CIMETIDINA

DESCRIPCION

La cimetidina es el primer antagonista de los receptores H2 de histamina comercializado para el tratamiento de la úlcera péptica. Fue una modificación del primer antagonista de estos receptores, la metiamida, que fue descubierta por Black y col en la década de los 60. La cimetidina se utiliza para el tratamiento de desórdenes digestivos que tienen lugar por un exceso de la producción de ácido.

Mecanismo de acción: la cimetidina bloquea los efectos de la histamina en los receptores localizados en la membrana basolateral de las células parietales del estómago, receptores denominados H2. Como consecuencia de este bloqueo disminuye la secreción gástrica de ácido con la correspondiente reducción tanto en el volumen del fluido gástrico como en su acidez. La cimetidina reduce igualmente la secreción gástrica de ácido en respuesta a otros estímulos como los alimentos, la cafeína, la insulina, el betazol o la pentagastrina. La cimetidina no reduce la secreción de ácido de una forma tan intensa como los inhibidores de la bomba de protones (p.ej.omeprazol o lansoprazol) debido a que las secreciones de ácido responden a múltiples estímulos, no todos ellos controlados por la cimetidina. La cimetidina no altera la motilidad gástrica, el vaciado gástrico, la presión esofágica o las secreciones pancreática y de la vejiga. La cimetidina exhibe un débil efecto anti-androgénico.

Farmacocinética: la cimetidina se absorbe rápida y completamente por el tracto digestivo, pero experimenta un metabolismo hepático de primer paso que reduce su biodisponibilidad a un 60-70%. La cantidad de fármaco absorbida no es afectada por el alimento.

La cimetidina se distribuye por todo el cuerpo, siendo detectable en la leche materna y la placenta. Aproximadamente el 48% de una dosis oral y el 75% de una dosis intravenosa se eliminan por la orina, siendo el resto eliminado con las heces. En los pacientes con la función renal normal. la semi-vida de eliminación es de unas dos horas, aumentando hasta las 5 horas en los pacientes con insuficiencia renal. La insuficiencia hepática, p.ej.la cirrosis, también reduce de forma significativa el aclaramiento de la cimetidina, recomendándose en los enfermos hepáticos una reducción de las dosis

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de las úlceras gástricas o duodenales

a) Tratamiento agudo:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: 800 mg una vez al día, a la hora de acostarse o 400 mg dos veces al día o 300 mg cuatro veces al día con las comidas y a la hora de acostarse durante 8-12 semanas. No se recomiendan tratamientos de una duración superior a las 12 semanas
• Niños: entre 20 y 40 mg/kg/día en dosis administradas cada 6 horas
• Infantes: entre 10 y 20 mg/kg/día en dosis administradas cada 6-12 horas
• Neonatos: entre 5 y 10 mg/kg/día en dosis administradas cada 8-12 horas

Administración intravenosa (inyección o infusión intermitentes)

• Adultos y adolescentes: 300 mg IV, diluidos adecuadamente, cada 6 horas
• Niños: 20—40 mg/kg/día IV en dosis dividas cada 6 horas.
• Infantes: 10—20 mg/kg/día IV en dosis divididas cada 6—12 horas.
• Neonatos: 5—10 mg/kg/día IV en dosis divididas cada 8—12 horas.

Administración intramuscular

• Adultos y adolescentes: 300 mg im, sin diluir, cada 6 horas
• Niños: 20—40 mg/kg/día im en dosis dividas cada 6 horas.
• Infantes: 10—20 mg/kg/día im en dosis divididas cada 6—12 horas.
• Neonatos: 5—10 mg/kg/día im en dosis divididas cada 8—12 horas.

b) Tratamiento de mantenimiento:

Administración oral

• Adultos y adolescentes: 400 mg una vez al día a la hora de acostarse. La Asociación Americana de Gastroenterologia sugiere un tratamiento de mantenimiento hasta 3 años o más si la enfermedad subyacente no puede ser reducida (por ejemplo, los AINES suprimidos). No obstante se recomiendan tratamientos mas cortos en el caso de recurrencias sintomáticas de úlceras no complicadas

Tratamiento de la úlcera gástrica o duodenal asociada a la presencia del Helicobacter pylori en combinación con otros fármacos:

Nota: la cimetidina en monoterapia no es efectiva en la erradicación de H. pylori. El tratamiento de primera elección para esta indicación consiste en un inhibidor de la bomba de protones en combinación con uno o dos antibióticos.

Administración oral en combinación con subsalicilato de bismuto + metronidazol + tetraciclina:

• Adultos: 300 mg cuatro veces al día o 800 mg una vez al día a la hora de acostarse con los fármacos anteriores a sus dosis recomendadas durante 14 días. Para asegurar una adecuada cicatrización de la úlcera, la cimetidina debe ser mantenida a las mismas dosis durante 1 o 2 semanas más. Esta combinación de fármacos consigue la curación de la úlcera en el 80-90% de los pacientes

Tratamiento del reflujo gastroesofágico

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: 800 mg dos veces al día o 400 mg cuatro veces al día durante 12 semanas
• Niños: 20—40 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 horas
• Infantes: 10—20 mg/kg/día en dosis divididas cada 6-12 horas
• Neonatos: 5—10 mg/kg/día en dosis divididas cada 8-12 horas.

Tratamiento de la pirosis (ardor de estómago) o dispepsia: (automedicación)

Administración oral:

• Adultos y niños > 12 años: 200 mg 30 a 60 minutos antes de los alimentos causantes de los síntomas. La dosis máxima diaria es de 400 mg. No tomar más de 2 semanas sin consultar al médico
• Niños de < 12 años: utilizar solamente si lo prescribe el médico.

Tratamiento de condiciones patológicas hipersecretoras, incluyendo el síndrome Zollinger-Ellison, mastocitosis sistémica o síndrome del adenoma endocrino múltiple

Administración oral

• Adultos: 300 mg cuatro veces al día con las comidas y a la hora de acostarse. No sobrepasar los 2400 mg/día

Administración intravenosa (inyección i.v. intermitente)

• Adultos: 300 mg IV, apropiadamente diluidos administrados en no menos de 5 min cada 6 horas. Si fuera necesario aumentar las dosis, administrar 300 mg con mayor frecuencia hasta un máximo de 2400 mg día

Administración intravenosa (infusión i.v. continua

• Adultos y adolescentes: 50 mg/hora (1200 mg/día) por infusión continua. Alternativamente se puede administrar un bolo de 150 mg, seguido de una infusión de cimetidina de 37.5 mg/hora (i.e., 900 mg/día), ajustando las dosis según sea necesario. En estudios realizados con esta pauta posológica la cimetidina en un rango de 40 a 600 mg/hora es capaz de mantener la secreción intragástrica de ácido en 10 mEq/h o menos

Para el tratamiento de la hemorragia digestiva alta, gastritis aguda, esofagitis péptica:

Administración intravenosa (infusión intravenosa continua)

• Adultos y adolescentes: 37,5 mg/hora (es decir, 900 mg/día) por infusión continua.

  NOTA: Varios estudios han comprobado que la cimetidina 37,5 mg / hora (es decir, 900 mg / día) mantiene adecuadamente el pH intragástrico por encima de 4,0

• Niños : 20-40 mg /kg/ día IV, en dosis divididas.

Para la profilaxis de la gastritis de estrés en los pacientes críticamente enfermos:

Administración intravenosa (infusión intravenosa continua):

• Adultos y adolescentes: 50 mg / hora (1200 mg / día) por infusión intravenosa continua. Por otra parte, dar 150 mg como dosis única en bolo IV inicial, seguido de una infusión de cimetidina 37,5 mg / hora (es decir, 900 mg / día). Esta dosis se mantiene adecuadamente el pH intragástrico por encima de 4,0 [43] Si el paciente tiene un aclaramiento de creatinina < 30ml/min, la velocidad de la infusión continua se debe reducir en un 50%

Para la profilaxis de la aspiración ácida antes de la intubación o anestesia

Administración oral:

• Adultos: Una variedad de dosis se han utilizado para esta situación. En general, 300-400 mg por vía oral administrados varias horas antes de la intubación han sido eficaces en reducir la acidez gástrica y para reducir el volumen gástrico

Administración intravenosa (IV intermitente inyección o infusión):

• Adultos: 200-300 mg IV , convenientemente diluidos, y administrados varias horas antes de la intubación son eficaces en la reducción de la acidez gástrica y en la reducción del volumen gástrico

Profilaxis de la úlcera inducida por AINEs

Administración oral:

Adultos: Varias dosis orales de la cimetidina se han utilizado para prevenir la hemorragia de la mucosa gástrica inducida por una dosis única oral de aspirina. Una única dosis oral de 200 mg o 400 mg de cimetidina administrada en el momento de la dosis de aspirina previene el daño visible endoscópicamente de la mucosa gástrica.

Tratamiento de la urticaria aguda o, severa o del angioedema asociada con síntomas sistémicos en combinación con un bloqueador H1:

Administración intravenosa (inyección IV intermitente o infusión):

• Adultos: 300 mg IV, convenientemente diluida, en combinación con un bloqueador H1

Prevención de la urticaria y otras reacciones mediadas por la histamina en algunos tipos específicos de quimioterapia (por ejemplo, paclitaxel):

Administración intravenosa (infusión intravenosa intermitente):

• Adultos: 300 mg IV, convenientemente diluida, en combinación con un bloqueador H1 (por ejemplo, , difenhidramina), administrada 1 hora antes de la iniciación del agente quimioterapéutico.

Para el tratamiento de las verrugas víricas:

a) Para el tratamiento del molusco contagioso:

Administración oral:

• Niños nueve de los 12 niños con molusco contagioso refractarios a la terapia tradicional respondieron al tratamiento con cimetidina 40 mg / kg por vía oral / día administrados durante 2 meses [ 1445]

b) Para el tratamiento de las verrugas comunes (verruga vulgar):

Administración oral:

• Niños: tres informes de casos han descrito el uso exitoso de la cimetidina en el tratamiento de las verrugas comunes en los niños. La dosis de 300 mg o 400 mg por vía oral tres veces al día (30-40 mg / kg / día en estos pacientes) y se administra generalmente por 2 meses consecutivos.

Dosis diarias máximas:

Adultos: 1200 mg / día por vía oral para la mayoría de las indicaciones. Hasta 2400 mg / día para las condiciones patológicas hipersecretoras
Ancianos: 1200 mg / día por vía oral para la mayoría de las indicaciones, 1600 mg / día para la enfermedad por reflujo esofágico, y hasta 2400 mg / día para condiciones patológicas hipersecretoras
Adolescentes:1200 mg / día por vía oral para la mayoría de las indicaciones, 1600 mg / día para la enfermedad por reflujo esofágico, y hasta 2400 mg / día para condiciones patológicas hipersecretoras
Niños: 40 mg/kg/día por vía oral para la mayoría de las indicaciones
Infantes: 10-20 mg/kg/día por vía oral
Neonatos: 5-10 mg/kg/día por vía oral

Los pacientes con insuficiencia hepática: Las recomendaciones varían según el grado de insuficiencia hepática que presente el paciente, pero no existen directrices cuantitativas disponibles. En general, debe ser administrada una dosis menor a los pacientes con enfermedad hepática grave (por ejemplo, de Child-Pugh grado de cirrosis C).

Pacientes con renal: aclaramiento de creatinina > 30 ml / min:no es necesario ningún reajuste; aclaramiento de creatinina 15-30 m /min: reducir la dosis recomendada en un 50% (o ampliar el intervalo de dosificación); aclaramiento de creatinina <15 ml / min: reducir la dosis recomendada en un 75% (o ampliar el intervalo de dosificación).

Hemodiálisis intermitente: la cimetidina se elimina en cierta medida por la hemodiálisis.

CONTRAINDICACIONES

La cimetidina está contraindicada en cualquier paciente con hipersensibilidad al medicamento o a sus componentes. Se ha observado una sensibilidad cruzada en esta clase de fármacos, por lo que la cimetidina debe ser administrada con precaución en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad de bloqueantes H2.

Se han producido casos raros de arritmias cardíacas e hipotensión tras la administración intravenosa rápida de cimetidina en un bolo intravenoso. La cimetidina debe ser diluida y se debe infundir en las dosis recomendadas.

La respuesta sintomática a la terapia con cimetidina puede enmascarar un cáncer gástrico. En los pacientes automedicados, la continuación de la acidez, la indigestión o dispepsia después de 2 semanas señala la necesidad de consultar a un médico para su evaluación.

Igualmente, la respuesta sintomática a la terapia con cimetidina pueden enmascarar una infección por H. pylori. La cimetidina no parece interferir con la sensibilidad de biopsia gástrica, el test de la ureasa o las pruebas de respiración para la detección de H. pylori en la mayoría de los pacientes. Los bloqueantes H2, como agentes únicos, no son capaces de erradicar la infección por H. pylori, si está presente.

La cimetidina debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática, como cirrosis, insuficiencia renal o insuficiencia renal, porque el aclaramiento de la cimetidina puede estar reducido.

Varios tipos de estados de confusión reversibles han sido atribuido a la cimetidina. Si bien la disminución del aclaramiento parece predisponer a los pacientes a estas reacciones adversas, no se han demostrado de manera concluyente que aumente el riesgo de reacciones sobre el sistema nervioso central. Las personas mayores no parecen tener un mayor riesgo de experimentar eventos adversos sobre el SNC. Sin embargo, se deben utilizar dosis más bajas en cualquier paciente con insuficiencia hepática y/o insuficiencia renal.

La cimetidina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales no han demostrado un riesgo para el feto, pero no hay estudios adecuados en mujeres embarazadas. La evidencia epidemiológica basado en el uso de cimetidina durante el primer trimestre de la gestación humana no sugiere un aumento de las malformaciones fetales en comparación con la población normal. Sin embargo, la cimetidina, atraviesa la barrera placentaria. A diferencia de otros bloqueantes H2, cimetidina exhibe farmacológicamente una actividad antiandrogénica débil, que podría resultar en el feminismo de los fetos masculinos.

La cimetidina ha sido utilizada en circunstancias limitadas a término para evitar la aspiración de ácido durante el parto.

No se recomienda la automedicación con cimetidina durante el embarazo Las pacientes embarazadas deben consultar a su médico para un diagnóstico adecuado y las recomendaciones terapéuticas.

La cimetidina se excreta en la leche materna, por lo general en concentraciones que exceden las concentraciones plasmáticas maternas. Sin embargo, en ausencia de eventos adversos en los recién nacidos, la Academia Americana de Pediatría considera la cimetidina, compatible con la lactancia materna. Aunque también se excretan en la leche materna, otros bloqueadores H2 pueden ser considerados como alternativas debido al hecho de que por lo general no tienen efectos anti-androgénicos acciones, y al no inhibir la actividad de la enzima hepática infantil se evitan posibles interacciones medicamentosas.

La seguridad y eficacia de la cimetidina en niños menores de 16 años de edad no ha sido establecida. Existe una experiencia limitada en esta población, por lo que el uso de la cimetidina debe limitarse a cuando los beneficios superan el riesgo potencial.

El consumo de tabaco parece contribuir a un mayor riesgo de desarrollar úlcera péptica y también puede afectar la cicatrización de la úlcera o aumentar el riesgo de recurrencia de la úlcera. P

Los pacientes inmunodeprimidos pueden tener un riesgo mayor de desarrollar estrongiloidiasis durante el uso de agentes supresores de ácidos.

INTERACCIONES

La cimetidina es el ejemplo clásico de un medicamento que inhibe de forma no selectiva el metabolismo oxidativo hepático del citocromo P450. La cimetidina inhibe las isoenzimas CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A, y por lo tanto, puede disminuir la eliminación de otros fármacos que se metabolizan a través de estas vías. La inhibición del metabolismo hepático puede ser especialmente importante para los fármacos metabolizados en el hígado de estrecho margen terapéutico, como la teofilina. La cimetidina no sólo reduce el metabolismo hepático de la teofilina, sino que también ocasiona una reducción en el aclaramiento renal de la teofilina debido a la competencia por la secreción tubular renal. Cuando se deba utilizar un agente con una estrecha ventana terapéutica está presente, debe ser considerada una alternativa a la cimetidina.

La cimetidina inhibe el metabolismo hepático de los siguientes anticonvulsivantes: carbamazepina, fosfenitoína y fenitoína. Las concentraciones séricas de estos fármacos puede aumentar produciendo efectos secundarios no deseados y aumento la toxicidad de los mismos. Cuando sea posible, el uso de cimetidina en la presencia de estos medicamentos deben ser evitados.

El uso concomitante de la cimetidina con con astemizol, cisaprida, pimozida, o terfenadina, está contraindicado, debido a la inhibición de su metabolismo con los correspondiente efectos sobre el intervalo QT y arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes y muerte

La inhibición del metabolismo hepático producido por la cimetidina puede ser especialmente significativo para los antiarrítmicos con estrecho margen terapéutico como encainida, flecainida, lidocaína y la quinidina

El aclaramiento de los beta-bloqueantes puede ser reducido por la cimetidina, incluyendo acebutolol, alprenolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, oxprenolol, pindolol, propranolol y el timolol. Igualmente el metabolismo de los antagonistas de los canales de calcio como diltiazem, felodipina, isradipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina y verapamil es inhibido por la cimetidina.

La cimetidina también puede reducir el aclaramiento de los fármacos que se eliminan a través de una secreción tubular renal, como la procainamida. La biodisponibilidad oral de la tocainida puede verse afectada por el uso de cimetidina.

La cimetidina, a través de la inhibición de la hepática CYP450 del metabolismo oxidativo, puede disminuir el aclaramiento de los agonistas opiáceos, incluyendo el alfentanilo, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, meperidina, metadona, morfina, oxicodona y propoxifeno.

La administración concomitante de cimetidina y warfarina aumenta el INR y puede inducir un sangrado moderado a severo en algunos pacientes. La cimetidina parece inhibir estereoselectivamente la eliminación hepática de R-warfarina en comparación con el isómero más potente, S-warfarina. Según un estudio de las interacciones de warfarina, es preferible evitar la combinación con cimetidina y seleccionar una alternativa terapia supresora de ácido.

El sildenafilo se metaboliza principalmente por isoenzimas del citocromo P450, CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía menor). La cimetidina (800 mg) produjo un aumento del 56% en las concentraciones plasmáticas de sildenafilo cuando se administró 50 mg de sildenafilo a voluntarios sanos. Si es posible, el uso de cimetidina debe evitarse en pacientes que toman sildenafilo.

La cimetidina puede inhibir el aclaramiento hepático de algunas benzodiazepinas que experimentan un metabolismo oxidativo. Estas incluyen: alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, prazepam, y triazolam.

El zaleplón, un hipnótico no benzodiazepínico, puede exhibir igualmente una disminución de su aclaramiento en presencia de cimetidina. En algunos casos, será necesario reducir la dosis del fármaco que interacciona o considerar una alternativa a la cimetidina. Algunas benzodiazepinas que no parecen tener interacciones clínicamente significativas con cimetidina son lorazepam, oxazepam y temazepam.

La cimetidina puede inhibir el aclaramiento hepático de algunos antidepresivos tricíclicos entre los que se incluyen: amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina y protriptilina. El metabolismo de los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y los fármacos relacionados (por ejemplo, venlafaxina) también puede ser inhibida hasta cierto punto por la cimetidina.

Los medicamentos catiónicos, como cimetidina, pueden disminuir el aclaramiento renal de la metformina debido a la competencia por los sistemas de transporte tubulares renales. Esta interacción ha sido clínicamente observada cuando se administró cimetidina con metformina. La disminución de la excreción renal ocasionó un aumento del 40% en el AUC de metformina. La famotidina o nizatidina pueden ser menos propensos a interactuar con la metformina debido a una eliminación tubular menos intensa.

El tratamiento con cimetidina debe interrumpirse durante el tratamiento con epirubicina. La administración concomitante de cimetidina aumenta el AUC de epirubicina y disminuye el aclaramiento de epirubicina.

El uso concomitante de cimetidina y la carmustina o la lomustina, parece aumentar el riesgo de toxicidad de la médula ósea debido a estas quimioterapias. El mecanismo de este efecto no es bien conocido, y puede estar relacionada con la inhibición producido por la cimetidina del sistema hepático CYP450. El uso concomitante de cimetidina con cualquiera de estos dos fármacos debe ser evitado.

La cimetidina puede afectar la absorción oral de fármacos que son susceptibles a los cambios en el pH intragástrico como didanosina. La ranitidina, un fármaco con acciones similares a la cimetidina, ha demostrado aumentar la biodisponibilidad oral de didanosina. Es poco probable que esta interacción sea clínicamente significativo.

La administración concomitante de delavirdina con agentes que aumentan el pH gástrico, incluyendo los bloqueadores H2, puede resultar en la disminución de la absorción de delavirdina. Debido a la acción sostenida de los bloqueantes H2, una interacción farmacológica clínicamente significativa con delavirdina todavía puede ocurrir incluso después de la retirada de la cimetidina.

La cimetidina puede interactuar con los agentes antifúngicos azoles. El ketoconazol y el itraconazol son bases débiles que requieren un medio ácido para su absorción oral. La terapia con bloqueantes H2 disminuye el pH gástrico y reduce la biodisponibilidad de estos antifúngicos. Por el contrario, el fluconazol no se ve afectado por el pH gástrico.

Adicionalmente, el ketoconazol y el itraconazol son potentes inhibidores de CYP3A4 hepático, y producen un aumento de las concentraciones séricas de ambos antifúngicos. Cuando sea posible, se debe evitar el uso concomitante de bloqueantes H2 con ketoconazol o itraconazol. La cimetidina, también puede inhibir el metabolismo de otros antimicóticos azoles administrados sistémicamente (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, ketoconazol y miconazol ).

Los antagonistas H2 reducen la AUC de la cefpodoxima y cefuroxima administradas por vía oral. Estas interacciones son probablemente debidas a la elevación del pH gástrico. Los médicos deben estar atentos al fracaso anti-infeccioso si estos antibióticos en los pacientes que reciban la cefpodoxima o cefuroxima y que estén recibiendo al mismo tiempo los bloqueantes H2.

Algunos estudios han sugerido que los antagonistas del receptor H2 inhiben la alcohol deshidrogenasa gástrica, y por lo tanto. disminuyen el metabolismo de primer paso de etanol. Se han reportado casos de intoxicación etílica en sujetos tratados con estos fármacos. Sin embargo, debido a que el proceso de intoxicación por etanol se debe a muchas variables, incluyendo los factores psicológicos y fisiológicos, la selección de la bebida, la velocidad y la cronicidad de la ingestión de etanol, la presencia de alimentos, entre otros, la determinación de las interacciones reales entre los bloqueadores H2 y el uso social del etanol es difícil.

La cimetidina podría aumentar las concentraciones séricas de atorvastatina, cerivastatina, simvastatina y lovastatina. Dado que elevaciones significativas en las concentraciones séricas de estos inhibidores de la HMG Co-A reductasa podrían tener consecuencias clínicas, es mejor evitar la cimetidina en los pacientes bajo estos tratamientos. La fluvastatina y la pravastatina son menos propensas a interactuar con la cimetidina.

La cimetidina aumenta las concentraciones plasmáticas de biodisponibilidad y el pico de la tacrina secundaria a la inhibición del sistema hepático del citocromo enzimático P450, específicamente la isoenzima CYP1A2.

Los antiácidos pueden disminuir la absorción de la cimetidina en aproximadamente un 25%. Se recomienda administrar estos agentes con 1 hora por lo menos de diferencia.

El tacrolimus y el sirolimus se metabolizan tanto a través del citocromo P-450. Los fármacos que inhiben este sistema enzimático, incluyendo la cimetidina, pueden disminuir su metabolismo con el correspondiente aumento de los niveles plasmáticos que pueden llevar a la nefrotoxicidad.

La cimetidina puede disminuir el metabolismo hepático de metronidazol. Como resultado, su eliminación puede ser retrasada y sus concentraciones séricas pueden aumentar. Las secuelas de esta interacción no están claras, aunque la administración prolongada de metronidazol se ha asociado con convulsiones. Si es posible, cimetidina no debe ser utilizado durante la terapia con metronidazol.

El cilostazol es metabolizado por la isoenzima CYP3A4 hepática y parece interactuar con los medicamentos que son potentes inhibidores de esta enzima, incluyendo la cimetidina. En algunos estudios, la administración conjunta de estos fármacos con el cilostazol produjo un aumento de efectos adversos, tales como dolor de cabeza. Se recomienda reducir en un 50% la dosis de cilostazol.

El modafinilo es ampliamente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 hepática. Cuando inhibidores del CYP3A4 como la cimetidina se administran de forma concomitante con el modafinilo, es necesario observar al paciente por un aumento de los efectos adversos de este fármaco.

La cimetidina reduce el aclaramiento hepático de estradiol endógeno. Se desconoce la importancia clínica de la acción de la cimetidina sobre los estrógenos exógenos, como los anticonceptivos orales. Los pacientes que toman cimetidina podría experimentar un aumento de ciertos efectos secundarios relacionados con los estrógenos.

La cimetidina afecta a la farmacocinética de algunas sulfonilureas orales, en particular, glipizida. En un estudio controlado con placebo, los pacientes diabéticos estabilizados con glipizida recibieron cimetidina 3 horas antes de una comida. La cimetidina redujo significativamente el aumento de la glucosa en la sangre después de la comida y también aumentó la AUC de la glipizida en aproximadamente un 20%. Efectos similares se han sido reportados con gliburida y tolbutamida. El mecanismo de la interacción no es conocido, pero se ha observado hipoglucemia asintomática como consecuencia de esta interacción. Se recomienda precaución.

Tras la administración de cimetidina, de probenecid, o una combinación de ambos a pacientes sanos tratados con valaciclovir se observó un aumento aditivo en la AUC del aciclovir y en sus concentraciones plasmáticas máximas. La cimetidina incrementó el AUC del aciclovir en aproximadamente 31,9% ± 22,9%, el probenecid en un 49% ± 27,9%, y la combinación de ambos fármacos aumentó el AUC de aciclovir 77,9% ± 38,6%. La cimetidina aumentó la Cmáx aciclovir en un 8,4% ± 27,8%, probenecid en un 22,5 ± 25,3%, y un 29.6% ± 29.6% ± 27.5% con el tratamiento combinado. El aclaramiento renal de aciclovir se redujo en aproximadamente un 23,5% ± 9,6% para la cimetidina, 33% ± 10,4% para el probenecid, y 46% ± 11,2% con tratamiento. Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones farmacocinéticas .

El bexaroteno es metabolizado por la isoenzima CYP3A4 hepática. Cuando la cimetidina se administra de forma concomitante con bexaroteno, es necesario observar al paciente por el aumento de la toxicidad de bexaroteno.

La cimetidina es un inhibidor de la secreción tubular renal catiónico y está contraindicada con la dofetilida, debido el aumento de las concentraciones plasmáticas de la dofetilida y las proarrythmias asociadas. La cimetidina (400 mg por vía oral dos veces al día) coadministrada con dofetilida (500 mg dos veces al día PO) durante 7 días ha demostrado aumentar los niveles plasmáticos de dofetilida en un 58%. La cimetidina en dosis de 100 mg por vía oral dos veces al día resultó en un aumento del 13% en las concentraciones plasmáticas de dofetilida después de una dosis oral única de 500 mcg de misoprostol. El omeprazol, ranitidina, o los antiácidos (aluminio y los hidróxidos de magnesio) se pueden utilizar como alternativas de la cimetidina ya que estos agentes no alteran a farmacocinética de la dofetilida.

La cevimelina es metabolizada por el citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP2D6. La administración simultánea de inhibidores de estas enzimas, como la cimetidina, pueden conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de la cevimelina.

El alosetrón es metabolizado por las isoenzimas hepáticas CYP3A, CYP1A2, CYP2C9. Dado que la cimetidina inhibe las tres enzimas, el aclaramiento hepático del alosetrón puede disminuir cuando se administra junto con cimetidina.

Los datos sugieren que la administración crónica de cimetidina con fluorouracilo, 5-FU, puede aumentar las concentraciones de 5-FU en suero, si bien se desconoce si esta interacción se traduce en un aumento de la eficacia del 5-FU o de la toxicidad. La cimetidina inhibe la deshidrogenasa dihidropirimidina (DPD), una enzima importante en el metabolismo del fluorouracilo, dando lugar a una disminución de su aclaramiento. Los pacientes a los que se prescriba 5-FU o floxuridina deben ser monitorizados para detectar una posible respuesta mayor, si la cimetidina se utiliza al mismo tiempo.

REACCIONES ADVERSAS

También se han descrito alteraciones reversibles del estado mental, incluyendo agitación, ansiedad, confusión, delirio, mareos, alucinaciones, hostilidad, paranoia, depresión y desorientación, por lo general en pacientes críticamente enfermos. Estos cambios generalmente se resuelven en 3-4 días al retirar el fármaco. Una reciente revisión de las reacciones sobre el sistema nervioso central producidas por los bloqueantes H2 reveló que la tasa de incidencias varía ampliamente dependiendo del informe específico, y que ningún agente único tiene más probabilidades de inducir reacciones del sistema nervioso central que otro. La incidencia de eventos relacionados con el sistema nervioso central para todos los bloqueantes H2 se estima en 0,2% para los pacientes ambulatorios y hasta el 1,9% de los pacientes hospitalizados.

Aunque existen comunicaciones asociando cimetidina con varios tipos de citopenias en sangre, la incidencia global de estas reacciones es baja (2,3 por cada 100.000 pacientes). La neutropenia (1 caso por cada 100.000 pacientes) y agranulocitosis (3 casos por 1 millón de pacientes), y trombocitopenia (3 casos por 1 millón de pacientes) son las discrasias sanguíneas más frecuentes.

Algunos casos se han repetido con la reexposición. La recuperación es usualmente rápida después de la interrupción de la cimetidina.

La cimetidina presenta débil actividad antiandrogénica y se ha asociado con una disfunción endocrina. Se han observado ginecomastia, galactorrea, hiperprolactinemia y disfunción sexual (incluyendo la disminución de la libido e impotencia) durante el tratamiento con cimetidina, por lo general después de al menos 1 mes de tratamiento. No hay evidencias de disminución de la espermatogénesis o la alteración de la fertilidad en los hombres. Estos efectos endocrinos son más probable que ocurran en aquellos pacientes que reciben cimetidina en dosis para el tratamiento de condiciones patológicas hipersecretoras (4%) frente a aquellos pacientes tratados con dosis más bajas (0,3%). La disminución de la infertilidad, la impotencia y la libido son reversibles con la discontinuación de la cimetidina.

Se ha reportado diarrea durante el tratamiento con cimetidina, pero es por lo general leve y transitoria. La hepatitis con ictericia y elevación de las enzimas hepáticas suele ser bastante raras comunicado con la cimetidina. Se conoce un caso de fibrosis hepática demostrada por biopsia.

La cimetidina es una de las causas de pancreatitis inducida por fármacos con una buena asociación causa/efecto. Sin embargo, la aparición de pancreatitis con la cimetidina es poco frecuente, y generalmente se resuelve con la discontinuación de la droga.

Las reacciones dermatológicas son muy raras, pero pueden consistir en erupción maculopapular, erupción acneiforme, urticaria, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y dermatitis exfoliativa.

Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas y la vasculitis (por ejemplo, broncoespasmo, angioedema, etc) la con cimetidina.

Como ocurre con otros bloqueantes H2, se han producido durante el tratamiento con cimetidina casos raros de taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular (BAV) y contracciones ventriculares prematuras (PVC). En algunos casos, estas reacciones adversas se han asociado con la inyección intravenosa rápida de inyección cimetidina sin diluir.

Puede ocurrir un pequeño aumento de la creatinina sérica, posiblemente relacionado con la dosis durante el tratamiento con cimetidina, pero este aumento no refleja una disminución de la función renal. La cimetidina puede competir con la creatinina en la secreción tubular proximal. Esta alteración de la concentración plasmática de creatinina es bastante común durante el tratamiento con cimetidina.

En casos aislados, se han descrito nefritis intersticial y retención urinaria que se han resuelto con la discontinuación del fármaco. Igualmente, algunos raros efectos musculoesqueléticos incluyendo artralgias y mialgias desaparecen con la interrupción del tratamiento. Algunos pacientes han reportado aumento de los síntomas de la artritis que se han aliviado con la reducción de la dosis de cimetidina. Se han reportado raros casos de polimiositis, pero la causalidad no ha sido establecida.

PRESENTACIONES

Tagamet, comp 300, 400 y 800 mg; solución oral, 300 mg/mL; amp. 300 mg/2mL

Cimetidina, comp. 300 mg

REFERENCIAS

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