DESCRIPCION

El cefotetan es un antibiótico cefalosporínico semi-sintético, activo por vía intravenosa o intramuscular, que ejerce su acción inhibiendo la síntesis de la pared celular. 

Mecanismo de acción: al igual que todos los antibióticos beta-lactámicos de la clase de las penicilinas y cefalosporinas, el cefotetan inhibe el tercer y último paso de la síntesis de la pared bacteriana al unirse a unas proteínas específicas de la pared bacteriana llamadas proteínas de unión a la penicilinas (PBP). Esta proteínas están presentes en cantidades que oscilan entre varios cientos y varios miles en cada bacteria y su composición varía ligeramente de una bacteria a otra. Estas diferencias estructurales de las PBPs explican que algunas cefalosporinas puedan unirse a ellas más firmemente que otras y por lo tanto que algunas tengan una mayor actividad que otras frente a microorganismos específicos. Al inhibir el último paso de la síntesis de pared bacteriana, la bacteria no puede terminar su ciclo vital produciéndose su lisis y muerte. La lisis de la bacteria se debe a autoenzimas bacterianas (autolisinas) cuya actividad está normalmente refrenada por un inhibidor. Se cree que este inhibidor es interferido por los antibióticos beta-lactámicos con lo que se activan las autolisinas.

El cefotetan tiene una actividad antibacteriana frente a un amplio rango de microorganismos aerobios y anaerobios, gram positivos y gram-negativos. El grupo metoxilo presente en la posición 7-alfa de la molécula de cefotetan le aporta una gran estabilidad frente a las penicilinasas y cefalosporinasas de las bacterias gram-negativas. El cefotetan es activo frente:

Aerobios Gram-Negativos: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, incluyendo cepas ampicilin-resistentes, Klebsiella sp (incluyendo K. pneumoniae) Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Serratia marcescens

NOTA: Aproximadamente la mitad de las cepas de Enterobacter clínicamente significativas (eg, E. aerogenes and E. cloacae) son resistentes al cefotetan. La mayoría de las cepas de Pseudomonas aeruginosa y de Acinetobacter son resistentes al cefotetan.

Aerobios Gram-Positivos: Staphylococcus aureus (incluyendo cepas productoras de penicilinasa) Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B beta-hemoliticos) Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes

Aproximadamente la mitad de las cepas de Enterobacter  clínicamente significativas (por ejemplo, E. aerogenes, E. cloacae ) son resistentes al cefotetan.  La mayoría de las cepas de Pseudomonas aeruginosa y de Acinetobacter son resistentes al cefotetan.

NOTA: Los  estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a las cefalosporinas. Algunas cepas de Staphylococcus epidermidis y la mayoría de las cepas de enterococos, por ejemplo los  Enterococcus faecalis (anteriormente Streptococcus faecalis ) son resistentes a cefotetan.

Anaerobios: Prevotella bivia(antes Bacteroides bivius), Prevotella disiens (antes Bacteroides disiens) Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenica (antes Bacteroides melaninogenicus)Bacteroides vulgatusFusobacterium especies

Bacilos Gram-positivos (incluidos especies de Clostridium)

NOTA: La mayoría de las cepas de C. difficile son resistentes

Peptococcus niger,  especies de Peptostreptococcus 

NOTA: Muchas cepas de  B. distasonis, B. ovatus  y  B. thetaiotaomicron  son resistentes a cefotetan in vitro . Sin embargo, la utilidad terapéutica  del cefotetan contra estos organismos no puede predecirse con exactitud sobre la base de  in vitro en  ensayos de susceptibilidad solos.

Aerobios Gram-negativos: Citrobacter especies  (incluyendo  C. diversus  y  C. freundii), Klebsiella oxytoc, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae  (cepas productoras de penicilinasa), Salmonella  especies, Serratia  especies, Shigella  especies, Yersinia enterocolitica.

Anaerobios: Porphyromonas asaccharolytica  (antes  asaccharolyticus Bacteroides); Prevotella oralis  (antes  Bacteroides oralis), Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Propionibacterium  especies, Veillonella  especies

Pruebas de susceptibilidad: Técnicas de dilución:  los métodos cuantitativos se utilizan para determinar las concentraciones antimicrobianas inhibitorias mínimas (CMIs). Estas MICs proporcionan estimaciones de la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Las CMI se determinan utilizando un procedimiento normalizado. Los procedimientos estandarizados se basan en una dilución en caldo o agar o equivalente con concentraciones de inóculo estandarizado y concentraciones normalizadas de cefotetan. Los valores de MIC se debe interpretar de acuerdo con los siguientes criterios:

Farmacocinética: se obtienen altos niveles de cefotetan en plasma despúes de la administración de dosis únicas por vía intravenosa e intramuscular voluntarios normales.

La semi-vida de eliminación plasmática del cefotetan es de 3 a 4,6 horas después de la administración intravenosa o intramuscular. La administración repetida de cefotetan no da lugar a la acumulación del fármaco en sujetos normales. El cefotetan se une en unl 88% a las proteínas del plasma.

No se han detectado metabolitos activos de cefotetan si bien pequeñas cantidades (menos de 7%) de cefotetan en plasma y orina se pueden convertir en su tautómero, que tiene una actividad antimicrobiana similar a la del fármaco original.

En pacientes normales, entre 51% y el 81% de la dosis administrada de cefotetan se excreta sin cambios por los rñones en un período de 24 horas, lo que resulta en altas y prolongadas concentraciones urinarias. Después de la dosis intravenosas de 1 gramo y 2 gramos, las concentraciones urinarias son más altas durante la primera hora y llegar a concentraciones de aproximadamente 1700 y 3500 ug/mL, respectivamente.

En voluntarios con reducida función renal, se prolonga la semi-vida en plasma del cefotetan.  La semi-vida se incrementa con la disminución de la función renal, de aproximadamente 4 horas en voluntarios con función renal normal a aproximadamente 10 horas en aquellos con insuficiencia renal moderada. Existe una correlación lineal entre el aclaramiento del cefotetan y el aclaramiento de creatinina. Cuando la función renal está alterada, las dosis deben ser reducidas en función del aclaramiento de creatinina.

En estudios de farmacocinética en ocho pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) con función renal normal y seis voluntarios sanos (de 25 a 28 años), el aclaramiento y el volumen de distribución fueron similares después de la administración de una dosis de un gramo en bolo intravenoso.

Se alcanzan niveles terapeúticos de cefotetan en muchos tejidos corporales y fluidos incluyendo:

Toxicidad: aunque no se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno del cefotetan, no se han observado efectos mutagénicos en las pruebas estándar de laboratorio.

El cefotetan tiene efectos adversos en los testículos de las ratas prepúberes con la administración subcutánea de 500 mg/kg/día (aproximadamente 8-16 veces la dosis humana usual para adultos) en los días 6-35 de la vida resultando en la reducción de peso testicular y de los túbulos seminíferos, con  degeneración en 10 de 10 animales. Las células afectadas incluyeron espermatogonias y espermatocitos, si bien las células de Sertoli y Leydig no se vieron afectados. La incidencia y severidad de las lesiones fueron dependientes de la dosis: con 120 mg/kg/día (aproximadamente 2-4 veces la dosis normal en humanos) sólo 1 de 10 animales tratados fue afectado, y el grado de degeneración fue leve. La relevancia de estos hallazgos en humanos es desconocida.

CONTRAINDICIONES

El cefotetan está contraindicado en pacientes con alergia conocida a las cefalosporinas y en aquellos individuos que han experimentado una anemia hemolítica asociada a una  cefalosporina.

El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon  y puede permitir la proliferación de clostridios, siendo la toxina producida por los mismos la causa principal  de la "colitis asociada a antibióticos".

Tras el diagnóstico de colitis pseudomembranosa se debe establcer un tratamiento adecuado. Los casos leves de colitis seudomembranosa responden generalmente a la interrupción del fármaco. En los casos moderados a severos, se debe considerar a la administración de fluidos y electrolitos, proteínas de suplementación, y un tratamiento con una droga antibacteriana clínicamente efectiva contra el Clostridium difficile.

En común con muchos otros antibióticos de amplio espectro, cefotetan puede estar asociado con una reducción de la protrombina y, posiblemente, el sangrado posterior. Los que están en mayor riesgo incluyen pacientes con renal o hepatobiliar deterioro o mal estado nutricional, los ancianos y los pacientes con cáncer. El tiempo de protrombina debe ser monitoreado y se debe administrar vitamina K.

El cefotetan se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Se han realizado estudios en ratas y monos a dosis de hasta 20 veces la dosis humana que no han revelado evidencia de alteraciones en la fertilidad o de daño fetal debido a cefotetan. No hay, sin embargo, estudios adecuados y bien controlados en  las mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

El cefotetan se excreta en la leche materna en concentraciones muy bajas. Se debe tener precaución cuando se administra cefotetan a una mujer lactante.

INTERACCIONES

Se ha producido un aumento de la creatinina sérica cuando el cefotetan se administra como monofármaco. Si el cefotetan y un aminoglucósido se utilizan de forma concomitante, la función renal debe ser cuidadosamente monitorizada, ya que la nefrotoxicidad puede ser potenciada.

La administración de cefotetan puede dar lugar a un falso positivo en la reacción para la glucosa en la orina con Clinitest®, solución de Benedict o solución de Fehling. Se recomienda que las pruebas de glucosa se basen la glucosa oxidasa enzimática.

Como con otras cefalosporinas, las altas concentraciones de cefotetan puede interferir con la medición de los niveles de creatinina en suero y orina por reacción Jaffe y producir aumentos falsos en los niveles de creatinina.

REACCIONES ADVERSAS

En los estudios clínicos, los efectos adversos se consideraron relacionados con el cefotetan han sido.:

Gastrointestinales : los síntomas se produjeron en el 1,5% de los pacientes, siendo los más frecuentes diarrea (1 en 80) y náuseas (1 en 700).El desarrollo de una colitis pseudomembranosa puede ocurrir durante o después del tratamiento.

Hematológicas: se han observado anomalías de laboratorio en el 1,4% de los pacientes e incluyeron eosinofilia(1 en 200), prueba positiva de Coombs directo (1 en 250), y trombocitosis (1 en 300), agranulocitosis, anemia hemolítica , leucopenia , trombocitopenia y tiempo prolongado de protrombina, con o sin hemorragia.

Hepáticas:  las elevaciones de las enzima ocurrieron en el 1,2% de los pacientes e incluyeron un aumento de la ALT (SGPT) (1 en 150), AST (SGOT) (1 en 300), fosfatasa alcalina (1 en 700), y la LDH (1 en 700) .

Hipersensibilidad: de han notificado estas reacciones en el 1,2% de los pacientes e incluyeron erupción (1 en 150) y prurito (1 en 700), reacciones anafilácticas y urticaria.

Locales: se han reportado efectos locales en menos del 1% de los pacientes e incluyendp flebitis en el sitio de inyección (1 en 300), dolor (1 en 500).

Renales: se han descrito elevaciones de BUN y de la creatinin sérica. Raras veces se han reportado casos de nefrotoxidad.

Además de las reacciones adversas enumeradas anteriormente, que se han observado en pacientes tratados con cefotetan, se han reportado para los antibióticos cefalosporínicos las siguientes reacciones adversas y pruebas de laboratorio alteradas: prurito, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrolisis epidérmica tóxica, vómitos, dolor abdominal, colitis, sobreinfección, vaginitis incluyendo candidiasis vaginal, disfunción renal, disfunción hepática incluyendo colestasis, anemia aplásica, hemorragia, elevación de la bilirrubina, pancitopenia y neutropenia .

Varias cefalosporinas han estado implicados en ataques de epilepsia, particularmente en pacientes con insuficiencia renal y con dosis elevadas. Si las convulsiones asociadas con la terapia farmacológica no cesa, la el fármaco debe ser discontinuado y se debe instaurar un tratamiento anticonvulsivo.

PRESENTACIONES

Cefotan, vial con 1 y 2 gr de cefotetam

Aptef, vial con 1 y 2 gr de cefotetam

• Maccato M, Riddle G, Faro S. Cefotetan susceptibility testing against anaerobic bacteria from obstetrical and gynecologic sources: comparison of five different methods.Infect Dis Obstet Gynecol. 1993;1(1):23-6.
• Mazzei T, Tonelli F, Novelli A, Ficari F, Mazzoni C, Anastasi A, Periti P. Penetration of cefotetan into suction skin blister fluid and tissue homogenates in patients undergoing abdominal surgery. Antimicrob Agents Chemother. 1994 Sep;38(9):2221-
• Gribble MJ. Cefotetan: a second-generation cephalosporin active against anaerobic bacteria. Committee on Antimicrobial Agents, Canadian Infectious Disease Society. CMAJ. 1994 Sep 1;151(5):537-42
• Martin C, Portet C, Lambert D, Bruguerolle B, Sastre B, De Micco P, Gouin F Pharmacokinetics and tissue penetration of single-dose cefotetan used for antimicrobial prophylaxis in patients undergoing colorectal surgery..Antimicrob Agents Chemother. 1992 May;36(5):1115-8
• .Bosso JA, Prince RA. Anti-anaerobic antimicrobial agents: cefoxitin, cefotetan, clindamycin, and metronidazole. Tex Heart Inst J. 1990;17(2):77-85.
• Wexler HM, Finegold SM .In vitro activity of cefotetan compared with that of other antimicrobial agents against anaerobic bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 1988 Apr;32(4):601-4.
  

Monografía creada el 28 de Febrero de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

UN LIBRO IMPRESCINDIBLE

.