DESCRIPCION

La bendamustina (en forma de clorhidrato) una mostaza nitrogenada perteneciente a la familia los agentes antineoplásicos alquilantes. Se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfática crónica, linfomas y otras neoplasias hematológicas linfoides.

Mecanismo de acción: la bendamustina induce a la apoptosis de las células tumorales debido a su actividad alquilante dependiente de p53 con un efecto dañino para el ADN más pronunciado y de mayor duración comparado con otros agentes alquilantes. También promueve a “la catástrofe mitótica” (alteración de la división celular) mediante la baja regulación de los puntos de control mitóticos, ofreciendo potencialmente la razón de su actividad antitumoral en pacientes resistentes y recurrentes a la quimioterapia.

La bendamustina es un derivado de mecloretamina bifuncional que contiene un anillo de bencimidazol. La mecloretamina y sus derivados disponen de grupos alquilo electrófilos, alquilantes. Estos grupos forman enlaces covalentes con restos nucleófilos ricos en electrones, dando como resultado reticulaciones entre cadenas de ADN, lo que puede conducir a la muerte celular. La bendamustina es activa frente a células en reposo y en división. El mecanismo exacto de acción de bendamustina sigue siendo desconocido.

Farmacocinética: después de una dosis única IV de bendamustina, las concentraciones máximas Cmax se produjeron al final de la infusión. No se ha estudiado la proporcionalidad de la dosis de bendamustina con las concentraciones plasmáticas.

"In vitro", la unión de bendamustina a las proteínas plasmáticas en suero humano es del 94 al 96% y es independiente de la concentración desde 1 hasta 50 mg/ml. Los datos sugieren que no es probable que la bendamustina desplace o sea desplazada por medicamentos que también se unen extensamente a las proteínas. La bendamustina se distribuye libremente en los glóbulos rojos humanos tal como indican los coeficientes de concentración de plasma/sangre humana del 0,84 hasta 0,86 en un rango de concentración de 10 a 100 mg/ml. Después de la administración de una dosis de bendamustina radioactiva, los niveles de radiactividad en plasma se mantuvieron durante un tiempo mayor que las concentraciones plasmáticas de bendamustina, hidroxibendamustina (M3), y N-desmetillbendamustine (M4). Esto sugiere que hay derivados bendamustina que se eliminan rápidamente y tienen una semi-vida más larga que la bendamustina y sus metabolitos activos. El volumen medio de distribución en el estado estacionario de la bendamustina es de aproximadamente 20 a 25 L. En el estado estacionario, el volumen de distribución de la radiactividad total fue de aproximadamente 50 L, lo que indica que ni la bendamustina ni la radiactividad total se distribuyen ampliamente en los tejidos.

La bendamustina se metaboliza principalmente por hidrólisis a monohidróxido (HP1) y dihidroxi-bendamustina (HP2) metabolitos con baja actividad citotóxica. Otros dos metabolitos menores activos, M3 y M4, se forman principalmente a través de la isoenzima CYP1A2. Sin embargo, las concentraciones de estos metabolitos en el plasma son 1/10 y 1/100 que las del compuesto de origen, respectivamente, lo que sugiere que la actividad citotóxica se debe principalmente a la bendamustina. La bendamustina se metaboliza ampliamente a través de la hidrólisis, oxidación, y de reacciones de conjugación. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que la bendamustina no inhibe el CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 o 3A4 / 5. La bendamustina no induce el metabolismo de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 o CYP3A4 / 5 en cultivos primarios de hepatocitos humanos.

La recuperación de la radioactividad total en pacientes con cáncer después de la infusión IV de [¹⁴C] clorhidrato de bendamustina fue de aproximadamente el 76% de la dosis. Aproximadamente el 50% de la dosis se recuperó en la orina y aproximadamente un 25% de la dosis se recuperó en las heces. La excreción urinaria fue confirmado como una vía relativamente menor de eliminación de bendamustina, con aproximadamente 3,3% de la dosis recuperada en la orina como fármaco sin alterar. Menos de 1% de la dosis se recuperó en la orina como M3 y M4, y menos del 5% de la dosis se recuperó en la orina como HP2.

El aclaramiento de la bendamustina en los seres humanos es de aproximadamente 700 ml / minuto. Después de una dosis única de 120 mg / m² bendamustina IV durante 1 hora la semi-vida del compuesto original es de aproximadamente 40 minutos. Las semi-vidas aparentes de eliminación terminal de M3 y M4 son aproximadamente 3 horas y 30 minutos, respectivamente. No se espera ninguna acumulación en plasma de bendamustinase administrada los días 1 y 2 de un ciclo de 28 días.

En los pacientes que recibieron 120 mg / m² no hubo un efecto significativo de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 40 -80 ml / min, N = 31) sobre la farmacocinética de bendamustina. La bendamustina no se ha estudiado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 40 ml / min. Estos resultados son, sin embargo limitados, y por lo tanto bendamustina se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Bendamustina no debe utilizarse en pacientes con aclaramiento de creatinina < 40 m min.

En un análisis farmacocinético de bendamustina en los pacientes tratados con 120 mg / m² no hubo un efecto significativo sobre la farmacocinética de bendamustina de una insuficiencia hepática leve. La bendamustina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Toxicidad: la bendamustina fue carcinogénico en ratones. Después de inyecciones intraperitoneales de 37,5 mg/m²/día (equivalente a 12,5 mg/kg/día y 75 mg / m² / día (25 mg / kg / día) durante cuatro días, se propdujeton sarcomas peritoneales en los ratones hembra. La administración oral a 187,5 mg / m² / día (62,5 mg / kg / día, la única dosis probada) durante cuatro días indujo carcinomas mamarios y adenomas pulmonares.

La bendamustina es un mutágeno y clastógeno. En un ensayo de mutación bacteriana reversa (ensayo Ames), la bendamustina aumentó la frecuencia de reversión en ausencia y presencia de activación metabólica. También fue la bendamustina clastogénico en linfocitos humanos in vitro, y en células de médula ósea de rata in vivo (aumento de eritrocitos policromáticos micronucleados) a partir de 37,5 mg / m², la dosis más baja ensayada.

Han sido reportados un deterioro de la espermatogénesis, azoospermia y aplasia germinal totales en pacientes varones tratados con agentes alquilantes, especialmente en combinación con otros medicamentos. En algunos casos la espermatogénesis puede reaparecer en pacientes en remisión, pero esto puede ocurrir sólo varios años después de que la quimioterapia intensiva haya sido descontinuada. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo potencial sobre sus capacidades reproductivas.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica:

Administración intravenosa

• Adultos: la dosis recomendada es de 100 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1 y 2 de un ciclo de 28 días, hasta 6 ciclos.

  La administración de bendamustina debe retrasarse en caso de toxicidad hematológica de grado 4 o de una toxicidad no hematológica clínicamente significativa de grado 2. Una vez que la toxicidad no hematológica se ha recuperado a grado 1 y / o los análisis de sangre han mejorado [recuento absoluto de neutrófilos (ANC) = 1 x 10⁹/L, plaquetas = 75 x 10⁹/L], la bendamustina puede reiniciarse a discreción del médico tratante. La reducción de la dosis podría estar justificada, según los criterios siguientes:

  - para la toxicidad hematológica de grado 3 o superior: reducir la dosis a 50 mg/m2 en los días 1 y 2 de cada ciclo; si se repite la toxicidad hematológica de grado 3 o mayor toxicidad reducir la dosis a 25 mg / m2 en los días 1 y 2 de cada ciclo

  - para la toxicidad no hematológica: para una toxicidad clínicamente significativa de grado 3 o mayor reducir la dosis a 50 mg/m2 en los días 1 y 2 de cada ciclo.

  En los ciclos siguientes se puede considerar a la discreción del médico tratante un aumento de la dosis.

Tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin que haya progresado durante o dentro de los seis meses de tratamiento con rituximab o algún régimen con rituximab:

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada es de 120 mg / m2 administrados por vía intravenosa durante 60 minutos los días 1 y 2 de un ciclo de 21 días, hasta 8 ciclos.

  La administración de bendamustina debe retrasarse en caso de toxicidad hematológica de grado 4 o de una toxicidad no hematológica clínicamente significativa de grado 2 Una vez que la toxicidad no hematológica se ha recuperado a grado 1 y/o los análisis de sangre han mejorado [recuento absoluto de neutrófilos (ANC) = 1 x 10⁹/L, plaquetas = 75 x 10⁹/L], la bendamustina uede reiniciarse a discreción del médico tratante. La reducción de la dosis podría estar justificada, según los criterios siguientes:

  - para la toxicidad hematológica de grado 4: reducir la dosis a 90 mg/m2 en los días 1 y 2 de cada ciclo; si se repite la toxicidad hematológica de grado 4 reducir la dosis a 60 mg / m2 en los días 1 y 2 de cada ciclo.

  - para la toxicidad no hematológica: para una toxicidad clínicamente significativa de grado 3 o mayor reducir la dosis a 90 mg/m2 en los días 1 y 2 de cada ciclo. Si se repite la toxicidas de grado 3 o mayor toxicidad , reducir la dosis a 90 mg/m2 en los días 1 y 2 de cada ciclo.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La bendamustina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) o a cualquiera de los componentes de su formulación.

La bendanustina produce una severa mielosupresión (grado 3-4) que llegó a ser del 98% de los pacientes en los dos estudios en el linfoma no de Hodgkin. Tres pacientes (2%) murieron a causa de las reacciones adversas relacionadas con la mielosupresión: un caso de sepsis neutropénica, un caso de hemorragia alveolar difusa con trombocitopenia de grado 3, y un caso de neumonía por una infección oportunista (CMV).

En el caso de mielosupresión relacionada con el tratamiento, se deben controlar los leucocitos, plaquetas, hemoglobina (Hgb) y neutrófilos con frecuencia. En los ensayos clínicos, los recuentos de sangre se monitorizaron inicialmente. cada semana. El nadir hematológico se observó predominantemente en la tercera semana de tratamiento. La mielosupresión puede requerir retrasos y/o reducciones de las dosis posteriores si la recuperación a los valores recomendados no se ha producido antes del primer día del siguiente ciclo programado.

Se han producido infecciones, incluyendo neumonía, sepsis, shock séptico y muertes en pacientes adultos y pediátricos en los ensayos clínicos y en informes posteriores a la comercialización. Los pacientes con mielosupresión después del tratamiento con bendamustina son más susceptibles a las infecciones. Los pacientes con mielosupresión después del tratamiento con bendamustina deben contactar con un médico si tienen síntomas o signos de infección.

Frecuentemente han han ocurrido reacciones a la perfusión de bendamustina. Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, prurito y sarpullido. En raras ocasiones se han producido graves reacciones anafilácticas y anafilactoides, sobre todo en el segundo y siguientes ciclos de terapia. La bensdamustina se debe discontinuar en el caso de reacciones graves. Los pacientes deben ser interrogados sobre los síntomas indicativos de reacciones a la infusión después de su primer ciclo de terapia. No se debe reiniciar el tratamiento en los pacientes sufren que reacciones de tipo alérgico de grado 3 o peores . Se deben considerar medidas para prevenir reacciones graves, incluyendo antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides en los ciclos posteriores en pacientes que han sufrido de grado 1 ó 2 reacciones a la infusión. La bendamustina se debe suspender en los pacientes con reacciones de grado 4 a la infusión. Considerar la posibilidad de la interrupción en caso de reacciones de grado 3 teniendo en cuenta los beneficios individuales, riesgos y medidas de apoyo.

Ha ocurrido el síndrome de lisis tumoral asociado con el tratamiento con bendamustina en pacientes en los ensayos clínicos y en informes posteriores a la comercialización. Este síndrome suele producirse en el primer ciclo de tratamiento de bendamustina y, sin intervención, puede conducir a una insuficiencia renal aguda y a la muerte. Las medidas preventivas incluyen la hidratación vigorosa y un estrecho seguimiento de la bioquímica de la sangre, sobre todo potasio y ácido úrico. El alopurinol también se ha utilizado durante el comienzo de la terapia con bendamustina, aunque puede haber un mayor riesgo de toxicidad cutánea grave cuando la bendamustina y el alopurinol se administran de forma concomitante.

Se han descrito enfermedades pre-malignas y malignas que se han desarrollado en pacientes que han sido tratados con bendamustina, incluyendo el síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, leucemia mieloide aguda y carcinoma bronquial.

Se ha reportado extravasaciones de bendamustina que han resultado en hospitalizaciones por eritema, marcada hinchazón y dolor. Se debe asegurar un buen acceso venoso antes de comenzar la infusión de bendamustina y se debe vigilar el lugar de la infusión intravenosa por si se desarrollase enrojecimiento, hinchazón, dolor, infección y necrosis durante y después de la administración.

La bendamustina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. La bendamustina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los animales la bendamustina causó malformaciones (exencefalia, paladar hendido, costilla accesoria, y deformidades de la columna) después de una única dosis. Se debe informar a las mujeres para eviten quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con bendamustina y y durante 3 meses después de que la terapia se haya detenido. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto. Los hombres tratados con bendamustina deben utilizar un método anticonceptivo confiable durante el mismo período de tiempo.

No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes y tumorigenicidad demostrado para la bendamustina en estudios con animales, se debe hacer una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia de el fármaco para la madre.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios específicos de interacciones de la bendamustina con otros fármacos.

Los metabolitos activos de la bendamustina (la gamma-hidroxi bendamustina (M3) y la N-desmetil-bendamustina (M4), se forman a través de la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450. Los inhibidores de CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina) tienen el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de bendamustina y disminuir las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos. Por el contrario, los inductores de CYP1A2 (por ejemplo, el omeprazol, el tabaquismo) tienen el potencial de disminuir las concentraciones plasmáticas de bendamustina y aumentar las concentraciones plasmáticas de sus metabolitos activos. Se debe tener precaución o considerar tratamientos alternativos si es necesario un tratamiento concomitante con inhibidores o inductores de CYP1A2.

No se ha evaluado el papel de los sistemas de transporte activo en la distribución de la bendamustina. Los datos in vitro sugieren que la P-glicoproteína, la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), y/u otros transportadores de salida puedan jugar un cierto papel en el transporte de la bendamustina.

Basándose en los datos in vitro, no es probable que la bendamustina inhiba el metabolismo a través de isoenzimas CYP humanas CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1, o 3A4/5, o induzca el metabolismo de los sustratos de las enzimas del citocromo P450.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se han identificado a partir de la exposición a bendamustina de 329 pacientes que participaron en un ensayo controlado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y dos ensayos de un solo grupo para el tratamiento del linfoma no de Hodgkin de células B indolentes Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas no hematológicas (de cualquier grado) en los pacientes tratados con bendamustina que se presentaron con una frecuencia mayor que 15% fueron pirexia (24%), náuseas (20%) y vómitos (16%). Otras reacciones adversas observadas con frecuencia en uno o más estudios incluyen astenia, fatiga, malestar y debilidad; sequedad de boca; somnolencia; tos; estreñimiento; dolor de cabeza; inflamación de la mucosa y estomatitis.

En cuatro pacientes tratados con bendamustina se desarrolló hipertensión. Tres de estas 4 reacciones adversas fueron descritas como una crisis hipertensiva y fueron manejados y resueltas con antihipertensivos orales.

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes que llevaron a estudiar la retirada de los pacientes tratados con bendamustina fueron hipersensibilidad (2%) y fiebre (1%).

Las reacciones adversas hematológicas de grado 3 y 4 se presentan en casi todos los pacientes y están relacionadas con la actividad del fármaco. Otras reaccciones son hiperglicemia (3%), creatinina elevada (2%), hiponatremia (2%), y hipocalcemia (2%)

La DL50 intravenosa de HCl bendamustina es de 240 mg/m² en el ratón y la rata. Los síntomas observados después de las dosis tóxica consistieron en sedación, temblor, ataxia, convulsiones y dificultad respiratoria.
En toda la experiencia clínica, la dosis única máxima reportada fue de 280 mg / m². Tres de cuatro pacientes tratados con esta dosis mostraron cambios en el ECG considerados como limitantes de la dosis a los 7 y 21 días después del tratamiento. Estos cambios incluyen la prolongación de QT (un paciente), taquicardia sinusal (un paciente), ST y T desviaciones de onda (dos pacientes) y hemibloqueo anterior (un paciente). Las enzimas cardíacas y la fracción de eyección se mantuvieron normales en todos los pacientes.

No se conoce un antídoto específico para la sobredosis bendamustina. El manejo de la sobredosis debe incluir medidas generales de apoyo, incluyendo monitorización de los parámetros hematológicos y electro-cardiograma.

PRESENTACION

TREANDA vial con 100 mg de bendamustina

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Monografía creada el 5 de Diciembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

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