La cerivastatina es un enantiómero puro de síntesis que actúa como inhibidor competitivo de la síntesis de colesterol, inhibiendo de forma específica el enzima HMG-CoA reductasa (hidroxi-metil-glutaril coenzima A). Este enzima cataliza la etapa determinante de la velocidad de síntesis de colesterol, la conversión de HMG-CoA a ácido mevalónico. El lugar de acción principal de la cerivastatina es el hígado. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa al reducir el contenido intracelular de colesterol dan lugar a un aumento de la respuesta de los receptores hepáticos de LDL, junto a una elevación del aclaramiento del colesterol-LDL y una reducción de los niveles séricos tanto de colesterol total como de colesterol-LDL.

Farmacocinética:

Absorción y biodisponibilidad: La cerivastatina se absorbe de manera rápida y prácticamente completa en el tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) transcurridas 2-3 h. de su administración oral. La concentración máxima y el área bajo la curva de concentración/tiempo (AUC) aumentan de forma proporcional a la dosis durante el intervalo de dosificación de 0,05 a 0,4 mg. La biodisponibilidad absoluta de la cerivastatina es del 60% aproximadamente. Los comprimidos de cerivastatina presentan la misma biodisponibilidad que la solución (es decir, la biodisponibilidad relativa es del 100%), con resultados similares de Cmáx y Tmáx. La ingestión concomitante de alimentos no ejerce ninguna influencia sobre la farmacocinética de cerivastatina.

Distribución: La tasa de unión de cerivastatina a las proteínas plasmáticas es elevada (99,1-99,5%). El volumen de distribución en el estado de equilibrio, de alrededor de 0,3 l/kg de peso corporal, indica que el fármaco únicamente presenta una penetración moderada en los tejidos. No se observa acumulación tras administración repetida.

Metabolismo: En el ser humano, dos vías de metabolismo tienen la misma importancia: la desmetilación de la parte etermetilbencílica e hidroxilación en un grupo metilo del substituyente 6-isopropil. El resultado de las reacciones combinadas de biotransformación es considerado como un metabolito menor. Los tres metabolitos son inhibidores activos de HMG-CoA reductasa, con un valor ED50 similar al fármaco inalterado, contribuyendo así a la actividad global del fármaco. La intervención del citocromo P-450 isoenzima CYP 3A4, entre otros, podría demostrarse en experimentos in vitro.

Eliminación: La cerivastatina se elimina exclusivamente a través de biotransformación mediada por el citocromo P-450 (CYP 3A4 y otros) con una semivida plasmática de eliminación aproximada de 2-3 h. Un 30% de la dosis se excreta en forma de metabolitos en la orina y un 70% en las heces. Con un aclaramiento de unos 13 l/h., la cerivastatina se puede considerar como un fármaco de aclaramiento bajo. La variabilidad intersujetos de cerivastatina en cuanto a AUC y Cmáx se describe con coeficientes de variación de aproximadamente 30 a 40%. La edad y el sexo no poseen efectos clínicos relevantes sobre la farmacocinética de la cerivastatina. Se han obtenido resultados farmacocinéticos comparables en diferentes grupos étnicos investigados. Una dosis oral única de 0,3 mg de cerivastatina fue administrada a 18 pacientes con diversos grados de insuficiencia renal (determinados por el aclaramiento de creatinina variando de 9 a 84 ml/min.) y a 6 voluntarios sanos de sexo masculino. Para la cerivastatina se observó que los valores de AUC promedio, Cmáx, t½ y la fracción plasmática libre tenían tendencia a ser superiores en pacientes con insuficiencia renal. El AUC y el t½ del metabolito activo principal también tienden a ser superiores en los pacientes con insuficiencia renal aunque la Cmáx fue inferior en los casos de insuficiencia renal severa. Dado que la cerivastatina está contraindicada en pacientes con hepatopatías activas, no se llevaron a cabo investigaciones farmacocinéticas en este colectivo de pacientes. 

Toxicidad: En ratas tratadas con dosis orales de 0,3 mg/kg se observó un incremento en los nacimientos de fetos muertos y retraso en el desarrollo óseo de los fetos. En el curso de una batería de ensayos in vitro e in vivo para la detección de mutaciones puntuales, aberraciones cromosómicas y lesiones del DNA, la cerivastatina no evidenció propiedades mutagénicas. Se han observado tumores hepáticos que también se producen en roedores tratados con otras estatinas, en ratones tratados con dosis orales de cerivastatina de 6,75 mg/ kg/día (machos) y 11,5 mg/kg/día (hembras). Estas dosis son muy superiores a las dosis terapéuticas en humanos. Dichos hallazgos no se consideran relevantes en humanos ya que el metabolismo de cerivastatina es casi completamente diferente al de los ratones. No ha sido observado tumor alguno en ratas. 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Hipercolesterolemia primaria (tipos IIa+IIb). Tratamiento de la hipercolesterolemia en pacientes que no responden adecuadamente a una dieta apropiada.

Antes de iniciar el tratamiento con cerivastatina se deberán excluir las posibles causas secundarias de la hipercolesterolemia. Durante el tratamiento los pacientes continuarán con su dieta estándar hipocolesterolémica. 

• Adultos: la cerivastatina se debe administrar una vez al día, por la noche (en la cena o al acostarse). La dosis inicial es de 0,1 mg una vez al día. En función de la respuesta obtenida, se puede aumentar la dosis, con incrementos de 0,1 mg, siempre a intervalos no menores de 4 semanas hasta alcanzar la dosis máxima recomendada de 0,3 mg una vez al día. La administración simultánea con alimentos no ejerce ninguna influencia sobre el efecto de la cerivastatina. Transcurridas dos semanas de tratamiento se observa una respuesta a la cerivastatina, alcanzándose la respuesta terapéutica máxima tras cuatro semanas. La respuesta se mantiene durante el tratamiento continuado.
• Pacientes ancianos: No existe evidencia clínica indicativa de la necesidad de un ajuste de la dosis en estos pacientes. Como con otros fármacos se debe iniciar el tratamiento con la dosis menor. 
• Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave deben iniciar el tratamiento con 0,1 mg diarios. La administración de dosis superiores, hasta 0,2 mg diarios, debe realizarse con precaución. 
• Niños: No se recomienda su uso en niños debido a la ausencia de experiencia clínica. Aunque la monoterapia con la cerivastatina resulta eficaz en la reducción del colesterol total y del colesterol LDL, dicha eficacia puede verse potenciada cuando se usa en combinación con un secuestrador de ácidos biliares (p.ej., colestiramina, ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS

Hipersensibilidad conocida a la cerivastatina. Miopatía, insuficiencia hepática o elevación no explicable y persistente de las transaminasas séricas. Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil, excepto si están protegidas con métodos contraceptivos no hormonales.

Efectos hepáticos: Durante el tratamiento con la cerivastatina se han descrito elevaciones de los enzimas hepáticos, al igual que ocurre con otras estatinas. En la mayoría de los casos, tales elevaciones, fueron leves y asintomáticas. Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se recomienda realizar controles de la función hepática antes del inicio del tratamiento así como de forma periódica, una vez instaurado el mismo. Se prestará una especial atención a aquellos pacientes que desarrollen aumentos de los niveles de transaminasas y, se suspenderá la terapia, en el caso de que los aumentos en la ALT y la AST superen el triple del límite superior de la normalidad (LSN). 

La cerivastatina deberá utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de alcoholismo o historial previo de enfermedad hepática (las hepatopatías activas y las elevaciones no explicables de las transaminasas constituyen contraindicaciones para el uso de la cerivastatina).

Efectos musculares: Al igual que con otras estatinas, en pacientes tratados con la cerivastatina se han observado elevaciones esporádicas de la creatinfosfoquinasa (CPK), generalmente sin relevancia clínica. El tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa se ha asociado muy raramente con miopatía asociada a elevaciones marcadas de la CPK (10 veces el límite superior de la normalidad) y/o mialgias difusas con sensibilidad o debilidad muscular. Los pacientes deberán comunicar inmediatamente la presencia de dolor, sensibilidad o debilidad muscular, en especial si se acompaña de malestar o fiebre. Se deberá suspender la administración de la cerivastatina siempre que se observe una marcada elevación de los niveles de CPK o bien en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía. Es sabido que el riesgo de aparición de miopatía puede incrementarse en aquellos pacientes tratados con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y concomitantemente con ciclosporina, fibratos, eritromicina, itraconazol y/o ácido nicotínico. Durante el tratamiento con este tipo de fármacos, se ha observado, en casos raros, fallo renal secundario a rabdomiólisis. Por ello, el tratamiento con la cerivastatina debe interrumpirse de forma transitoria en cualquier paciente que presente cualquier característica que le predisponga al desarrollo de una insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis.

Efectos oftalmológicos: Se ha descrito la aparición de nuevas opacidades subcapsulares y nucleares, si bien, al igual que con otras estatinas, no se ha establecido una relación causal con la cerivastatina.

No se han observado efectos teratogénicos en los estudios realizados en animales. No se dispone de datos relativos al uso de la cerivastatina en mujeres gestantes. Tanto el colesterol como otros productos de la biosíntesis del colesterol son componentes esenciales en el desarrollo fetal. Por consiguiente, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están contraindicados en el embarazo así como en mujeres en edad fértil en ausencia de métodos contraceptivos no hormonales. La cerivastatina no se debe prescribir a madres en período de lactancia.

INTERACCION CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION

En el metabolismo de cerivastatina podría demostrarse la intervención del citocromo P-450 isoenzima CYP 3A4, entre otros, en experimentos in vitro. La administración concomitante del inhibidor no específico del citocromo P-450, cimetidina, no produjo cambios significativos en la farmacocinética de la cerivastatina. No se han realizado estudios de interacción con inhibidores del citocromo P-450 3A4 (p. ej., eritromicina, claritromicina, itraconazol y otros antifúngicos azoles, ciclosporina) y por lo tanto éstos se administrarán con precaución si se prescriben paralelamente.

No se conoce el efecto de los inductores del citocromo P-450 3A4 (p. ej., rifampicina o fenitoína) en la farmacocinética de cerivastatina. Se desconoce la posible interacción con otros substratos de este isozima, aunque debería ser tenido en cuenta con otros fármacos que tengan un índice terapéutico estrecho (p. ej., agentes antiarrítmicos de clase III, incluyendo amiodarona).  En un caso se observó una disminución de las concentraciones séricas de colesterol y de gamma-glutamil transpeptidasa (que volvieron a los valores normales) cuando se discontinuó la fenitoína durante un tratamiento concomitante con atorvastatina.

En diversos estudios sobre interacciones no se observaron efectos clínicamente significativos con los fármacos de prescripción frecuente en pacientes con hipercolesterolemia (p. ej., warfarina, digoxina, antiácidos, cimetidina).

Agentes secuestradores de ácidos biliares: la administración de la cerivastatina debe tener lugar como mínimo cuatro horas después de la resina (p. ej., colestiramina) para evitar la interacción debida a la fijación del fármaco a la resina.  En efecto se ha observado que la colestiramina reduce la AUC y la Cmax de la cerivastatina en un 22 y 44% respectivamente. Sin embargo, la reducción del colesterol es aditiva cuando se usan ambos tipos de fármacos que son, a menudo, usados concomitantemente.

El riesgo de miopatía aumenta cuando se administran inhibidores de la HMG-CoA reductasa conjuntamente con derivados del ácido fíbrico (gemfibrozil, fenofibrato, clofibrato, etc.) o con dosis hipolipemiantes de ácido nicotínico. Por lo tanto, los pacientes que reciban simultáneamente ambos tipos de preparados para el tratamiento de dislipidemias recalcitrantes, se deberán vigilar estrechamente para detectar el desarrollo de miopatía o de rabdomiólisis.

Debido a que los inhibidores de la HMG-Coa reductasa pueden bloquear, al menos teóricamente, la producción de esteroides adrenales y/o sexuales, deberán tomarse precauciones cuando la cerivastatina es administrada concomitantemente con fármacos que pueden reducir las concentraciones o la actividad de estas hormonas endógenas (por ejemplo, cimetidina, ketoconazol, espironolactona).

El verapamilo y el diltiazem may pueden aumentar las concentraciones séricas de simvastatina, lovastatina, atorvastatina, y cerivastatina, que son sustratos de la CYP3A4 substrates. En un informe, se señala el aumento de las concentraciones séricas de lovastatina por el diltiazem, pero no las de la pravastina. En otro,el diltiazem aumentó la biodisponibilidad oral y la Cmax de la lovastatina, pero no afectó la semi-vida de eliminación.

Se ha informado de casos de pacientes tratados con nefazodona y lovastina o simvastatina que mostraron miopatía y rabdomiólisis. Debido a que la cerivastina también es sustrato de la isoenzima CYP3A4, deberá evitarse el uso concomitante de nefazodona y cerivastatina. Por el contrario, la fluvastatina y la pravastina son menos afectadas por esta isoenzima y probablemente la interacción con nefazodona será menos probable.

La administración concomitante de los inhibidores de la proteasa retrovírica y de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se debe llevar a cabo con cuidado, debido a que puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

La mifepristona, RU-486 inhibe in vitro la CYP3A4. La coadministración de mifepristona puede conducir a un aumento de los niveles séricos de los fármacos que se metabolizados a través de esta enzima, como es el caso de la cerivastatina. Debido a que se lentitud de la eliminación de la mifepristona estas interacciones pueden prolongasre mucho tiempo después de la administración de la mifepristona.

El zumo de pomelo contiene compuestos desconocidos que inhiben la isozima CYP3A4 de la pared intestinal. La coadministración de zumo de pomelo aumenta las concentraciones pico y la AUC de la lovastatina y puede tener efectos similares sobre la simvastatina, atorvastatina, y cerivastatina. Debe evitarse el zumo de pomelo en los pacientes tratados con estatinas para evitar el riesgo de acumulación del fármaco con la correspondiente potencial toxicidad ( miopatía y rabdomiólisis).

La levadura, Monascus purpureus contiene varios compuestos que son estructuralmente parecidos a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa inhibitors. Se debe prevenir contra el consumo de este suplemento dietético en combinación con estatinas (atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina).

REACCIONES ADVERSAS

En estudios clínicos controlados con placebo, se observó un aumento de la incidencia frente al placebo en: sinusitis (incidencia sustrayendo placebo 3,8%), cefalea (2,2%), rinitis (1,8%), mayor frecuencia de tos (1,8%), insomnio (1,6%), síndrome gripal (1,4%), mialgia (1,2%), dolor abdominal (0,8%), artralgia (0,7%), dolor de espalda (0,5%).

Al igual que con otras estatinas, se ha observado un aumento de transaminasas en suero en pacientes tratados con  cerivastatina. La mayoría de las elevaciones de transaminasas observadas en todos los grupos de tratamiento fueron leves (menos del doble del límite superior de normalidad). En pacientes tratados con cerivastatina a dosis de 0,1-0,3 mg, el 0,46% desarrolló elevaciones clínicamente significativas de más de tres veces el límite superior de normalidad en la AST, y el 0,44% elevaciones similares de la ALT. 

En 1,7% de pacientes tratados con cerivastatina durante un año y en 2,1% durante dos años, se observaron niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK) mayores de tres veces el límite superior de normalidad. En pacientes tratados con cerivastatina a dosis de 0,1-0,3 mg, el 0,18% de pacientes con niveles normales de CPK basalmente mostró elevaciones de CPK de más de diez veces el límite superior de normalidad.

No se dispone de experiencia relativa a la sobredosificación con cerivastatina. No se conocen antídotos específicos de la cerivastatina. En caso de sobredosis se procederá al tratamiento sintomático y se instaurarán las medidas de soporte necesarias. 

PRESENTACION

• LIPOBAY Comp. lacados 0,1 mg
• LIPOBAY Comp. lacados 0,2 mg
• LIPOSTEROL Comp. 0,1 mg
• LIPOSTEROL Comp. 0,2 mg 
• VASLIP Comp. laqueados 0,1 mg 
• VASLIP Comp. laqueados 0,2 mg 
• ZENAS MICRO Comp. 0,1 mg 
• ZENAS MICRO Comp. 0,2 mg 

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REFERENCIAS

• Leiter LA, Hanna K. Efficacy and safety of cerivastatin in primary hypercholesterolemia: a long term comparative titration study with simvastatin. Can J Cardiol 1999 May 15:5 545-55
• Bischoff H, Angerbauer R, Boberg M, Petzinna D, Schmidt D, Steinke W, Thomas G. Preclinical review of cerivastatin sodium--a step forward in HMG-CoA reductase inhibition. Atherosclerosis 1998 Sep 139 Suppl 1: S7-13
• Stein E . Cerivastatin in primary hyperlipidemia--a multicenter analysis of efficacy and safety. Atherosclerosis 1998 Sep 139 Suppl 1: S15-22
• Stein E. Cerivastatin in primary hyperlipidemia: a multicenter analysis of efficacy and safety. Am J Cardiol 1998 Aug 27 82:4B 40J-46J
• Bischoff H, Heller AH. Preclinical and clinical pharmacology of cerivastatin. Am J Cardiol 1998 Aug 27 82:4B 18J-25J
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• McClellan KJ, Wiseman LR, McTavish D. Cerivastatin. Drugs 1998 Mar 55:3 415-20; discussion 421-2

Monografía creada el 8 de febrero de 2009.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

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