N-7 de la guanina y de la adenina debido a la alta nucleofilia del anillo de imidazol en esta posición. Estos aductos intracatenarios alteran significativamente la conformación de ADN e inhiben la ADN polimerasa, ARN polimerasa, la translocación del ARN, y otras enzimas clave. Ambos isómeros cis y trans producen entrecruzamientos en el ADN, pero sólo el isómero cis produce enlaces intracruzados en las células de mamíferos con actividad citotóxica significativa. Otros mecanismos de citotoxicidad del cisplatino incluyen daño mitocondrial, disminución de la actividad ATPasa, y alteración de los mecanismos de transporte celular. La citotoxicidad se incrementa con la exposición durante la fase S del ciclo celular. El cisplatino provoca la detención del ciclo celular en la fase G2-y luego induce la muerte celular programada o apoptosis.

Las toxicidades renales y neuropáticas de cisplatino se deben a la interacción de cisplatino activado con tejidos críticos del sistema renal y nervioso. El cisplatino se asocia con el daño túbulo proximal y distal debido a la activación de cisplatino en los túbulos renales. El deterioro de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal conduce a un aumento de líquido en el asa descendente de Henle. La reabsorción de líquido en las nefronas distales es insuficiente para superar la sobrecarga de líquidos y de sodio y aumenta la excreción del agua. El aumento de sodio en el túbulo distal causa una reducción del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular (TFG), debido al aumento de la resistencia vascular. Esta disminución de la TFG disminuye aún más la reabsorción de sodio y agua.

La neurotoxicidad debida a cisplatino puede ser debido al daño inducido por el cisplatino a las células de Schwann, que componen la vaina de mielina que rodea los nervios. El daño en el ADN y la pérdida de células segmentarias es una posible explicación de desmielinación observada en las neuropatías inducidas por cisplatino.

La resistencia a la citotoxicidad del cisplatino está mediada a través de varios mecanismos, que incluyen la reducción de la acumulación de cisplatino en células, el aumento de los mecanismos de reparación del ADN, y el aumento de los niveles de glutatión. La disminución de la acumulación de cisplatino puede ser debido al flujo de salida por un transportador de aniones orgánicos, conocido como transportador canalicular multiespecífico de aniones orgánicos. El glutatión funciona como un tiol celular para desintoxicar los radicales libres.

Farmacocinética: El cisplatino se administra principalmente como una infusión IV. El cisplatino se distribuye ampliamente en todos los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en la próstata, el hígado y los riñones. Se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y de las superficies de las células rojas de la sangre.

El cisplatino experimenta una degradación espontánea en el torrente sanguíneo y no se metaboliza por vía hepática. El fármaco inalterado se excreta por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción. La eliminación es trifásica, con una semi-vida media de la fase inicial que dura 20 minutos, de 48-70 minutos para a segunda fase, y de 24 horas para la fase terminal. Las primeras dos fases de eliminación representan la unión a las proteínas del plasma y el tejido. La tercera fase supone la eliminación lenta de los tejidos. Sólo el 10% de la dosis se elimina en la bilis. Aproximadamente el 23% de la dosis se elimina en las primeras 24 horas. El fármaco se pueden detectar en la orina de hasta 6 meses después de la discontinuación de la terapia.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de cáncer de vejiga

Administración intravenosa:

• Adultos: 50-70 mg/m2 IV en una dosis única una vez cada 3-4 semanas en combinación con otros agentes antineoplásicos. Como parte del régimen de MVAC (metotrexato, vinblastina y doxorrubicina), el cisplatino se administra en dosis de 70 mg/m2 IV en el día 2º y este régimen se repite cada 28 días. En un ensayo de fase III, el cisplatino 70 mg/m2 IV en el día 2 en combinación con la gemcitabina (1.000 mg/m2 IV en los días 1, 8, y 15) fue tan eficaz y menos tóxico que MVAC

Tratamiento de cáncer de ovario en combinación con ciclofosfamida

Administración intravenosa:

• Adultos: 50 a 60 mg/m2 en perfusión IV administrada en una dosis única una vez cada 21 días en combinación con ciclofosfamida.

Tratamiento del cáncer de ovario avanzado, en combinación con paclitaxel

Administración intravenosa:

• Adultos: 75 mg/m2 en perfusión IV administrada en una dosis única una vez cada 21 días en combinación con paclitaxel. Esta combinación está asociada con un aumento de la supervivencia en comparación con la ciclofosfamida y cisplatino.

Tumores intraperitoneales (por ejemplo, el cáncer de ovario avanzado, carcinoide o mesotelioma) que se limitan a la cavidad peritoneal y/o asociados con ascitis maligna:

Administración intraperitoneal:

• Adultos: se han usado dosis intraperitoneales de 60 o 90 mg/m2 que se repiten cada 4 semanas. Cuando el cisplatino se administró por vía intraperitoneal con tiosulfato de sodio IV, se utilizaron dosis de hasta 270 mg/m2 de cisplatino. En un estudio que comparaba cisplatino intraperitoneal de cisplatino por vía intravenosa (en regímenes en los que también se incluyó ciclofosfamida IV), se utiliz una dosis de 100 mg/m2 en 2 litros de solución salina normal calentada a la temperatura corporal. Esta dosis se instiló en la cavidad intraperitoneal lo más rápidamente posible una vez cada 3 semanas para un total de 6 dosis. La supervivencia fue mejor con la dosis intraperitoneal en comparación con el grupo intravenosa produciendo al mismo tiempo un menor número de reacciones adversas.

Tratamiento del cáncer de ovario refractario

Administración intraperitoneal

• Adultos: Inicialmente, 120 mg por vía intraperitoneal. Esta dosis se puede aumentar en incrementos de 30 mg cada semana hasta que se produzca toxicidad, tales como dolor severo. Administrar durante 12 semanas.

Para el tratamiento de cáncer testicular

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: 20 mg/m2 mediante infusión intravenosa administrada en una sola dosis una vez al día durante 5 días con bleomicina y etopósido (régimen BEP), que repetirá cada 3 semanas durante 2 ciclos o más. El cisplatino también se administra en combinación con vinblastina y bleomicina (régimen PVB). Los pacientes que recibieron el régimen con etopósido mostraron menos neuropatías que los que recibieron el régimen que contenía vinblastina.

Para el tratamiento de cáncer de mama

Administración intravenosa:

• Adultos: 60 mg/m2 mediante infusión intravenosa administrada como una única dosis en los días 23 y 30 de un régimen de 60 días usando otros agentes antineoplásicos.

Tratamiento de cáncer gástrico

Administración intravenosa:

• Adultos: 40 mg/m2 mediante infusión intravenosa administrada como una única dosis en los días 2 y 8 cada 21 días, junto con otros agentes antineoplásicos

Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin o linfoma no Hodgkin (NHL)

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: 100 mg/m2 en 24 horas de infusión continua IV el día 1 de un régimen de 4 días con citarabina y dexametasona, que se repite todas los 3-4 semanas (régimen de DHAP). Además se ha utilizado en dosis de 25 mg/m2/día IV en infusión continua los días 1-4 en combinación con etopósido, metilprednisolona, y citarabina (régimen ESHAP )

Tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de células no pequeñas de pulmón

Administración intravenosa:

• Adultos: 50 a 100 mg/m2 IV en dosis única el día 1 cada 21-28 días.

Tratamiento de primera línea del cáncer de células no pequeñas de pulmón (NSCLC), en combinación con paclitaxel, en pacientes que no son candidatos a cirugía potencialmente curativa y / o radioterapia:

Administración intravenosa:

• Adultos: El régimen aprobado consiste en cisplatino 75 mg/m2 IV como una dosis única después de la administración de paclitaxel. La pauta se repite cada 3 semanas, según el estado clínico del paciente.

Tratamiento del cáncer de pulmón avanzado (por ejemplo, en estadios III y IV) de células no pequeñas (NSCLC) en combinación con vinorelbina:

Administración intravenosa:

• Adultos: cisplatino 100 mg/m2 IV los días 1 y 29 y luego cada 6 semanas en combinación con vinorelbina.

çTratamiento de primera línea del cáncer inoperable, localmente avanzado (estadio IIIA o IIIB) o metastásico (estadio IV) de células no pequeñas de pulmón (NSCLC) en combinación con gemcitabina:

Administración intravenosa:

• Adultos: cisplatino 100 mg/m2 IV siguiente a la gemcitabina en el día 1 de un ciclo de tratamiento de 21 días o 28 días.

Tratamiento del mesotelioma maligno

Administración intravenosa:

• Adultos: el cisplatino 100 mg/m2 IV seguido de gemcitabina el día 1 de un ciclo de tratamiento de 28 días produjo respuestas parciales en 10 pacientes y enfermedad estable en 9 pacientes de los 21 pacientes tratados. La duración media de la respuesta fue de 25 semanas y la supervivencia global fue de 41 semanas. La mayoría de los pacientes tuvieron una mejoría de sus síntomas durante el tiempo de la respuesta.

Tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) en combinación con etopósido

Administración intravenosa:

• Adultos: 75-100 mg/m2 IV en el día 1 seguido de etopósido en los días 1-3. Este régimen es un régimen de primera línea y se asocia con una tasa de respuesta mejorada y una disminución de los eventos adversos en comparación con ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina.

Para el tratamiento de melanoma maligno

Administración intravenosa:

• Adultos: se han empleado varias dosis de cisplatino. Una dosis de 50-75 mg/m2 mediante infusión intravenosa administrada como una sola dosis administrada en el día 5 de un régimen de 5 días, ya sea con vinblastina y bleomicina, vinblastina y dacarbazina o cada 21-28 días. En un estudio, los pacientes con melanoma avanzado recibieron cisplatino 20 mg/m2/día durante 4 días, comenzando el día 2, dacarbazina, y vinblastina. La tasa de respuesta global fue del 40%. El tiempo medio de supervivencia global de los pacientes tratados en este protocolo fue de 9 meses. En los pacientes con melanoma avanzado, el cisplatino 30 mg/m2 IV en los días 1-3 en combinación con dacarbazina, alta dosis de interleucina-2 e interferón alfa dio como resultado en una respuesta parcial en el 24% de los pacientes. La mediana de supervivencia de los pacientes con una respuesta parcial o enfermedad estable fue de 9 meses, en contraste con los 3,5 meses en los pacientes con progresión de la enfermedad.

Tratamiento de sarcoma osteogénico

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: 90-120 mg/m2 mediante infusión IV administrada como una dosis única una vez cada 28 días en combinación con doxorrubicina. El cisplatino 100-120 mg/m2 IV también se ha utilizado en combinación con ifosfamida, dosis altas de metotrexato y doxorrubicina.
  NOTA: Por lo general la dosis máxima de cisplatino es de 100 mg/m2. Los médicos deben ser conscientes de que se han utilizado dosis más altas en el tratamiento del sarcoma.

Tratamiento del sarcoma de tejidos blandos

Administración intra-arterial:

• Adultos: 50 a 100 mg/m2 en dosis única a través de la embolización arterial transcatéter para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos primaria han demostrado ser eficaces para el control local y control del dolor de sarcoma de tejidos blandos. Las arterias embolizadas incluyen la arteria ilíaca interna, arteria intercostal, la arteria lumbar, la arteria supraescapular y otras .

Tratamiento del astrocitoma de alto grado y otros gliomas

Administración intravenosa:

• Adultos: 40 mg/m2/día IV en infusión continua durante 3 días en combinación con infusión continua carmustina (BCNU) cada 28 días durante 3 ciclos, seguido de radiación craneal. El Eastern Cooperative Oncology Group y el Southwest Oncology Group se evaluaron este protocolo en un ensayo de fase III. El cisplatino también se ha dado en combinación con etopósido, ifosfamida o ifosfamida y etopósido (ICE régimen) para los gliomas recién diagnosticados.

Tratamiento de los cánceres cerebrales primarios y metastásicos

Administración intra-arterial:

• Adultos: 40 a 60 mg/m2 por vía intraarterial (via intracarotídea y/o arterias intravertebral) en combinación con etopósido. Las toxicidades aumentan en pacientes con cánceres cerebrales metastásicos y los que habían recibido radioterapia previa. La quimioterapia intracarotídea administrada antes de la radioterapia resultó en 23 meses de supervivencia media para los pacientes con glioblastoma multiiforme

Administración intravenosa:

• Adultos: 100 mg/m2 IV en el día 1 en combinación con etopósido en los días 1 a 3 de los pacientes con metástasis cerebral por cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas o melanoma han dado lugar a respuestas en pacientes con cáncer de pulmón o de mama

Tratamiento del neuroblastoma

Administración intravenosa:

• Los niños: en los regímenes de dosis de uso común, se administra en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en dosis der 60-100 mg/m2 IV una vez cada 3-4 semanas, 50 mg/m2/día IV durante 4 días consecutivos cada 3-4 semanas, o 40 mg/m2/día IV durante 5 días consecutivos cada 3-4 semanas.

Para el tratamiento del cáncer de pene

Administración dosis intravenosa:

• Adultos: 50 mg/m2 en perfusión IV administrada en una sola dosis en los días 1 y 8 cada 28 días.

Tratamiento de cáncer de cabeza y cuello:

Administración intravenosa:

• Adultos: 100 mg/m2 en perfusión IV administrada en una dosis única el día 1 cada 21 a 28 días en combinación con fluorouracilo.

Para el tratamiento de cáncer hepatocelular

Administración intravenosa:

• Adultos: 75 mg/m2 IV una vez cada 21 días.

Dosis intra-arterial:

• Adultos: 50 mg como dosis única a través de la arteria hepática, seguido con embolización. Alternativamente, 100 mg/m2 a través de la arteria hepática con doxorrubicina administrada una vez, seguido de la embolización.

Límites máximos de dosis: La dosis recomendada máxima tolerada (MTD) para el cisplatino, depende de la situación funcional, otros agentes de la quimioterapia o la radioterapia que se administra en combinación, y el estado de la enfermedad, es el siguiente:

• Adultos: 100 mg/m2 IV. Cualquier dosis por encima de 100 mg/m2 debe ser confirmada con el médico y con el apoyo de la documentación apropiada.

NOTA: La dosis de cisplatino pueden variar de un protocolo para protocolo. Si surgen dudas, los médicos deben consultar las referencias necesarias para comprobar la dosis.

El cisplatino esta contraindicado en pacientes con insuficiencia renal preexistente, que se define como un aclaramiento de creatinina < 50 ml / min. Los riesgos y los beneficios de cisplatino deben ser considerados antes de la administración de cisplatino a un paciente con disfunción renal. Se recomiendan los siguientes ajustes: aclaramiento de creatinina 46-60 ml/min: disminuir la dosis en un 50%; aclaramiento de creatinina 31-45 ml/min: disminuir la dosis en un 75%. ClCr < 30 ml / min: no se recomienda utlilizar el cisplatino

Pacientes con insuficiencia hepática. No se necesitan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El cisplatino debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la quimioterapia del cáncer. Se necesitan servicios de diagnóstico y tratamiento adecuados para la gestión adecuada de la terapia con el cisplatino y sus posibles complicaciones.

Debido a la neurotoxicidad dependiente de la dosis, el cisplatino se debe utilizar con precaución en pacientes con historial de neuropatía periférica. Es importante un examen neurológico completo antes de cada dosis de cisplatino

El cisplatino está contraindicado en pacientes con deficiencia auditiva pre-existente. Los pacientes deben someterse a un examen audiológico inicial antes de comenzar la terapia con cisplatino debido a la ototoxicidad acumulativa. La audiología debe repetirse si se producen quejas de un déficit auditivo. La ototoxicidad puede ser más grave en los niños.

El cisplatino está contraindicado en pacientes con mielosupresión severa, incluyendo neutropenia y trombocitopenia. Los pacientes deben tener recuento sanguíneo normal y incluyendo el recuento de plaquetas antes de la administración de cisplatino. Aunque la mielosupresión severa es poco común con la terapia de cisplatino, los pacientes que han recibido terapia mielosupresora previa como la quimioterapia o la radioterapia pueden tener un mayor riesgo.

El cisplatino es un sensibilizante conocido de radiación y puede aumentar la toxicidad, así como la eficacia de la terapia de radiación. La radiación craneal se ha asociado con un mayor riesgo de ototoxicidad.

Los pacientes con una infección activa deben ser tratados antes de recibir cisplatino. Los pacientes con una historia de varicela zoster, otras infecciones por herpes (por ejemplo, herpes simple), u otras infecciones virales están en riesgo de reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia.

Los efectos mielosupresores del cisplatino pueden aumentar el riesgo de infección o sangrado y, por lo tanto, el trabajo dental se debe retrasar hasta que los recuentos de sangre han vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades dentales, deben ser instruidos en una higiene oral adecuada, incluyendo precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y escarbadientes.

El cisplatino está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal pre-existente (por ejemplo, que se define como un aclaramiento de creatinina < 50 ml / min) o insuficiencia renal debido a una nefrotoxicidad acumulativa. Los pacientes con una enfermedad renal subyacente deben recibir cisplatino con precaución. La creatinina sérica, urea, aclaramiento de creatinina y los electrólitos séricos deben medirse antes de iniciar el tratamiento y antes de cada dosis de cisplatino. Deben adoptarse las medidas adecuadas para mantener en el suero los niveles de electrolitos adecuados. La hidratación antes y después de cisplatino es crítica para la disminución de los efectos tóxicos renales; se debe evitar a toda costa la deshidratación. En general, la hidratación para las dosis de cisplatino < 100 mg/m2 es con D5/½ NS. Si las dosis > 100 mg/m2 se dan, se recomienda la hidratación con D5/NS en 150-250 ml / h. Se han utilizado soluciones salinas hipertónicascomo vehículo para la dosis de cisplatino > 100 mg/m2.

También es crítico para mantener una producción de orina adecuada durante 24 horas después de la terapia con cisplatino. Manitol puede ser interesante para el mantenimiento de la producción de orina. La furosemida se puede utilizar en pacientes cardíacos con predisposición a la insuficiencia cardiaca debido a la pauta de hidratación.

La terapia de cisplatino puede empeorar la hipopotasemia, hipomagnesemia, u otros desequilibrios de electrolitos; estas anomalías deben ser corregidas antes de la administración de cisplatino. Se deben evitar otros agentes que pueden causar nefrotoxicidad durante o inmediatamente después de la quimioterapia con cisplatino

El cisplatino se debe utilizar con precaución en pacientes con gota o nefrolitiasis por uratos. La terapia con cisplatino se asocia con hiperuricemia y podría agravar estas condiciones. El cisplatino se debe utilizar con precaución en pacientes con exposición previa al platino. Por ejemplo, los pacientes que han trabajado con el platino en el sector de la electrónica pueden presentar hipersensibilidad cisplatino.

El cisplatino se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El cisplatino es mutagénico en bacterias y provoca aberraciones cromosómicas en las células animales en los cultivos de tejidos. El cisplatino también es embriotóxico y teratogénico en ratones. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo durante el tratamiento con cisplatino. El uso durante el embarazo debe ser evitado, excepto en los casos en que los beneficios potenciales de la terapia con cisplatino son mayores que los posibles riesgos para el feto.

No se recomienda la lactancia durante la quimioterapia debido a los riesgos potenciales al bebé. El cisplatino se ha detectado en la leche materna.

Los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente por la extravasación de infusiones intravenosas. El cisplatino se considera un irritante, y por tanto, la extravasación puede causar necrosis si se extravasan grandes cantidades de soluciones altamente concentradas cisplatino. Si se extravasa más de 20 ml de solución concentrada (> 0,5 mg / ml), se requiere un tratamiento. El tiosulfato de sodio 1/6 molar es eficaz en el tratamiento de grandes extravasaciones cisplatino.

La administración intramuscular o subcutánea de cisplatino se debe evitar debido al riesgo potencial de reacciones locales graves. Debe tenerse precaución para evitar la exposición accidental al cisplatino durante la preparación, manejo y administración. Se recomienda el uso de trajes de protección, guantes y gafas. Después de la exposición ocular o de la piel, la piel y los ojos deben enjuagarse a fondo.

La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia se debe evitar debido a que la respuesta de anticuerpos es subóptima. Cuando se planifica la quimioterapia, la vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia por > 2 semanas. Los pacientes que reciben quimioterapia no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). La vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola vacuna (MMR) no está contraindicada para los contactos cercanos, incluidos los profesionales de la salud, de los pacientes inmunocomprometidos.

La inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas puede estar indicada para personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de, la vacunación. Cuando se expone a una enfermedad prevenible por vacunación, como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles, independientemente de su historial de vacunación.

INTERACCIONES

Otros fármacos nefrotóxicos pueden agravar la nefrotoxicidad y la pérdida de electrolitos observados con el cisplatino, si se administran concomitamente o poco después de la terapia con cisplatino. Los aminoglucósidos, anfotericina B, ciclosporina, foscarnet, diuréticos de asa, pentamidina, polimixina B, tacrolimus, y vancomicina todos ellos deben utilizarse con precaución en pacientes tratados con cisplatino. El uso concurrente de agentes nefrotóxicos también conocidos por ser ototóxicos (es decir, aminoglucósidos, diuréticos de asa, vancomicina) puede aumentar el riesgo de ototoxicidad inducida por el cisplatino. La furosemida no ha demostrado ninguna ventaja sobre otros métodos de hidratación o en la prevención de la nefrotoxicidad. Además, la furosemida puede agravar el daño a los túbulos proximales.

El manitol se ha utilizado para mejorar la salida de la orina de pacientes que han recibido cisplatino. Se propone el manitol por tener efectos protectores renales al disminuir el tiempo de contacto y la concentración de cisplatino dentro de los túbulos renales.

El cisplatino puede retrasar el aclaramiento renal de un número de agentes que incluyen bleomicina, ifosfamida, melfalán, metotrexato, y etopósido, VP-16. Dependiendo de la situación clínica, puede ser necesaria la reducción de la dosis de estos agentes

Puede ocurrir una nefrotoxicidad aditiva pacientes que tratados con cisplatino en el pasado y ahora están bajo tratamiento con carboplatino o altas dosis de ifosfamida.

Se puede producir una reacción sinérgica entre el cisplatino y el fluorouracilo, 5-FU, el etopósido, y la radioterapia. El aumento de la formación del complejo FdUMP-timidilato resulta en una mayor citotoxicidad cuando el cisplatino y fluorouracilo se administran concomitantemente. Los efectos citotóxicos incrementados observados con etopósido y cisplatino pueden ser debidos a la sinergia entre los aductos de cisplatino-ADN y la inhibición de la topoisomerasa II.

Algunos medicamentos parecen reducir la resistencia a cisplatino. El dipiridamol mejora la captación celular y la citotoxicidad del cisplatino in vitro, si bien las concentraciones de dipiridamol necesarias para lograr este efecto deben ser alcanzables en los seres humanos. Otros agentes que se están estudiando para disminuir la resistencia al cisplatino incluyen la inhibición de la reparación del ADN por la hidroxiurea, pentoxifilina o novobiocina, la inhibición del glutatión por el ácido etacrínico o butiona-sulfoximina.

El mesna proporciona los grupos sulfhidrilo que se unen a y desactivan el cisplatino, si estos dos fármacos se administran simultáneamente. Sin embargo, dado que el cisplatino es muy estable en la circulación sistémica, no es probable una interacción clínicamente significativa.

La amifostina se utiliza en combinación con cisplatino para reducir la nefrotoxicidad inducida por cisplatino y para proporcionar protección contra sus efectos neurotóxicos. Los datos clínicos no sugieren que la eficacia de regímenes de quimioterapia basados en el cisplatino se vean alterados por la amifostina. La amifostina no se debe administrar a los pacientes en entornos en los que el cisplatino puede producir un beneficio significativo de supervivencia o curación (es decir, ciertos tumores malignos de células germinales), excepto en el contexto de un estudio clínico.

Los pacientes inmunocomprometidos muestran una respuesta inmune reducida a las vacunas y pueden ser necesarias dosis más altas o más frecuentes. A pesar de estos aumentos de la dosis, la respuesta inmune puede todavía ser subóptima.

Las vacunas de virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento con agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación del virus, a las reacciones adversas al virus, y al estado inmunocomprometido del paciente. Los pacientes sometidos a la terapia antineoplásica no se debe exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). Laa vacunación se debe postponer de 3 meses a 1 año después de la interrupción del tratamiento dependiendo del tipo de agente antineoplásico utilizado y el estado de la enfermedad del paciente.

Aunque los efectos trombocitopénicos de cisplatino son limitados, puede ocurrir un riesgo aditivo de sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes concomitantes como los AINEs, inhibidores de plaquetas como la aspirina, ASA, cloruro de estroncio-89, y agentes trombolíticos. Los fármacos Platino que contiene los agentes de quimioterapia se han asociado con un aumento retardado en el INR en pacientes que reciben terapia con warfarina concurrente. El componente de platino elemental de cisplatino puede desplazar a la warfarina de los sitios de unión a proteínas. Se requiere una estrecha vigilancia de la INR durante todo el curso de la quimioterapia en pacientes que reciben cisplatino y warfarina. Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el uso de sargramostim, GM-CSF, o filgrastim, G-CSF, está contraindicado el plazo de 24 horas de tratamiento con cisplatino.

Los efectos renales inducida por cisplatino pueden aumentar los niveles de ácido úrico en el suero y pueden comprometer la eficacia de los agentes uricosúricos, probenecid y sulfinpirazona. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los agentes antigotosos necesarios para controlar la hiperuricemia. Para prevenir la nefropatía por ácido úrico se prefiere el alopurinol sobre los agentes uricosúricos. El probenecid puede interferir con la secreción tubular cisplatino y, posiblemente, aumentar la toxicidad de cisplatino.

La hipopotasemia inducida por el cisplatino podría aumentar los efectos proarrítmicos de los glucósidos cardíacos y de la dofetilida. La hipopotasemia potencia el bloqueo neuromuscular no despolarizante de bloqueadores neuromusculares. Los fármacos tales como el cisplatino que se asocian con un riesgo significativo de hipopotasemia, deben ser vigilados estrechamente cuando se utiliza con los bloqueadores neuromusculares

La terapia de combinación con vinorelbina y cisplatino no parece dar lugar a un aumento significativo en la incidencia de neuropatías periféricas. Sin embargo, parece haber un aumento de los déficits vestibulares y auditivas con la vinorelbina utilizada en combinación con cisplatino.

Una interacción relacionada con la secuencia de administraciónn se produce cuando paclitaxel es administrado en combinación con cisplatino. Cuando el cisplatino se administra antes de paclitaxel, el aclaramiento de paclitaxel se disminuyó hasta 33% y se produce un incremento en la severidad de la mielosupresión. Se recomienda que la administración de paclitaxel preceda al cisplatino cuando estos agentes se administran en combinación. También puede ocurrir una neurotoxicidad aditiva con el paclitaxel concurrente al cisplatino. Cuando el paclitaxel se administra después de la terapia anterior con cisplatino se induce o empeora la neuropatía periférica. Las dosis más altas de paclitaxel se han asociado con efectos neurotóxicos más graves en los pacientes previamente tratados con cisplatino.

Efectos aditivos hiponatrémicos se pueden observar en los pacientes tratados con desmopresina y cisplatino. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de desmopresina.

Algunos agentes antineoplásicos disminuyen la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa GI; ningún cambio significativo se observó con cápsulas de digoxina, y el efecto sobre la digoxina en solución no se conoce. La reducción en la absorción de los comprimidfos de digoxina ha dado lugar a concentraciones en plasma que son 50% de los niveles previos al tratamiento y ha sido clínicamente significativa en algunos pacientes. Para evitar esta interacción en pacientes que reciben agentes antineoplásicos puede utilizarse la digoxina en cápsulas. Es prudente para vigilar estrechamente a los pacientes para la pérdida de la eficacia clínica de la digoxina mientras recibe la terapia antineoplásica.

REACCIONES ADVERSAS

La toxicidad limitante de la dosis de cisplatino es la nefrotoxicidad, que puede ser aguda o crónica. La insuficiencia renal aguda, incluyendo azotemia, aumento de la creatinina en suero, y anormalidades en los electrolitos, se puede producir dentro de las 24 horas de la administración en el 5-10% de los pacientes, especialmente en aquellos pacientes con hidratación inadecuada. En los pacientes que reciben cisplatino en dosis < 100 mg/m2/ciclo, ladisfunción renal es generalmente leve y parcialmente reversible, aunque la función renal del paciente raramente vuelve a los niveles previos al tratamiento. Clínicamente, los pacientes presentan inicialmente con disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), poliuria, y la hiponatremia. El aumento de BUN (azotemia) y la creatinina sérica se pueden ver dentro de 7-10 días después de la administración de cisplatino. En la mayoría de los pacientes, la función renal vuelve a dentro de la normalidad en 2-4 semanas. La toxicidad renal inducida por cisplatino crónica debido a la necrosis tubular renal es posible con el uso a largo plazo de cisplatino. Se han descrito daño permanente a los túbulos renales, incluyendo necosis focal aguda tubular, mitosis atípicas, formación de quistes, fibrosis intersticial y cilindros hialinos.. Los pacientes pueden desarrollar una disminución del aclaramiento de creatinina con o sin un aumento de la creatinina sérica. La hidratación inadecuada y el uso de aminoglucósidos son los factores de riesgo más importantes para la toxicidad renal.

El cisplatino en dosis acumulativas > 400 mg/m2 se han asociado consistentemente con insuficiencia renal. El calendario (es decir, con más frecuencia que cada 3-4 semanas) y la tasa de infusión de cisplatino (> 1 mg / min) pueden estar asociados con un aumento de la toxicidad renal. Debe segurarse una hidratación agresiva con solución salina normal de salida de pre-y post-cisplatino y adecuada excreción de orina de 100-150 ml/h durante 24 horas después de cisplatino con objeto de asegurar una disminución de la gravedad de la nefrotoxicidad.

La hiperuricemia, que generalmente ocurre 3-5 días después de cisplatino, puede indicar la toxicidad renal inducida por cisplatino y se asocia con dosis de cisplatino > 50 mg/m2. La nefropatía por ácido úrico y la nefrolitiasis puede ser secundaria a la hiperuricemia. El tratamiento con alopurinol es eficaz en la reducción de los niveles de ácido úrico en suero en estos pacientes.

Otras alteraciones electrolíticas, como hipomagnesemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipofosfatemia, y pueden aparecer 48-72 horas después de la administración de cisplatino. Se han reportado casos de tétanos ocasionalmente en pacientes con hipocalcemia e hipomagnesemia. La hipomagnesemia puede persistir durante meses o años después de terminar la terapia con cisplatino. Igualmente se ha descrito hiponatremia secundaria al síndrome de la secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). No hay evidencia de que los suplementos de electrolitos durante el tratamiento con cisplatino disminuyan los desequilibrios de electrolitos inducida por cisplatino. Los electrólitos en suero deben ser controlados y reemplazados por vía intravenosa, según sea necesario antes y durante el tratamiento con cisplatino.

La ootoxicidad acumulativa que consiste en audiogramas anormales ocurre hasta en el 31% de los pacientes tratados con cisplatino y el 10-15% de los pacientes desarrollan una pérdida auditiva clínica que se manifiesta como tinnitus y/o pérdida de audiencia en el rango de frecuencias altas (4.000-8.000 Hz). Raras veces se ha producido sordera después de la dosis inicial de cisplatino. De vez en cuando puede ocurrir la disminución de la capacidad para oír un tono normal de conversación. La pérdida de audición puede ser unilateral o bilateral. Los signos de ototoxicidad pueden ser más pronunciados en los niños que en los adultos y en pacientes que reciben radiación craneal. La disfunción vestibular, tales como mareos o nistagmo es rara, pero se ha informado de esta reacción adversa

La neurotoxicidad, por lo general se manifiesta como una neuropatía sensorial se produce después de 4-7 meses de tratamiento con cisplatino pero se han reportado neuropatías después de la primera dosis de cisplatino o hasta 3-8 semanas después de la última dosis de cisplatino. La neuropatía es, en su mayor parte, reversible, pero ocasionalmente puede ser irreversible. Por lo general, la neuropatía aparece distalmente en los dedos de manos y pies, y luego procede proximalmente hacia el tronco. Esto se conoce como un patrón "media-y-guante". Los supervivientes a largo plazo de cáncer testicular tratados con cisplatino, bleomicina y vinblastina informe parestesias, entumecimiento y sensibilidad al frío en los dedos de manos y pies hasta 8 años después de finalizar el tratamiento. Otros síntomas neurológicos incluyen la pérdida de la función motora, arreflexia, pérdida de la propiocepción y afasia. El cisplatino se debe interrumpir cuando se observan por primera vez estos síntomas, si bien los síntomas pueden progresar aún después de suspender la terapia. La administración concomitante de otros agentes neurotóxicos tales como paclitaxel y alcaloides de la vinca puede aumentar la gravedad de la neuropatía.

Un síndrome similar a la miastenia, con dolor de cabeza, convulsiones, disgeusia que consiste en un sabor metálico, y la pérdida del gusto también pueden ocurrir. Los calambres musculares, definidos como contracciones musculares dolorosas, localizadas involuntarios esqueléticos de inicio repentino y de corta duración se han asociado con altas dosis acumulativos de cisplatino.

Igualmente las dosis altas de cisplatino se asocian con una visión borrosa, que resuelve gradualmente después de interrumpir el tratamiento. La deficiencia visual que consiste en la percepción alterada del color se ha observado se informado con frecuencia y puede ser persistente, incluso después de suspender la terapia. La alteración de la percepción del color se manifiesta como la incapacidad para discriminar colores en el eje azul-amarillo. El único hallazgo en el examen de fondo de ojo es la pigmentación retinal irregular de la zona macular. Se han reportado neuritis óptica, papiledema y ceguera cerebral se han reportado con poca frecuencia con la dosis estándar de cisplatino. La mejora y/o la recuperación total de la discapacidad visual se produce por lo general después de interrumpir la terapia con cisplatino.

El cisplatino causa una supresión de la médula ósea relativamente menos grave que lo hacen otros fármacos antineoplásicos. La anemia, neutropenia y trombocitopenia pueden ocurrir entre los días 18-23 después del tratamiento con cisplatino y están asociados con dosis > 50 mg/m2. Se han reportado fiebre e infección en pacientes con neutropenia. . Los pacientes con anemia hemolítica pueden experimentar un aumento de la hemólisis con un tratamiento posterior con cisplatino.

El cisplatino es uno de los agentes antineoplásicos emetogénicos más potentes utilizados. Las náuseas/vómitos ocurrirán en todos los pacientes no tratados previamente con antieméticos. A pesar de la premedicación, en ocasiones puede ser necesaria la interrupción del fármaco. Las náuseas y vómitos agudos pueden comenzar dentro de 1-4 horas después del tratamiento con cisplatino y durar hasta 24 horas. El retraso de estas raccionnes secundarias (a partir de más de 24 horas después de la administración de cisplatino) y la anorexia son frecuentes en pacientes en los que se controlan los síntomas agudos. Los efectos agudos se cree que están relacionados con la estimulación del centro del vómito a través de la liberación de serotonina de las células enterocromafines en el tracto GI. La causa de las náuseas y vómitos tardíos no se conoce y no parece estar relacionada con la liberación de serotonina. Los pacientes deben recibir un régimen antiemético agresivo que incluye un antagonista de la serotonina y dexametasona antes del tratamiento con cisplatino. El tratamiento con dexametasona y un antagonista de la dopamina (por ejemplo, metoclopramida) durante 3-7 días después de cisplatino ayudará a prevenir las náuseas/vómitos y la anorexia persistente. Los pacientes que reciben cisplatino en infusión continua durante varios días pueden experimentar náuseas/vómitos tardíos

Se han producido reacciones anafilactoides durante la terapia con cisplatino, y puede manifestarse como edema facial, rubor, respiración sibilante, taquicardia e hipotensión. Estas reacciones suelen ocurrir en pacientes con exposición previa al platino, como los que trabajan en la industria electrónica.

La extravasación de las infusiones de cisplatino puede causar una reacción en el lugar de inyección incluyendo dolor, eritema, flebitis, celulitis, y fibrosis del tejido local. Rara vez, cisplatino ha sido asociado con necrosis de los tejidos después de la extravasación de > 20 ml de soluciones concentradas (> 0,5 mg / ml). El tiosulfato de sodio 1/6 molar ha sido eficaz en el tratamiento de grandes extravasaciones

En el tratamiento de cáncer de ovario, la terapia a base de platino se ha asociado con un mayor riesgo de malignidad secundaria, principalmente leucemia mielógena aguda, síndromes mielodisplásicos, leucemia linfocítica aguda y leucemia mielógena crónica. El riesgo de cáncer secundario aumenta con las dosis acumulativas de cisplatino > 500 mg. Sin embargo, en la evaluación de los riesgos y los beneficios de la quimioterapia basada en platino en el tratamiento del cáncer de ovario, los beneficios de supervivencia superan el riesgo de malignidad secundaria.

Otras reacciones adversas notificadas con el cisplatino incluyen hipo, enzimas hepáticas elevadas incluyendo hiperbilirrubinemia, y alopecia. La alopecia no es tan grave como la que se observa con otros agentes alquilantes. Con poca frecuencia se han descrito anomalías cardiacas, incluyendo cambios en la onda ST-T, bloqueo de rama, la fibrilación auricular, angina de pecho, infarto de miocardio y taquicardia supraventricular (SVT)

PRESENTACIONES

PLATINOL, 10 y 50 mg de cisplatino. Bristol-Myers-Squibb

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