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DESCRIPCION El carboplatino es un fármaco antineoplásico relacionado con el cisplatino, con un perfil más favorable que este en lo que se refiere a las reacciones adversas. El carboplatino y el cisplatino son igualmente eficaces en los cánceres de ovario, y cánceres de pulmón microcíticos y no microcíticos. Muchos tumores que son resistentes al cisplatino responden al carboplatino. Sin embargo, en el tratamiento de los tumores testiculares, de cabeza y cuello, el carboplatino no es un sustituto del cisplatino. Debido a sus efectos mielosupesores, el carboplatino se utiliza en los protocolos para la supresión de la médula ósea en el tratamiento de las leucemias. Mecanismo de acción: el carboplatino actúa como un agente alquilante bifuncional, igual que el cisplatino. El carboplatino atraviesa fácilmente la membrana celular. Una vez dentro de la célula, la estructura de anillo de carboplatino es hidroxilado por el agua para formar la fracción activa. Esta reacción se produce más lentamente que la activación de cisplatino. Por lo tanto, se requiere de 4-6 veces la cantidad de carboplatino para producir los mismos efectos citotóxicos que el cisplatino. Una vez en la forma activa, las funciones del carboplatino son similares a las del cisplatino y el fármaco se une con el ADN, ARN, u otras macromoléculas en dos sitios para formar enlaces inter- e intracatenarios. El carboplatino forma enlaces covalentes irreversibles que inhiben la replicación del ADN, la transcripción del ARN, y la síntesis de proteínas. Los enlaces intracatenarios cruzados en la posición N-7 de la guanina son los sitios de unión predominantes. Los entrecruzamientos de ADN máximas ocurren 18 horas después de la exposición al carboplatino en comparación con 6-12 horas para cisplatino. La tasa de eliminación de las reticulaciones es más lenta que la del cisplatino. Esta tasa más lenta de inicio y de la eliminación de enlaces cruzados de carboplatino es debida a una lenta velocidad de formación de aductos monofuncionales y/o a una menor tasa de conversión de monoaductos a enlaces cruzados. Aunque se considera no específica del ciclo celular, la citotoxicidad del carboplatino aumenta con la exposición durante la fase S y con el aumento de las tasas de infusión (24 horas frente a 1 hora). El carboplatino provoca la detención del ciclo celular en la fase G2-y luego induce la muerte celular programada o apoptosis. Farmacocinética: El carboplatino se administra principalmente por infusión IV. Después de una dosis IV, el carboplatino se distribuye ampliamente en todos los tejidos del cuerpo, y la distribución es igual a la del agua total del cuerpo. La farmacocinética del carboplatino y cisplatino son muy diferentes. Se produce muy poca unión a proteínas. El carboplatino se distribuye bien en la ascitis y el derrame pleural. Las concentraciones en el LCR son aproximadamente el 30% de las concentraciones plasmáticas. El carboplatino no se metaboliza pero sufre una hidrólisis espontánea para formar el compuesto activo. La excreción de carboplatino es bifásica con semi-vidas de 90 y 180 minutos ocurriendo principalmente por los riñones a través de filtración y secreción tubular. El sesenta y cinco por ciento de una dosis puede ser recuperada en la orina en las primeras 24 horas. Las dosis deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal. La hemodiálisis elimina carboplatino en una tasa de un 25% en comparación con la eliminación en el riñón y, por tanto las dosis deben ajustarse en base a la duración de la diálisis. La diálisis peritoneal no elimina al carboplatino. La farmacocinética del carboplatino es la misma en niños y en adultos. La exposición a carboplatino o el AUC se asocia con efectos mielosupresores y citotóxicos. En general, un AUC de 4-7 mg/ml*min de carboplatino se asocia con efectos de eficacia y mielosupresores aceptables, mientras que si el AUC de > 7 mg/ml*min entonces se asocia con un aumento de la incidencia de mielosupresión grave con ninguna eficacia añadida. El carboplatino en bolo de 400-600 mg/m2 se asocia con un AUC de 6-8 mg/ml x min en los pacientes con un aclaramiento de creatinina normal no tratados previamente. Varias ecuaciones se han desarrollado para individualizar la dosificación de carboplatino, siendo la mas simple la ecuación de Calvert.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA NOTA: Para todas las ecuaciones, el AUC (área bajo la curva de concentración plasmática vs tiempo) se expresa en mg/ml * min y la TFG (tasa de filtración glomerular), en ml/min. La TFG se deberá determinar a partir del aclaramiento de creatinina determinada por mediciones reales o estimados utilizando los métodos Jeliffe Cockroft-Gault. Cabe señalar que estos métodos de determinación de aclaramiento de creatinina pueden no ser tan precisos, especialmente en pacientes con disfunción renal o pacientes con bajo peso corporal, como el método de Cr-EDTA. Se recomienda una AUC de 6-8 mg/ml * min para los pacientes no tratados previamente con carboplatino. En los pacientes tratados previamente que recibieron carboplatino solo, se recomienda una AUC de 4-6 mg/ml * min. Para los pacientes que recibieron carboplatino con otros antineoplásicos, se utiliza una AUC de 4-7 mg/ml * min.
Administración intravenosa:
Administración Intraperitoneal:
• para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM): Aministración intravenosa:
• para el tratamiento de cáncer de pulmón de células pequeñas(SCLC):. Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Límites máximos de dosis: La dosis recomendada máxima tolerada (DMT) de carboplatino, que depende de la situación funcional, otros agentes de quimioterapia o de radioterapia que se administren en combinación, y el estado de la enfermedad, es el siguiente:
NOTA: La dosificación de carboplatino pueden variar de un protocolo para protocolo. Si surgen dudas, los médicos deben consultar las referencias necesarias para comprobar la dosis. Ajuste de la dosis de carboplatino: Para un nadir de plaquetas> 100,000/mm3 y un nadir de neutrófilos de> 2000/mm3: las dosis posteriores se pueden aumentar a 125% de la dosis inicial o previa. Para un nadir de plaquetas 50.000-100.000/mm3 o un nadir de neutrófilos de 500-2.000 / mm3: se recomienda no ajustar la dosis Para un nadir de plaquetas <50.000 / mm3 o un nadir de neutrófilos de <500/mm3: dosis posteriores deben ser de 75% de la dosis inicial o previa. Pacientes
con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina > 60 ml/min:
no es necesario ajustar la dosis La mayoría de los informes indican que el carboplatino se elimina por hemodiálisis. Los estudios indican que los pacientes con anuria pueden recibir carboplatino en dosis inicial no superior a 150 mg/m2 IV seguida de diálisis dentro de las 24-48 horas de tratamiento No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El carboplatino debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de quimioterapia contra el cáncer. Se necesitan servicios de diagnóstico y tratamiento adecuados para el manejo adecuado de las complicaciones de los tratamientos con carboplatino. El carboplatino está contraindicado en pacientes que son alérgicos a los compuestos que contienen platino, por ejemplo, los pacientes que han trabajado con el platino en el sector de la electrónica y que pueden presentar hipersensibilidad a este metal. Hay un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad en los pacientes previamente tratados con fármacos a base de platino. Los pacientes que tienen hipersensibilidad cisplatino pueden ser sensibles al carboplatino. La supresión grave de la médula ósea es una contraindicación relativa del carboplatino dependiendo de la etiología de la supresión. Los pacientes con leucemia aguda pueden requerir tratamiento con carboplatino a pesar de supresión grave de la médula ósea. El carboplatino debe utilizarse con precaución en pacientes con supresión de la médula ósea, coagulopatías, o en pacientes que han recibido terapia mielosupresora previa, como quimioterapia o radioterapia. El carboplatino es un sensibilizador a la radiación y los pacientes pueden experimentar mielosupresión grave u otras toxicidades cuando se utiliza concomitantemente radioterapia. En los pacientes con depresión de la médula ósea preexistente se debe permitir la recuperación de sus cuentas antes de la administración de carboplatino. Una trombocitopenia severa (<50.000 / mm3) o una neutropenia (<500/mm3) después del tratamiento con carboplatino indica la necesidad de una reducción de la dosis en ciclos posteriores. Durante el tratamiento con carboplatino deben llevarse a cabo hemogramas debido a la mielosupresión acumulativa. Los pacientes con una infección activa deben ser tratados cuando sea posible antes de recibir carboplatino. Los pacientes con una historia de zoster varicelar, otras infecciones por herpes (por ejemplo, herpes simple), u otras infecciones virales tienen el riesgo de una reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia. Las inyecciones intramusculares no deben ser administradas a pacientes que reciben carboplatino con recuentos de plaquetas < 50.000 / mm3 . Las inyecciones intramusculares pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia inducida por el carboplatino. Los efectos mielosupresores del carboplatino pueden, además, aumentar el riesgo de infección o sangrado, y por lo tanto, el trabajo dental se debe retrasar hasta que los recuentos de sangre hayan vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos que padecen enfermedades dentales, deben ser instruidos en una higiene oral adecuada, incluyendo precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y escarbadientes. Debido a su extensa eliminación renal, la dosis de carboplatino debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia renal con anuria para evitar unos efectos mielosupresores excesivos. Los pacientes en diálisis puede ser tratados con carboplatino, pero a dosis reducidas. La terapia previa con fármacos nefrotóxicos como los antibióticos aminoglucósidos o el cisplatino puede aumentar la incidencia de nefrotoxicidad. Una buena hidratación antes del tratamiento puede disminuir los efectos nefrotóxicos en los pacientes con insuficiencia renal o en aquellos que reciben agentes nefrotóxicos al mismo tiempo. El carboplatino se debe utilizar con precaución en pacientes con problemas de audición. Los niños están en mayor riesgo de pérdida de audición clínicamente evidente, sobre todo cuando se reciben altas dosis de carboplatino. Los pacientes de edad avanzada tienden a estar en un mayor riesgo de desarrollar neuropatía periférica con carboplatino. La neuropatía pre-existente debido a cisplatino no empeora en aproximadamente el 70% de los pacientes que recibieron carboplatino. Es necesario evitar la exposición accidental al carboplatino durante su preparación, manejo y administración. Se recomienda el uso de trajes de protección, guantes y gafas. Si se produce una exposición ocular o del piel, la piel y los ojos deben enjuagarse a fondo. La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia se debe evitar debido a que la respuesta de anticuerpos es subóptima. Cuando se planifica la quimioterapia, la vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia en > 2 semanas. Los pacientes tratados con quimioterapia no se deben exponer a personas que hayan recibido recientemente la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). La vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) no está contraindicada para los contactos cercanos, incluidos los profesionales de la salud, de los pacientes inmunocomprometidos. Puede estar indicada la inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas para las personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de, la vacunación. Cuando se expone a una enfermedad prevenible por vacunación, como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles, independientemente de su historial de vacunación.
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El carboplatino se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El carboplatino es mutagénico en bacterias y provoca aberraciones cromosómicas en las células animales en los cultivos de tejidos. El carboplatino también es embriotóxico y teratogénico en ratones. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo durante el tratamiento con carboplatino. El uso durante el embarazo debe ser evitado, excepto en los casos en que los beneficios potenciales de la terapia con carboplatino son mayores que los posibles riesgos para el feto. No se recomienda la lactancia durante la quimioterapia debido a los riesgos potenciales al bebé. El carboplatinose ha detectado en la leche materna.
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INTERACCIONES Los pacientes previamente tratados con cisplatino pueden tener un mayor riesgo de desarrollar neurotoxicidad u ototoxicidad inducida por el carboplatino. Estos pacientes pueden beneficiarse de una exhaustiva hidratación antes de la terapia carboplatino para disminuir la incidencia de nefrotoxicidad. Otros agentes que causan nefrotoxicidad, especialmente los antibióticos aminoglucósidos, pueden aumentar la incidencia de la toxicidad renal con carboplatino cuando se administran simultáneamente. El uso concomitante de carboplatino con otros agentes que causan depresión de la médula ósea o la supresión inmune tales como otros agentes inmunosupresores o antineoplásicos puede ocasionar en efectos aditivos. En estudios in vitro han demostrado un aumento en la citotoxicidad con la administración simultánea o secuencial de paclitaxel y carboplatino. Parece que el paclitaxel seguido de carboplatino es la combinación más citotóxica. La farmacocinética de estos agentes no se ve afectada por esta secuencia de administración. Además, la combinación de paclicaxel y carboplatino ha dado como resultado una menor mielosupresión, particularmente trombocitopenia, que se habría de esperar con una dosis equivalente de carboplatino solo. El mecanismo de este efecto ahorrador de plaquetas no se conoce. La amifostina se ha usado en combinación con carboplatino para disminuir la mielosupresión inducida por carboplatino. Los estudios in vitro han demostrado que la amifostina protege las células progenitoras hematopoyéticas de los efectos mielosupresores de carboplatino. Los ensayos clínicos han indicado que la amifostina protege contra la mielosupresión debido a carboplatino y ensayos están en curso para determinar el régimen exacto. Los datos clínicos no sugieren que la eficacia de regímenes de quimioterapia base en el carboplatino se ve alterada por la amifostina. Los pacientes inmunocomprometidos muestran una respuesta inmune menor a las vacunas y pueden ser necesarias dosis mayores o refuerzos más frecuentes. A pesar de estos aumentos de dosis de la vacuna, la respuesta inmune puede todavía ser subóptima. Las vacunas de virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento con agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación del virus, reacciones adversas a el virus, y el estado inmunocomprometido del paciente. Los pacientes sometidos a la terapia antineoplásica no se deben exponer a otras personas que hayan recibido recientemente la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). Las estimaciones para posponer la vacunación varían de 3 meses a 1 año después de la interrupción del tratamiento dependiendo del tipo de agente antineoplásico utilizado y el estado de la enfermedad del paciente. Debido a los efectos trombocitopénicos de carboplatino, un aditivo riesgo de sangrado puede ser observado en pacientes que reciben anticoagulantes concomitantemente, así como AINEs, inhibidores de plaquetas como la aspirina, el cloruro de estroncio-89, y los agentes trombolíticos. El componente de platino elemental de carboplatino puede desplazar a la warfarina de los sitios de unión a proteínas. Esto puede resultar en un retraso en la elevación de la INR tras la administración de carboplatino a los pacientes que reciben warfarina. Se requiere una estrecha vigilancia de la INR durante todo el curso de la quimioterapia en los pacientes que recibieron carboplatino y warfarina. Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el uso de sargramostim, GM-CSF, o filgrastim, G-CSF, está contraindicado en un plazo de 24 horas después de un tratamiento con carboplatino. Algunos agentes antineoplásicos disminuyen la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa GI; no se ha observado ningún cambio significativo con las cápsulas de digoxina, y el efecto sobre el líquido digoxina no se conoce. La reducción en la absorción de digoxina en comprimidos ha dado lugar a concentraciones en plasma que son 50% de los niveles previos al tratamiento y ha sido clínicamente significativa en algunos pacientes. Pueden utilizarse cápsulas de digoxina para evitar esta interacción. Es prudente para vigilar estrechamente a los pacientes para la pérdida de la eficacia clínica de la digoxina mientras recibe la terapia antineoplásica.
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REACCIONES ADVERSAS La mielosupresión es la toxicidad limitante de la dosis de carboplatino e incluye pancitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia y trombocitopenia. La mielosupresión inducida por carboplatino es dependiente de la dosis acumulada, y se correlaciona con la función renal. Los pacientes previamente tratados padecen una mielosupresión más severa. En los pacientes tratados previamente, una AUC de 4-5 mg/ml * min resultó en leucopenia o trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 13% y el 16% de los pacientes, respectivamente. Una AUC de 6-7 mg/ml * min de carboplatino resultó en leucopenia y trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 34% y el 33% respectivamente de los pacientes tratados previamente. La trombocitopenia es el efecto mielosupresor más significativo de carboplatino. El nadir de las plaquetas ocurre a las 3 semanas después de la terapia y se recupera dentro de las 4-5 semanas. La anemia se produce hasta en el 70% de los pacientes y hasta el 25% de los pacientes requiere transfusiones. La neutropenia (< 1000/mm3) se produce en el 16% y el 21% de los pacientes no tratados y tratados previamente, respectivamente. La neutropenia se traduce en infecciones y fiebre en algunos pacientes. La mielosupresión persiste después administración intraperitoneal de carboplatino. Las náuseas/vómitos se producen en > 90% de los pacientes tratados con carboplatino y requieren un tratamiento profiláctico con dexametasona y antagonistas de la serotonina. El carboplatino es menos emético que el cisplatino: sin embargo, los pacientes previamente tratados con otros agentes eméticos, especialmente el cisplatino, son más propensos a experimentar vómitos. La náusea y el vómito generalmente se resuelven dentro de las 24 horas. Otros efectos gastrointestinales del carboplatino incluyen dolor abdominal (17%), estreñimiento (6%) y diarrea (6%). Se han descrito disgeusia (alteraciones del gusto), sabor metálico, y anorexia en pacientes tratados con carboplatino. Debido a la estabilidad de carboplatino, menos cantidad de este fármaco es activado en los túbulos renales. Por lo tanto, la incidencia de nefrotoxicidad inducida por el carboplatino es mucho menos que con el cisplatino. Sin embargo, en dosis altas, carboplatino puede causar efectos nefrotóxicos similares, especialmente en pacientes con insuficiencia renal o aquellos que reciben dosis altas. El aumento de la incidencia de la creatinina sérica elevada o azotemia puede observarse en pacientes previamente tratados con otros agentes quimioterapéuticos, especialmente con cisplatino. El aclaramiento de creatinina es el indicador más sensible de la función renal en los pacientes tratados con carboplatino. En pacientes con un aclaramiento de creatinina basal > 60 ml / min, el 27% mostró una reducción por debajo de este valor durante el tratamiento con carboplatino. Se desarrollan hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, y o hipocalcemia en aproximadamente el 30% de los pacientes durante la terapia con carboplatino, pero no estas reacciones adversas son tan comunes o severas como con el cisplatino. Se ha reportado hiperuricemia en aproximadamente el 7% de los pacientes con carboplatino. El aumento de las concentraciones de ácido úrico suelen aparecer después de 3-5 días de tratamiento. Pueden ocurrir reacciones anafilactoides en raras ocasiones durante la terapia con carboplatino en pacientes con exposición previa a platino o compuestos que contienen platino. En niños con ciclos repetidos se observa un aumento en la incidencia de reacciones anafilácticas repetidos de carboplatino. Se han reportado otras reacciones de hipersensibilidad (2%), incluyendo erupción cutánea (sin especificar), urticaria, eritema, prurito y, rara vez, broncoespasmo e hipotensión. A diferencia de lo que ocurre con el cisplatino, son raros el tinnitus, la pérdida de la audición y la neuropatía periférica con el carboplatino. La neuropatía periférica que consiste en parestesias leves se produce en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con carboplatino. El carboplatino puede empeorar la neuropatía periférica inducida por cisplatino en el 30% de los casos. El tratamiento prolongado de carboplatino puede resultar en neurotoxicidad acumulativa, especialmente en pacientes que han recibido terapia de cisplatino antes o pacientes de edad avanzada. La ototoxicidad es más evidente en los pacientes pediátricos que reciben altas dosis de carboplatino en combinación con otros agentes ototóxicos. Se ha producido deficiencia visual, incluyendo la pérdida de visión y/o cambios en la percepción de la luz y de los colores con altas dosis de carboplatino. La visión tiende a recuperarse total o en gran medida dentro de semanas después de interrumpir la terapia altas dosis de carboplatino. La elevación de las enzimas hepáticas (por ejemplo, AST), fosfatasa alcalina, y/o hiperbilirrubinemia se desarrolla en aproximadamente el 15% de los pacientes durante la terapia con carboplatino. Estas elevaciones tienden a ser reversibles. Otros efectos adversos observados con carboplatino incluyen la alopecia (3%), malestar general, e hipertensión. En el tratamiento de cáncer de ovario, la terapia a base de platino se ha asociado con un mayor riesgo de malignidad secundaria, principalmente una leucemia mielógena aguda, síndromes mielodisplásicos, leucemia linfocítica aguda y leucemia mielógena crónica. El riesgo de cáncer secundario aumenta con la dosis acumulativas > 2000 mg. de carboplatino. Sin embargo, en la evaluación de los riesgos y los beneficios de la quimioterapia basada en platino en el tratamiento del cáncer de ovario, los beneficios de supervivencia superan el riesgo de malignidad secundaria.
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PRESENTACION Paraplatin®: frasco de 150 mg/15 mL para inyección iv
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REFERENCIAS
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| Monografía
revisada el 11 de Noviembre de 2013. Equipo de Redaccción de IQB. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). UN LIBRO IMPRESCINDIBLE
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Para
el tratamiento del cáncer de ovario avanzado:
