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DESCRIPCION
El butorfanol
(en forma de tartrato) es un potente analgésico agonista-antagonista
opioide dual, derivado sintéticamente de la serie fenantreno.
Mecanismo
de acción: el butorfanol es un agonista-antagonista mixto con baja
actividad intrínseca frente a los receptores del tipo opioide-µ.
También es un agonista en los receptores opioides-k.
Sus interacciones con estos receptores en el sistema nervioso central son
los responsables de la mayoría de sus efectos farmacológicos,
incluyendo la analgesia.
Además
de la analgesia, los efectos del butorfanol sobre el sistema nervioso central
incluyen depresión de la actividad respiratoria espontánea y
de la tos, la estimulación del centro emético, la miosis y la
sedación. Los efectos mediados por mecanismos no dependientes del SNC
incluyen alteraciones en la resistencia cardiovascular y la capacitancia,
en el tono broncomotor, la secreción gastrointestinal y la actividad
motora, y la actividad del esfínter de la vejiga.
En un modelo
animal, la dosis de tartrato de butorfanol necesaria para antagonizar la analgesia
por morfina en un 50% fue similar a la de la nalorfina, menor que la de la
pentazocina y mayor que la de la naloxona.
El butorfanol
muestra efectos antitusivos en animales a dosis inferiores a las requeridas
para la analgesia.
Aunque la actividad
farmacológica de los metabolitos del butorfanol no se ha estudiado
en seres humanos, en los estudios con animales, los metabolitos del butorfanol
han demostrado cierta actividad analgésica.
La sedación
en humanos se observa comúnmente en dosis de 0,5 mg o más. La
narcosis es producida por dosis de 10-12 mg de butorfanol administrados durante
10-15 minutos por vía intravenosa.
El butorfanol,
como otros agonistas-antagonistas mixtos con una alta afinidad por el receptor
k, puede producir efectos psicotomiméticos
desagradables en algunos individuos.
Las náuseas
y/o vómitos pueden ser producidos por dosis de 1 mg o más administrados
por cualquier vía.
Farmacocinética:
después de la inyección intramuscular, el butorfanol se absorbe
rápidamente y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan
en 20-40 minutos. Después de la administración nasal, los niveles
máximos en sangre de 0,9 a 1,04 ng / ml se producen en 30-60 minutos
después de una dosis de 1 mg. La biodisponibilidad absoluta del butorfanol
nasal s de 60-70% y no se modifica en los pacientes con rinitis alérgica.
En los pacientes que usan un vasoconstrictor nasal (oximetazolina) la fracción
de la dosis absorbida se mantiene sin cambios, pero la tasa de absorción
disminuye: Las concentraciones plasmáticas máximas fueron de
aproximadamente la mitad de los realizados en la ausencia del vasoconstrictor.
Después
de su fase inicial de absorción / distribución, la farmacocinética
de dosis única de butorfanol por vía intravenosa, intramuscular,
y las rutas de administración nasal son similares. Se alcanza el estado
de equilibrio a cabo de 2 días. La concentración plasmática
máxima media en estado estacionario fue de 1,8 veces (máximo
3 veces) después de una sola dosis. El butorfanol atraviesa las barreras
hematoencefálica y placentaria y se excreta en la leche humana.
La unión
a proteínas plasmáticas es independiente de la concentración
siendo de aproximadamente el 80%. El
volumen de distribución del butorfanol varía desde 305 hasta
901 litros y el aclaramiento corporal total 52-154 litros/hora
El butorfanol
se metaboliza ampliamente en el hígado. El metabolismo es cualitativamente
y cuantitativamente similar después por vía intravenosa, intramuscular,
o administración nasal. La biodisponibilidad oral es sólo 17.5%
debido al extenso metabolismo de primer paso. El principal metabolito de butorfanol
es hidroxibutofanol, mientras norbutorfanol se produce en pequeñas
cantidades. Ambos se han detectado en el plasma tras la administración
de butorfanol, aunque el norbutorphanol está presente a nivel de trazas.
La semi-vida de eliminación del hidroxibutorfanol es de aproximadamente
18 horas y, como consecuencia, se produce una acumulación considerable
(~ 5 veces) cuando el butorfanol se dosifica razón de 1 mg cada 6 h
transnasal durante 5 días hasta llegar al estado estacionario.
La eliminación
del butorfanol y de sus metabolitos tiene lugar por la orina y por excreción
fecal. Cuando se administra [3 H]-butorfanol marcado a sujetos normales, la
mayoría (70-80%) de la radioactividad se recupera en la orina, mientras
que aproximadamente el 15% se recuperaen las heces. Alrededor del 5% de la
dosis se recuperaen la orina como butorfanol. Cuarenta y nueve por ciento
se elimina en la orina como hidroxibutorphano y menos del 5% se excreta en
la orina como norbutorphanol.
La farmacocinética
del butorfanol en los ancianos se diferencia de los pacientes más jóvenes.
La biodisponibilidad absoluta media en las mujeres de edad avanzada (48%)
fue menor que en los hombres de edad avanzada (75%).. La semivida de eliminación
aumenta en los ancianos (6,6 horas en comparación con 4,7 horas en
sujetos más jóvenes).
En los pacientes
con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml / min, la
semi-vida de eliminación es aproximadamente el doble y el aclaramiento
corporal total aproximadamente la mitad (10,5 horas [aclaramiento 150 L /
h] en comparación a 5,8 horas [aclaramiento 260 L / h ] en sujetos
sanos). No se observa ningún efecto sobre la Cmax o Tmáx después
de una sola dosis.
Después
de la administración intravenosa a pacientes con insuficiencia hepática,
la semi-vida de eliminación del butorfanol se triplicó y el
aclaramiento corporal total fue aproximadamente la mitad (semi-vida media
16,8 horas, aclaramiento de 92 L / h) en comparación con sujetos sanos
(vida media 4,8 horas , el despacho de 175 L / h). La exposición al
butorphanol de los pacientes con insuficiencia hepática fue significativamente
mayor (aproximadamente 2 veces) que en sujetos sanos. Resultados similares
se observaron después de la administración nasal. No se observó
ningún efecto sobre la Cmax o Tmáx después de una sola
dosis intranasal
Toxicidad:
se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis de dos años
en ratones y ratas tratada con tartrato de butorfanol en la dieta hasta 60
mg/kg/día (180 mg / m2 para los ratones y 354 mg / m2 para las ratas).
No hubo evidencia de carcinogenicidad en cualquiera de las especies en estos
estudios.
El butorfanol
no fue genotóxico en los ensayos de Ames con S. typhimurium o
de E. coli o en ensayos de síntesis y de reparación no
programadas de ADN realizadas en células de fibroblastos humanos cultivados.
Las ratas tratadas
por vía oral con 160 mg/kg/día (944 mg / m2) tuvieron una tasa
de embarazo reducida. Sin embargo, un efecto similar no se observó
con una 2,5 mg/kg/día (14,75 mg / m2) dosis subcutánea.
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tratamiento del dolor cuando está indicado el uso de un analgésico
opioide:
