CARMUSTINA EN VADEMECUM

CARMUSTINA

	DESCRIPCION La carmustina es un antineoplásico de la familia de las nitrosoureas como la lomustina. Ambos son agentes alquilantes, pero mientras que la carmustina se administra por vía IV, la lomustina se administra por vía oral. La carmustina es el único de los antineoplásicos con un coeficiente de partición aceite-agua extremadamente elevado por lo que es uno de los pocos medicamentos capaces de ingresar en el SNC en concentraciones medibles. A pesar de esta penetración, se ha desarrollado una oblea implantable a base de un polímero biodegradable (polifeprosan 20) con carmustina en la matriz para la implantación en la cavidad creada por la extirpación de un tumor cerebral. Los estudios en animales han demostrado que la oblea de carmustina ofrece hasta 1.000 veces más fármaco en el sitio del tumor que a través de la administración IV. Después de la implantación, las obleas se degradan lentamente, liberando carmustina durante un período de 2-3 semanas. La carmustina se utiliza en el tratamiento del melanoma maligno, mieloma múltiple, y carcinomas de cerebro. Un sinónimo de carmustina en la literatura es BCNU, que significa bischloronitrosourea Mecanismo de acción: Los agentes antineoplásicos de la clase da las nitrosoureas son agentes alquilantes. Esta clase de medicamentos actúan al inhibir la replicación del ADN, la transcripción del ARN, y la función del ácido nucleico. Específicamente, carmustina posee dos grupos cloroetilo que alquilan los ácidos nucleicos y las proteínas celulares formando entrecruzamientos de ADN-ADN o de ADN-proteína. Durante la carmustina descomposición, también se forman isocianatos y pueden reaccionar con residuos de lisina de proteínas. El isocianato de 2-cloroetilo de carmustina se ha demostrado que inhibe la reparación de roturas de la cadena de ADN, por lo tanto, tanto la alquilación y carbamoilación contribuyen al mecanismo de acción de nitrosoureas. Las nitrosoureas pueden matar a las células en cualquier fase del ciclo celular. La resistencia cruzada con otros agentes alquilantes, tales como la ciclofosfamida, es común. Farmacocinética: carmustina no se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, por lo que se administra por vía parenteral. El fármaco se distribuye rápidamente en los tejidos y fluidos corporales, incluyendo la leche materna y el cerebro. Las concentraciones en el sistma nervioso central por lo general son el 50% de las concentraciones plasmáticas. La carmustina se metaboliza en el hígado, si bien el 60% del fármaco se excreta inalterado. La carmustina y sus metabolitos se excretan por el riñón en 96 horas. El resto se excreta en forma de dióxido de carbono por los pulmones. Una pequeña porción se excreta en las heces. Puede ocurrir una toxicidad hematológica incluso después de la interrupción del fármaco, debido al almacenamiento del fármaco en los tejidos adiposos y el hígado. La farmacocinética de carmustina parece ser la misma con las altas dosis utilizadas para el trasplante de médula ósea o con la dosis estándar utilizados para el mieloma, melanoma o tumores cerebrales.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de glioma maligno: Administración intravenosa: Adultos: 75-100 mg/m2 IV administrados por infusión lenta una vez al día durante 2 días consecutivos, que se repite cada 6 semanas si el recuento de plaquetas está por encima de 100.000/mm3 y recuento de leucocitos está por encima de 4000/mm3. La dosis debe reducirse en un 50% si el recuento de leucocitos cae por debajo de 2,000/mm3 y recuento de plaquetas cae por debajo de 25,000/mm3. Los regímenes alternativos incluyen: 200 mg/m2 administrada como una infusión IV lenta en una sola dosis, repetida cada 6-8 semanas, o 30-75 mg/m2 lenta infusión IV durante 1 día, repetida cada 21-28 días. Un régimen alternativo es 80 mg/m2/día IV durante 3 días en combinación con terapia de radiación. Niños: 200-250 mg/m2 IV en una sola dosis cada 4-6 semanas. Terapia adyuvante para prolongar la supervivencia en pacientes con glioblastoma multiforme recurrente para los que está indicada la resección quirúrgica: Administración tópica mediante oblea implantable Adultos: La dosis recomendada es de 8 obleas (1 oblea = 7,7 mg de carmustina) colocados en la cavidad de resección si el tamaño y la forma de los permisos de la cavidad. Si el tamaño y la forma no permiten 8 obleas, se debe utilizar el número máximo de obleas según lo permitido. Es aceptable la superposición leve de la oblea. Las obleas que se rompen por la mitad pueden ser utilizadas, pero si se rompen en más de dos pedazos debe ser descartadas. Después de la colocación de las obleas, la cavidad de la resección debe ser irrigada y la duramadre cerrada de una manera estanca al agua. Un estudio clínico multicéntrico demostró la eficacia de carmustina en discos implantables en pacientes con varios tipos de tumores cerebrales. Aunque no se proporcionó información específica sobre la dosificación, los autores afirmaron que ningún paciente recibió una dosis> 62 mg NOTA: la oblea implantable de carmustina ha sido designada como fármaco huérfano para esta indicación. Tratamiento del melanoma maligno Administración intravenosa: Adultos: 75 a 100 mg/m2/día IV dada por infusión lenta durante 2 días consecutivos; repetir cada 6 semanas si el recuento de plaquetas es superior a 100.000/mm3 y el recuento de leucocitos es superior a 4000/mm3. La dosis debe reducirse en un 50% si el recuento de leucocitos cae por debajo de 2,000/mm3 y el recuento de plaquetas cae por debajo de 25,000/mm3. Los regímenes alternativos incluyen: 200 mg/m2 administrada como una infusión IV lenta en una sola dosis, repetida cada 6-8 semanas; carmustina 30-75 mg/m2 infusión intravenosa lenta durante 1 día, repetir cada 21-28 días; o carmustina 150 mg/m2 IV una vez cada 6-8 semanas en combinación con cisplatino, dacarbazina, y el tamoxifeno. Tratamiento de mieloma múltiple Administración intravenosa: Adultos: 75-100 mg/m2/día IV dada por infusión lenta durante 2 días consecutivos, que se repite cada 6 semanas si el recuento de plaquetas está por encima de 100.000/mm3 y recuento de leucocitos es superior a 4000/mm3 . La dosis debe reducirse en un 50% si el recuento de leucocitos cae por debajo de 2,000/mm3 y recuento de plaquetas cae por debajo de 25,000 / mm3. Los regímenes alternativos incluyen: carmustina 200 mg/m2 administrada como una infusión IV lenta en una sola dosis, repetida cada 6-8 semanas; carmustina 30-75 mg/m2 infusión intravenosa lenta durante 1 días, repetida cada 21-28 días; carmustina 20 mg/m2 IV una vez cada 35 días en combinación con vincristina, melfalán, ciclofosfamida y prednisona; o carmustina 30 mg/m2 IV en el día 1 administran en combinación con vincristina, doxorrubicina y dexametasona Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin o linfoma no-Hodgkin (LNH): Administración intravenosa: Adultos: 100 mg/m2 IV en el día y repetir cada 6 semanas en combinación con vinblastina, ciclofosfamida, procarbazina y prednisona; o bleomicina, tenipósido, dexametasona, y cisplatino Tratamiento de linfoma de células T cutáneo (micosis fungoide) Administración tópica Adultos: Para la aplicación tópica, disolver 300 mg de carmustina en 150 ml de etanol al 95%. Tomar 5 ml de la solución carmustina y añadir a 60 ml de agua a temperatura ambiente. Aplicar esta solución diariamente para lesiones de la piel. Continuar el tratamiento hasta que las lesiones de 2 a 6 meses En el marco de la ablación de médula ósea como tratamiento previo al trasplante de médula ósea autólogo o alogénico Administración intravenosa: Adultos: 300-1200 mg/m2 IV durante un día, en una sola dosis o dos dosis a una velocidad no superior a 3 mg/m2/min. Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal , si bien es necesario realizar ajustes de dosis.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La carmustina tiene un bajo índice terapéutico, y las dosis terapéuticas son susceptibles de causar toxicidad. La carmustina debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades hematológicas o en aquellos que han tenido una terapia mielosupresora previa como quimioterapia o radioterapia. La supresión de la médula ósea severa, incluyendo neutropenia y trombocitopenia, es una contraindicación para la terapia de carmustina. Por lo tanto, este medicamento debe ser utilizado sólo por médicos con experiencia en el uso de la quimioterapia del cáncer. La supresión de la médula ósea puede ocurrir tanto durante el tratamiento como hasta 6 semanas después del cese del mismo. Por lo tanto, el estado hematológico (recuento de neutrófilos y plaquetas) debe vigilarse estrechamente durante el tratamiento y después del tratamiento. Los pacientes con una infección activa deben ser tratados antes de recibir carmustina, y la dosis debe reducirse o interrumpirse en pacientes que desarrollan este tipo de infecciones. Los pacientes con una historia de varicela zoster, otras infecciones por herpes (por ejemplo, herpes simple), u otras infecciones virales están en riesgo de reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia. Las inyecciones intramusculares no deben ser administradas a pacientes con recuentos de plaquetas < 50.000/mm3 que estén recibiendo carmustina ya que pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia inducida. Como los efectos mielosupresores de la carmustina pueden aumentar el riesgo de infección o sangrado, el trabajo dental se debe retrasar hasta que los recuentos de sangre han vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades dentales, deben ser instruidos en una higiene oral adecuada, incluyendo precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y escarbadientes La carmustina no se debe utilizar en los pacientes con enfermedad renal o enfermedad hepática debido a su toxicidad específica dirigida a cualquiera de estos órganos. La carmustina puede provocar insuficiencia hepática, por lo que las pruebas de enzimas hepáticas deben ser rutinarias en estos pacientes. Puede producirse una toxicidad pulmonar inducida por carmustina (fibrosis pulmonar) durante el tratamiento, especialmente en pacientes con disminución de la función pulmonar (es decir, con capacidad vital forzada basal (FVC) < 70% del valor normal). La toxicidad pulmonar retardada puede ocurrir años después del tratamiento, y puede provocar la muerte, especialmente en pacientes tratados durante la infancia. Los riesgos y beneficios del tratamiento con carmustina deben ser considerados cuidadosamente, debido al riesgo extremadamente alto pulmonar de enfermedad pulmonar, especialmente durante la infancia y la adolescencia temprana.
	La carmustina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. La carmustina puede dañar al feto si se administra durante el embarazo, pero aún así los beneficios potenciales del medicamento para la madre pueden ser mayores que los posibles efectos perjudiciales para el feto. La carmustina debe administrarse a mujeres embarazadas sólo en situaciones de peligro para la vida para la madre que no responden a una terapia más segura. Aunque no se sabe si la carmustina se excreta en la leche materna, generalmente no se recomienda su uso durante la lactancia debido a los efectos cancerígenos, teratogénicos y mutagénicos de este agente.
	Durantre la administración intravenosa se debe evitar la extravasación de carmustina.La carmustina no causa necrosis de la piel, pero es un irritante. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar una reacción en el lugar de inyección durante el tratamiento con este fármaco. La administración intramuscular y administración subcutánea de carmustina se deben evitar debido al dolor severo e irritación en el sitio de la inyección. Deben tomarse precauciones para evitar la exposición accidental a la carmustina durante su preparación, manejo y administración. Se recomienda el uso de trajes, guantes y gafas de protección. Después de la exposición de piel o ocular, la piel y los ojos deben enjuagarse a fondo. La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia se debe evitar debido a que la respuesta de anticuerpos es subóptima. Cuando se planifica la quimioterapia, la vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia > 2 semanas. Los pacientes que reciben quimioterapia no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). La vacuna del sarampión, las paperas y la rubéola vacuna (MMR) no está contraindicado para los contactos cercanos, incluidos los profesionales de la salud, de los pacientes inmunocomprometidos. Puede estar indicada una inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas para personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de, la vacunación. Cuando se exponen a una enfermedad prevenible por vacunación, como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles, independientemente de su historial de vacunación.
	INTERACCIONES El uso concomitante de cimetidina y carmustina provoca un aumento de toxicidad en la médula ósea. El mecanismo de este efecto no es claro, pero el uso concomitante de estos dos fármacos debe ser evitado. El uso concomitante de fenobarbital disminuye la actividad antineoplásica de carmustina. Por el contrario, no se ha detectado interacción con la fenitoína, dexametasona, o metilprednisolona. La anfotericina B aumenta la actividad de carmustina mediante la rotura de la membrana de la célula del tumor, permitiendo aumento de la absorción de la droga. El uso concurrente de carmustina con otros agentes que causan toxicidad sobre la médula ósea o la supresión inmune tales como otros agentes inmunosupresores o antineoplásicos puede resultar en efectos aditivos Se disminuye la respuesta inmune del paciente inmunocomprometido a las vacunas y se pueden requerir dosis más altas o más frecuentes. A pesar de estos aumentos de la dosis, la respuesta inmune puede todavía ser subóptima. Las vacunas de virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento con agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación del virus, las reacciones adversas a el virus, y el estado inmunocomprometido del paciente. Los pacientes sometidos a una terapia antineoplásica no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). Las estimaciones para posponer la vacunación varían de 3 meses a 1 año después de la interrupción del tratamiento dependiendo del tipo de agente antineoplásico utilizado y el estado de la enfermedad del paciente. Debido a los efectos trombocitopénicos de la carmustina, puede verse un riesgo aditivo de sangrado en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes, AINEs, inhibidores de plaquetas, como la aspirina, ASA, cloruro de estroncio-89, y agentes trombolíticos. Las grandes dosis de salicilatos (> 6 g / día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado. Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el sargramostim, GM-CSF, y el filgrastim, G-CSF, están contraindicados para usarse en pacientes dentro de las 24 horas de tratamiento con agentes antineoplásicos. Algunos agentes antineoplásicos disminuyen la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa gastrointestinal. La reducción en la absorción de digoxina tableta ha dado lugar a concentraciones en plasma que son 50% de los niveles previos al tratamiento y ha sido clínicamente significativa en algunos pacientes. Deben utilizarse cápsulas de digoxina para evitar esta interacción en pacientes que reciben agentes antineoplásicos y tabletas digoxina. Es prudente para vigilar estrechamente a los pacientes para la pérdida de la eficacia clínica de la digoxina mientras recibe la terapia antineoplásica.
	REACCIONES ADVERSAS La toxicidad hematológica retrasada es de los principales efectos adversos de la carmustina e incluye pancitopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia y anemia. Este efecto se produce normalmente 3 a 5 semanas después del cese de la quimioterapia, con una mielosupresión acumulativa más grave que se produce con las siguientes dosis repetidas de carmustina. La anemia es menos frecuente, pero la neutropenia y trombocitopenia son extremadamente severas. Otras reacciones adversas que han sido reportados incluyen reacciones alérgicas, dolor de pecho, dolor de cabeza, hipotensión, neurorretinitis y taquicardia sinusal. Las náuseas/vómitos ocurren comúnmente con carmustina y pueden ser graves, comenzando 2 horas después de una dosis y persistiendo hasta 6 horas. El ondansetrón puede ser un agente eficaz para controlar este efecto adverso. Las reacciones en el lugar de inyección como una sensación de ardor, flebitis y dolor ocurren con frecuencia durante la infusión de carmustina. El fármaco se considera un irritante y no un vesicante, ya que no causa necrosis de tejidos en caso de extravasación. También se han asociado sofocos con infusiones rápidas. La disminución de la velocidad de administración y posterior dilución de carmustina reducirá el dolor y el enrojecimiento. La hepatotoxicidad se produce raramente en pacientes que reciben carmustina, pero puede ser relacionada con la dosis. Se manifiesta por las enzimas hepáticas elevadas, incluyendo las transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina. Se desconoce el lapso de tiempo necesario para la aparición de la hepatotoxicidad. En pacientes con trasplante de médula ósea, puede ser la enfermedad veno-oclusiva franca. Del mismo modo, la insuficiencia renal, que ocurre en el 10% de los pacientes que reciben carmustina, se produce al azar, independientemente de la dosis o horario. La azotemia puede ser visto. Se ha reportado toxicidad pulmonar, que por lo general progresa rápidamente, y que a veces es fatal. Este efecto adverso se asocia típicamente con dosis más altas y con los pacientes que puedan estar predispuestos a problemas pulmonares, tales como aquellos con una historia de enfermedad pulmonar, o los que reciben un tratamiento a largo plazo. La fibrosis pulmonar es la forma más común. El inicio es insidioso, y los síntomas incluyen tos y disnea. Una radiografía de tórax muestra un proceso intersticial. Se ha informado que la fibrosis pulmonar retardada puede producirse hasta 17 años después del tratamiento con carmustina. El uso de carmustina se ha asociado con ginecomastia en hombres.
	PRESENTACIONES BiCNU®, vial 100 mg de carmustina Gliadel®_ Implantes intracraneales impregnados con 7,7 mg del principio activo para colocar en el lecho quirúrgico
	REFERENCIAS Brem H, Piantadosi S, Burger PC et al. Placebo-controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. Lancet 1995;345:1008—12. Spiers ASD, Weens JH, Rowe JM et al. Treatment of advanced refractory lymphomas with a combination of carmustine, bleomycin, teniposide, dexamethasone, and cisplatin (the BBVDD regimen). Am J Clin Oncol 1991;14:519—25. Zackheim HS. Topical carmustine (BCNU) for patch/plaque mycosis fungoides. Sem Dermatol 1994;13:202—6. Schorer AE, Oken MM, Johnson GJ. Gynecomastia with nitrosourea therapy. Cancer Treat Reports 1978; 62:574.

	Monografía revisada el 5 de Noviembre de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). UN LIBRO IMPRESCINDIBLE .