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DESCRIPCION El bepridil (en forma de clorhidrato) es un antagonista del calcio que se ha caracterizado por sus propiedades antianginosas si bien también posee propiedades anti-arrítmicas de tipo 1 y propiedades anti-hipertensivas. Tiene efectos inhibitorios sobre las corrientes lentas de calcio y rápidas de sodio hacia el interior de las células de músculo liso vascular y miocárdico, interfiere con la unión del calcio a la calmodulina, y bloquea los receptores de los canales de calcio operados por voltaje. El bepridil no está relacionado químicamente con otros bloqueantes de los canales de calcio tales como el diltiazem, la nifedipina o el verapamilo. Mecanismo de acción: el bepridil inhibe el paso transmembrana de los iones de calcio en el músculo liso cardiaco y vascular. Esto se ha demostrado en preparaciones aisladas de músculo liso de miocardio, en el que tanto la pendiente de la curva de la respuesta a la dosis de calcio y la respuesta inotrópica máxima inducida por calcio se redujeron significativamente por el bepridil. En miocitos cardíacos "in vitro", el bepridil ha mostrado estar fuertemente unido a la actina. Puede observarse un efecto inotrópico negativo en la aurícula aislada de cobaya. En estudios "in vitro", el bepridil también ha demostrado inhibir la corriente de entrada del sodio. Se han observado reducciones en la velocidad y la amplitud del potencial de acción así como aumentos en la duración del mismo. Por otra parte, el bepridil posee una actividad anestésica local en preparaciones de miocardio aisladas, produciendo cambios electrofisiológicos como los que se observan con varias clases de agentes antiarrítmicos. El bepridil reduce la frecuencia cardíaca y la presión arterial en reposo y durante un determinado nivel de ejercicio mediante la dilatación de las arteriolas periféricas y la reducción de la resistencia periférica total (postcarga) contra la que el corazón trabaja. En las pruebas de tolerancia al ejercicio en pacientes con angina estable el producto presión * frecuencia cardíaca se redujo con el bepridil para una carga de trabajo determinada. Efectos hemodinámicos: el bepridil produce la desaceleración dosis-dependiente del corazón, y no induce una taquicardia refleja. La disminución media de la frecuencia cardíaca en los ensayos clínicos fue de 3 latidos/in después de su administración por vía oral. También produjo descensos modestos (menos de 5 mm de Hg) en la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes normotensos y disminuciones algo mayores en los pacientes hipertensos. La administración intravenosa de bepridil se asocia con una reducción modesta en la contractilidad ventricular izquierda (dP/dt), y con un aumento de la presión de llenado, pero los estudios por cineangiografía con radionucleidos en pacientes con angina demostraron una mejoría en la fracción de eyección en reposo y durante el ejercicio después del bepridil oral. Los pacientes con insuficiencia cardíaca no fueron incluidos en estos estudios. Efectos electrofisiológicos: La administración intravenosa de bepridil en el hombre prolonga los períodos refractarios efectivos en las aurículas y los ventrículos, y el período refractario funcional del nodo A-V. Se observó una tendencia a un aumento del período refractario refractario efectivo del nodo A-V y también del intervalo de AH. La administración intravenosa y oral del bepridil ralentiza el ritmo cardíaco, prolonga los intervalos QT y QTc, y altera la morfología de la onda T. En los ensayos clínicos con pacientes con angina, el porcentaje medio de la prolongación del intervalo QTc fue de aproximadamente 8%, y de QT alrededor del 10%. La prolongación del QT está relacionada con la dosis y varía de aproximadamente 0.030 segundos con la dosis de 200 mg una vez al día y a 0.055 seg con la dosis de 400 mg una vez al día. Después de la interrupción de la terapia, el ECG se normaliza gradualmente. No se han observado casos de más de un primer grado en el bloqueo cardíaco en estudios clínicos controlados , y el bloqueo cardíaco de primer grado se produjo en el 0,2% de los pacientes en estos estudios. Función pulmonar: En sujetos sanos y en pacientes asmáticos, el bepridil intravenoso no causó broncoconstricción. El bepridil se ha utilizado con seguridad en pacientes asmáticos y en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Farmacocinética: después su administración a voluntarios sanos, el bepridil se absorbe rápida y completamente alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas a las 2 a 3 horas. Durante un período de diez días, aproximadamente el 70% de una dosis única de bepridil se excreta en la orina y el 22% en las heces, como metabolitos de bepridil. La excreción de fármaco sin metabolizar es insignificante. En voluntarios varones sanos, la relación entre los niveles en sangre en estado estacionario y la dosis de bepridil es lineal en el intervalo de 200 a 400 mg/día. La eliminación de bepridil es bifásica, con una semivida de distribución de aproximadamente 2 horas. La vida media de eliminación terminal tras el cese de la administración de dosis múltiples es de unas 42 horas. Sin embargo, durante un intervalo de tratamiento dado, el decaimiento de la concentración máxima se produce con relativa rapidez, lo que indica una semi-vida más corta que el intervalo de dosificación de 24 horas. Después de la administración una vez al día de dosis terapéuticas, se alcanza el estado de equilibrio en unos 8 días en voluntarios sanos. El aclaramiento de bepridil disminuye después de dosis múltiples. El aclaramiento del bepridil en pacientes con angina es menor que en los voluntarios sanos, lo que resulta en concentraciones bepridil en plasma más altas. En pacientes con angina tratados con dosis de 300 mg/día de bepridil, en el estado estacionario, las concentraciones máximas bepridil promediaron 2.332 ng/ml y la media de las concentraciones mínimas fueron 1174 ng/ml El bepridil se une extensamente (> 99%) a las proteínas plasmáticas. La administración del bepridil después de una comida resultó en un retraso clínicamente insignificante en el tiempo para alcanzar la concentración máxima, y no se observaron cambios en los niveles plasmáticos máximos del fármaco ni en su grado de absorción. El bepridil se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco es mayor en pacientes con la función renal alterada. La concentración plasmática máxima de bepridil se incrementó más de 2 veces en personas de edad avanzada (> 74 años) que recibieron por vía oral 100 mg de bepridil dos veces al día durante 3 semanas en comparación con los voluntarios jóvenes. Bepridil pasa a través de la barrera placentaria. Bepridil puede causar hipotonía uterina. Toxicidad: no se observó evidencia de carcinogénesis en un estudio de toxicidad crónica en el ratón con dosis de hasta 60 veces la dosis humana recomendada, administradas por vía oral durante toda la vida de los animales. En las ratas tradadas con dosis de 100 mg/kg/día (20 veces la dosis humana) durante toda la vida se observaron adenomas foliculares unilaterales de la tiroides. El bepridilo no fue mutagénico en ninguna de las pruebas usuales: ensayo bacteriano de Ames, test del micronúcleo, intercambio de cromatides hermanas y ensayo en células de ovario de hamster chino. No se observaron efectos sobre la fertilidad intrínseca en ratas. En los monos, las dosis de 200 mg/kg/día de bepridil ocasionaron una disminución en el peso testicular y en la espermatogénesis. En las ratas, las dosis de hasta 300 mg/kg/día, no afectaron la conducta de apareamiento ni la capacidad reproductora.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral
Debido a que el bepridil ha provocado arritmias ventriculares graves, incluyendo torsades de pointes, taquicardia ventricular tipo 1, y a la ocurrencia de casos de agranulocitosis asociados con su uso, este fármaco debe reservarse para los pacientes que no hayan respondido de forma óptima a, o sean intolerantes a otros medicamentos antianginosos. El bepridil puede usarse solo o en combinación con beta-bloqueadores y/o nitratos. El bepridil no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Por tanto, es posible que sean necesarios ajustes de la dosis en estos pacientes.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El bepridil está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. El bepridil está contraindicado en los pacientes con antecedentes de arritmias ventriculares graves, en los pacientes con el síndrome de seno enfermo o en pacientes con bloqueo AV de segundo o tercer grado, excepto en presencia de un marcapasos ventricular en funcionamiento, en los pacientes con hipotensión (menos de 90 mm Hg sistólica), en los pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada, los en pacientes con prolongación congénita del intervalo QT y en los pacientes bajo tratamiento con otros fármacos que prolongan el intervalo QT. El bepridil tiene propiedades antirrítmicas de clase 1 y, al igual que otros fármacos de su clase, puede inducir nuevas arritmias, incluyendo taquicardia y fibrilación ventricular. Además, debido a su capacidad de prolongar el intervalo QT, el bepridil puede causar taquicardia ventricular de tipo torsades de pointes. Debido a estas propiedades el bepridil debe reservarse para los pacientes en los que otros agentes antianginosos no ofrecen un efecto satisfactorio. En los ensayos clínicos, los intervalos QT y QTc fueron comúnmente prolongados por el bepridil de una manera dosis-dependiente. Aunque la prolongación media de QTc fue del 8% y de QT fue del 10%., no fueron infrecuentes aumentos del 25% o más no que se produjeron el el 5% de la población estudiada para el QTc y el 8,7% de la población estudiada para el QT. Los aumentos de QT y QTc pueden estar asociados con torsades de pointes tipo VT, que fue observada, al menos brevemente, en aproximadamente 1,0% de los pacientes. Todos los pacientes con torsades de pointes muestran un intervalo QT prolongado y un relativamente bajo nivel de potasio en suero. La torsades de pointes es a menudo una taquicardia ventricular polimórfica pero no siempre asociada con un intervalo QT prolongado, ya es menudo inducida por fármacos. La relación entre el grado de prolongación del intervalo QT y el desarrollo de torsades de pointes no es lineal y la probabilidad de torsades parece aumentar en casos de hipopotasemia, uso de diuréticos con pérdida de potasio y la presencia de un antecedente de bradicardia. Aunque el límite superior seguro del intervalo QT no está definido, se sugiere que no se le permitirá exceder 0.52 segundos durante el tratamiento. Si la reducción de dosis no elimina la prolongación excesiva del QT, el bepridil debe ser discontinuado. Como la mayoría de los casos de torsades se han desarrollado en pacientes con hipopotasemia, por lo general relacionada con el uso de diuréticos o enfermedad hepática significativa, si se necesitan diuréticos concomitantes,se deberán considera dosis más bajas y además del uso un diurético ahorrador de potasio, así como la monitroización del potasio sérico. El bepridil se ha asociado con la gama habitual de efectos pro-arrítmicos característicos de los antiarrítmicos de clase 1 (aumento de las tasas de contracción ventricular prematura, nueva taquicardia ventrocular sostenida, y VT/VF que es más resistente a la conversión a ritmo sinusal). El uso del bepridil en pacientes con arritmias graves (que son los más susceptibles a ciertos efectos pro-arrítmicos) no está definido En los ensayos clínicos en más de 800 pacientes tratados con bepridil durante cinco años, se reportaron dos casos de leucopenia marcada y neutropenia. Ambos pacientes eran diabéticos y ancianos. Uno murió debida a una abrumadora sepsis gram-negativa, en sí misma causa posible de leucopenia marcada. El otro paciente se recuperó rápidamente cuando se detuvo el bepridil. Se observado con poco frecuencia en los ensayos clínicos insuficiencia cardíaca congestiva (aproximadamente 1%), si bien la experiencia con el uso de bepridil en pacientes con la función ventricular alterada significativamente es limitada. Hay poca información sobre el efecto de la administración concomitante de bepridi y digoxina; por lo tanto, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. En un estudio en aproximadamente 1.000 pacientes y sujetos, se observaron elevaciones de las transaminasas clínicamente significativas (al menos 2 veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1% de los pacientes. Ninguno de estos pacientes mostró ictericia o insuficiencia hepática significativa y los valores volvió a la normalidad cuando se suspendió el medicamento. El bepridil no ha mostrado reducir los niveles de potasio en suero. Sin embargo, debido a la hipopotasemia se ha asociado con arritmias ventriculares, la insuficiencia de potasio debe ser corregida antes iniciar la terapia con bepridil y las concentraciones normales de potasio deben ser mantenidaa durante la terapia controlando periódicamente el potasio sérico. |
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El bepridil se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.Aunque no se han observado efectos teratológicos en los estudios en animales, no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas. El bepridil se deben utilizar en mujeres embarazadas sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. Bepridil se excreta en la leche humana. La concentración Bepridil en la leche humana se estima en un tercio de la concetración en el plasma de la madre. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes del bepridil debe tomarse una decisión si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.
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INTERACCIONES El uso concomitante de bepridil con nitratos de larga y de corta duración ha sido tolerado sin problemas en pacientes con angina de pecho estable. La nitroglicerina sublingual puede ser tomada si es necesario para el control de los ataques de angina agudas durante el tratamiento con bepridil. Igualmente, el uso concomitante de bepridil y agentes beta-bloqueantes ha sido bien tolerado en pacientes con angina estable. Los datos disponibles no son suficientes, sin embargo, para predecir los efectos de la medicación combinada en pacientes con la función ventricular deteriorada o alteraciones de la conducción cardíaca. En estudios controlados en voluntarios sanos el bepridil tampoco tuvo ningún efecto o se asoció con aumentos modestos, alrededor del 30% en las concentraciones de digoxina sérica en estado estacionario. Algunos datos clínicos limitados en pacientes con angina tratados con bepridilo y con digoxina no indican cambios discernibles en los niveles de digoxina en suero. Sin embargo, los datos disponibles no son suficientes para descartar posibles aumentos de digoxina en suero con el tratamiento concomitante en algunos pacientes, ni otras posibles interacciones, sobre todo en pacientes con alteraciones de la conducción cardíaca Ciertos medicamentos pueden aumentar la probabilidad de efectos adversos potencialmente graves con el bepridil. En general, estos son fármacos que tienen una o más actividades farmacológicas similares, incluyendo agentes anti-arrítmicos, tales como quinidina y procainamida, glucósidos cardíacos y antidepresivos tricíclicos. Los antiarrítmicos y antidepresivos tricíclicos podrían exagerar la prolongación del intervalo QT observada con el bepridil. Los glucósidos cardíacos podrían exagerar la depresión de la conducción nodal AV observado con bepridil.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas producidas por el bepridil ha sido evaluada en ensayos clínicos en doble ciego frente a placebo de una duración de 4-12 semanas y en estudios no controlados a largo plazo. Los efectos secundarios más comunes ocurren con más frecuencia que en los grupos control fueron molestias gastrointestinales superiores (náuseas, dispepsia o socorro GI) en aproximadamente 22%, diarrea en aproximadamente el 8%, mareos en aproximadamente 15%, astenia en aproximadamente el 10% y el nerviosismo en aproximadamente 7%. Las reacciones adversas observadas en al menos un 2% de los pacientes en ensayos controlados bepridil se muestran en la siguiente tabla. En todos los ensayos controlados y no controlados, bepridil (bepridil) se evaluó en más de 800 pacientes con angina crónica. Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente, se observó lo siguiente en 0,5 a 2,0% de la pacientes bepridil (bepridil) o son menos frecuentes, pero los acontecimientos potencialmente importantes vistos en estudios clínicos o reportado en la experiencia post comercialización. En la mayoría de los casos no es posible determinar si existe una relación causal con el tratamiento bepridil. Las principales reacciones adversas observadas fueron:
Ciertos eventos cardiovasculares, como el infarto de miocardio agudo (aproximadamente el 3% de los pacientes) pueden empeorar la insuficiencia cardíaca (1,9%), la angina de pecho (4,5%), las arritmias graves (alrededor de 2,4% de taquicardia y fibrilación auticulares) y provocar la muerte súbita (1.6%) en pacientes que tratados con bepridil, pero no se han incluido como eventos adversos, ya que se pueden distinguir de las manifestaciones de la enfermedad cardíaca subyacente del paciente. Tales eventos como torsades de pointes arritmias, prolongación del intervalo QT/QTc, bradicardia, bloqueo cardíaco de primer grado, probablemente estén relacionados con el bepridil,.
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En caso de sobredosis, se recomienda una estrecha observación en un centro de atención cardiaca durante un mínimo de 48 horas y el uso de medidas de soporte adecuadas, además de lavado gástrico. La estimulación beta-adrenérgica o la administración parenteral de soluciones de calcio pueden aumentar la afluencia transmembrana de iones de calcio. La reacciones hipotensoras clínicamente significativas o bloqueo AV de alto grado deben ser tratadas con agentes vasopresores o con estimulación cardiaca, respectivamente. La taquicardia ventricular debe ser manejado por cardioversión y, si es persistente, por sobreestimulación. En unos pocos casos reportados, las sobredosis con bloqueantes de los canales de calcio se han asociado con hipotensión y bradicardia, inicialmente refractarios a la atropina pero cada vez más sensibles a este tratamiento cuando los pacientes recibieron dosis grandes de cloruro de calcio (cerca de 1 gramo/hora durante más de 24 horas). Se reportado una experiencia con sobredosis en el que un paciente inadvertidamente tomó una dosis única de 1600 mg de bepridil. El paciente fue observado durante 72 horas en cuidados intensivos, pero no se observaron reacciones adversas significativas.
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PRESENTACION VASCOR, comp. 200 y 300 mg de bepridil
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 15 de Junio de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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Tratamiento
de la angina de pecho crónica estable: