DESCRIPCION

El belatacept, un bloqueante selectivo de la coestimulación de las células T, es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular modificado del CTLA-4 acoplada a una porcion (región bisagra en los dominios CH2-CH3) del fragmento Fc de un anticuerpo inmunoglobulina G1 humana. El belatacept se produce mediante tecnología de ADN recombinante en un sistema de un cultivo celular de mamífero. Se sustituyeron dos aminoácidos (Leucina 104 por ácido glutámico; alanina 29 por tirosina) en la región de unión al ligando del CTLA-4. Como resultado de estas modificaciones el belatacept se une con mayor afinidad que la molecula principal de la que procede (la CTLA4-Ig) a los CD80 y CD86. El peso molecular del betatacept es de unos 90 kilodaltons.

Mecanismo de acción: el belatacept se une a los cúmulos de diferenciacion CD80 y CD86 en las células presentadoras de antígeno. Como consecuencia de ello, belatacept bloquea la coestimulación de los linfocitos T mediada por los CD28, inhibiendo su activación. Los linfocitos T activados son los principales mediadores de la respuesta inmunológica al riñón trasplantado y su bloqueo proporciona el grado de inmunosupresión que es necesario para evitar el fracaso y la disfunción del aloinjerto mediada por el sistema inmunológico. Tras la administración de belatacept se observa una saturación de los receptores CD86 en la superficie de las células presentadoras de antígeno en sangre periférica del 90% aproximadamente. En el mes siguiente al trasplante, se mantuvo una saturación de CD86 del 85%. Este grado de saturación se mantiene elevado hasta 12 meses después del trasplante. Esta saturación va acompañada de una reducción en la producción de citokinas por las células T y, en consecuencia de las inmunoglobulinas IgM, IgG e IgA.

Farmacocinética: la farmacocinética de belatacept en pacientes con trasplante renal y en sujetos sanos es similar. Tras una dosis única de 1 a 20 mg/kg administrada en perfusión intravenosa, la farmacocinética del belatacept es lineal, aumentando proporcionalmente a la dosis las concentraciones plasmáticas del fármaco. Los parámetros farmacocinéticos medios (intervalo) de belatacept tras varias perfusiones intravenosas en dosis de 5 y 10 mg/kg en sujetos receptores de un trasplante renal fueron:

• - semivida terminal, 8.2 (3.1-11.9) y 9.8 (6.1-15.1) días, respectivamente;
• - aclaramiento sistémico 0.51 (0.33-0.75) y 0.49 (0.23-0.70) ml/h/kg, respectivamente;
• - volumen de distribución en estado de equilibrio, 0.12 (0.09-0.17) y 0.11 (0.067-0.17)L/kg, respectivamente.

Con las dosis recomendadas las concentraciones plasmáticas alcanzaron el estado de equilibrio en la semana 8 de la fase inicial posterior al trasplante y hacia el mes 6 durante la fase de mantenimiento. En los meses 1, 4 y 6 siguientes al trasplante, las concentraciones mínimas medias de belatacept fueron 22.7 mg/ml, 7.6 mg/ml, y 4.0 mg/ml, respectivamente.

Tras múltiples perfusiones de dosis de 5 ó 10 mg/kg cada 4 semanas en receptores de trasplante renal, la acumulación sistémica de belatacept fue mínima. El índice de acumulación de belatacept en estado de equilibrio es 1.1.

Se ha observado una tendencia hacia un mayor aclaramiento de belatacept con el aumento del peso corporal. No se identificaron efectos clínicamente relevantes debidos edad, sexo, raza, función renal, diabetes, o diálisis concomitante en el aclaramiento de belatacept.

No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática.

Toxicidad: el abatacept , una proteína de fusión que difiere de belatacept en 2 aminoácidos, se une a los mismos ligandos (CD80/CD86) y bloquea la coestimulación de células T igual que el belatacept, pero es más activa que este en roedores. Por lo tanto, las toxicidades identificadas con abatacept en los roedores pueden ser predictivas de los efectos adversos en los humanos tratados con belatacept.

Los estudios en ratas expuestas a abatacept han demostrado anomalías del sistema inmunológico, incluyendo una baja incidencia de infecciones potencialmente fatales (observada en ratas jóvenes y ratas embarazadas), así como la autoinmunidad del tiroides y páncreas (observada tanto en ratas expuestas en el útero, como en ratas juveniles o adultoa). Los estudios del abatacept en ratones y monos adultos, así como del belatacept en monos adultos, han mostrado resultados similares.

El aumento de la susceptibilidad a las infecciones oportunistas observados en las ratas jóvenes probable-mente se asocie con la exposición al abatacept antes del desarrollo completo de la respuesta inmune. En las ratas embarazadas, el aumento de la susceptibilidad a las infecciones oportunistas puede ser debido a los lapsos inherentes en la inmunidad que se producen en ratas durante la última etapa del embarazo/lactancia.

La administración de abatacept a las ratas se asoció con una disminución significativa de las células T reguladoras (hasta 90%). La deficiencia de células T reguladoras en los seres humanos se ha asociado con la autoinmunidad. Aunque la ocurrencia de eventos autoinmunes en los ensayos clínicos fundamentales ha sido infrecuente, no puede ser excluida la posibilidad de que los pacientes tratados con belatacept puedan desarrollar autoinmunidad.

En un estudio de toxicidad a seis meses y un año en monos cinomolgus tratados con dosis semanales de hasta 50 mg/kg de belatacept y abatacept, respectivamente, no se observó una toxicidad significativa. Los efectos farmacológicos reversibles consistieron en descensos mínimos de la IgG sérica y una reducción linfoide entre mínima y pronunciada de los centros germinales del bazo y/o los ganglios linfáticos. En ninguno de los estudios se observaron linfomas ni cambios morfológicos preneoplásicos.

Después de 5 dosis (10 mg/ kg o 50 mg/ kg, una vez a la semana durante 5 semanas) no se detectó el belatacept en el tejido cerebral de los monos cynomolgus normales. Sin embargo, aumentó el número de células que expresan antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II (potencial marcador de la activación de las células inmunes) en el cerebro de los monos tratados con belatacept en comparación con el vehículo de control. Por el contrario, la distribución de algunas otras células que expresan CD68, CD20, CD80, y CD86, típicamente expresados en células MHC positivas de clase II, no se alteró y no hubo otros cambios histológicos en el cerebro. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

El Belatacept en combinación con corticosteroides y ácido micofenólico está indicado para la profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos que reciben un trasplante renal:

Administración intravenosa:

• Adultos: las dosis recomendadas son las siguientes:
  • Día 1 (día del trasplante, antes del procedimiento) y día 5 (aproximadamente 96 horas después de la dosis del día 1) : 10 mg/kg
  • Final de la semana 2 y semana 4 después del trasplante: 10 mg per kg
  • Final del la semana 8 y semana 12 después del trasplante: 10 mg per kg
  • Final de la semana 16 después del trasplante y cada 3 semanas (+ 3 días): 5 mg/kg (dosis de mantenimiento).

El belatacept debe ser administrado en combinación con basiliximab, micofenolato mofetil (MMF), y corticosteroides. La media de las dosis de corticoides en los estudios clínicos fue de aproximadamente 15 mg (10-20 mg) al día durante las primeras 6 semanas y se mantuvieron en 10 mg (5-10 mg) al día durante los primeros 6 meses después del trasplante.

Debido al riesgo de trastornos linfoproliferativos afectando sobre todo al sistema nervioso central, de una leucoencefalopatía multifocal progresiva y de infecciones serias del sistema nervioso central no se recomiendan dosis más altas ni más frecuentes que las señaladas.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El belatacept aumenta el riesgo de desarrollar un trastorno linfoproliferativo postrasplante que involucra principalmente el sistema nervioso central. En particular los destinatarios sin inmunidad al virus de Epstein-Barr (EBV) se encuentran en un mayor riesgo. Por lo tanto, el betatacept se debe usar solo en pacientes seropositivos al EBV. No utilizar el belatacept en receptores de trasplante seronegativos al EBV o con un estado serológico desconocido.

Sólo los médicos con experiencia en el tratamiento inmunosupresor y en el manejo de los pacientes con trasplante renal deben prescribir el belatacept. Los pacientes tratados con este fármaco deberán ser manejados en instalaciones bien equipadas y con personal de laboratorio adecuado y recursos médicos de apoyo. El médico responsable de la terapia de mantenimiento debe tener la completa y necesaria información para el seguimiento del paciente.

Puede resultar un aumento de la susceptibilidad a las infecciones y un posible desarrollo de tumores malignos como consecuencia de la inmunosupresión.

No se recomienda el uso en pacientes con trasplante de hígado debido a un mayor riesgo de pérdida del injerto y muerte.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) es una infección oportunista del sistema nervioso central, a menudo rápidamente progresiva y fatal, causada por el virus JC, un virus de polioma humano. En los ensayos clínicos del belatacept se reportaron dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes tratados con el fármaco junto con micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides con las dosis acumuladas más altas y administradas con mayor frecuencia que el régimen recomendado. Uno de los casos ocurrió en un receptor de trasplante renal y el segundo caso se produjo en un receptor de trasplante hepático. Debido a que la leucoencefalopatía multifocal progresiva se ha asociado con una elevada inmunosupresión general, las dosis y las frecuencias recomendadas de betalacept y de los inmunosupresores concomitantes no deben ser superadas.

Los médicos deben considerar la leucoencefalopatía multifocal progresiva en el diagnóstico diferencial en los pacientes con aparición o empeoramiento neurológico, o con síntomas o signos conductuales y cognitivos. La leucoencefalopatía multifocal progresiva generalmente se diagnostica por imágenes del cerebro, pruebas en el líquido cefalorraquídeo (para detectar el ADN viral por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ) , y/o biopsia cerebral. Se debe considerar la consulta con un especialista (por ejemplo, neurólogo y/o especialista en enfermedades infecciosas) para los casos sospechosos o confirmados de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Si se diagnostica la PML, debe considerarse la posibilidad de reducción o retirada de la inmunosupresión teniendo en cuenta el riesgo para el aloinjerto.

Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo el belatacept, están en mayor riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, virales (por citomegalovirus y el herpes), por hongos, protozoos y las infecciones oportunistas. Estas infecciones pueden conducir a resultados graves, incluso fatales. Se recomienda una profilaxis para el citomegalovirus durante al menos 3 meses después del trasplante. También se recomienda profilaxis para Pneumocystis jiroveci después del trasplante.

Se detectó tuberculosis con mayor frecuencia en los pacientes tratados con belatacept que en los tratados con ciclosporina. Los pacientes deben ser evaluados para la tuberculosis, llevando a cabo las pruebas de una infección latente antes de iniciar el tratamiento con belatacept.

Además de los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC, sobre todo debido a la infección por virus BK, se han notificado casos de nefropatía asociada a poliomavirus (PVAN). La nefropatía asociada a poliomavirus asocia con resultados graves incluyendo el deterioro de la función renal y pérdida del injerto renal. La monitorización del paciente puede ayudar a detectar pacientes en riesgo de nefropatía asociada a poliomavirus, debiéndose considerar la reducción de la inmunosupresión para los pacientes con esta nefropatía. Los médicos también deben considerar el riesgo que la reducción de la inmunosupresión representa para el funcionamiento del aloinjerto.

El belatacept administrado a ratas hembras a diario durante la gestación y durante el período de lactancia se asoció con una toxicidad materna (infecciones) en un pequeño porcentaje de animales con dosis de 20 mg por kg (3 veces la exposición máxima humana basada en el AUC) con el correspondiente aumento de la mortalidad de las crías (hasta 100% mortalidad de las crías en algunos casos). En los cachorros que sobrevivieron, no hubo anomalías o malformaciones con dosis de hasta 200 mg por kg (19 veces la exposición máxima humana).

Los datos "in vitro" indican que el belatacept tiene una menor afinidad hacia los CD80/CD86 y una menor potencia en los roedores que en los seres humanos. Aunque los estudios de toxicidad de rata con belatacept se realizaron a dosis muy elevadas, la diferencia en la potencia "in vivo" entre ratas y seres humanos es desconocida. Por lo tanto, la relevancia de las toxicidades en la rata para los seres humanos y la importancia de la magnitud de las exposiciones relativas (ratas: seres humanos) son desconocidas.

El abatacept, una proteína de fusión que difiere de belatacept solo en 2 aminoácidos, se une a los mismos ligandos (CD80/CD86) y bloquea la coestimulación de las células T como el belatacept, pero es más activa que belatacept en roedores. Por lo tanto, las toxicidades identificadas con abatacept en los roedores, incluyendo infecciones y autoinmunidad, pueden no ser predictivas de los efectos adversos en humanos tratados con belatacept.

Se observó una autoinmunidad en crías de las ratas expuestas a abatacept en el útero y/o durante la lactancia y en ratas jóvenes después del tratamiento con belatacept. Se desconoce la relevancia clínica de la autoinmunidad de las ratas en los pacientes o en un feto expuesto en el útero.

No se sabe si belatacept se excreta en la leche humana o si se absorbe sistémicamente después de su ingestión en un lactante. Sin embargo, el belatacept se excreta en la leche de ratas. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves inducidas por belatacept en los lactantes, debe tomarse una decisión si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

INTERACCIONES

La dosis concomitante de micofenolato mofetilo se debe ajustar cuando el tratamiento del paciente cambia de ciclosporina a belatacept. Esto se debe a que la ciclosporina reduce la exposición al micofenolato interfiriendo con la circulación enterohepática de éste, mientras que el betalacept no tiene este efecto. Puede ser necesaria una dosis más elevada de micofenolato para evitar el riesgo de rechazo del injerto.

Por el contrario, si se cambia de belatacept a ciclosporina puede ser menor la dosis necesaria del micofenolato para evitar efectos tóxicos.

No se requieren ajustes de las dosis de fármacos metabolizados a través de CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A y CYP2C19 cuando se coadministran con belatacept.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas descritas derivan de dos ensayos aleatorizados de tres años, con un control activo en pacientes con trasplante renal de novo. El belatacept fue estudiado a la dosis y frecuencia recomendadas en un total de 401 pacientes en comparación con 405 pacientes tratados con ciclosporina. También se incluyeron un total de 403 pacientes tratados con un régimen de una mayor dosis acumulada y una dosificación más frecuente de lo recomendado. Todos los pacientes recibieron inducción con basiliximab, micofenolato mofetil y corticosteroides. Los pacientes fueron tratados y seguidos durante 3 años.

La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 13% para el régimen de belatacept recomendado y del 19% para el grupo de control con ciclosporina a lo largo de los tres años de tratamiento. Las reacciones adversas más comunes que provocaron la interrupción en los pacientes tratados con belatacept fueron la infección por citomegalovirus (15%) y complicaciones del riñón trasplantado (1,5%).

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas no se pueden comparar directamente con las tasas en otros ensayos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Las reacciones adversas más frecuentes que se producen en el 20% de los pacientes tratados con la dosis y la frecuencia recomendadas son anemia, diarrea, infección del tracto urinario, edema periférico, estreñimiento, hipertensión, fiebre, disfunción del injerto, tos, náuseas, vómitos, dolor de cabeza , hipopotasemia, hiperpotasemia, y leucopenia. Las reacciones adversas observadas en más del 10%, en comparación con las de la ciclosporina se muestran seguidamente:

Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg por kg de belatacept sujetos sanos sin efectos tóxicos aparentes. La administración de belatacept en una mayor dosis acumulada y la dosificación más frecuente de lo recomendado en pacientes con trasplante de riñón se tradujo en una mayor frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC En caso de sobredosis, se recomienda que el paciente sea monitorizado para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y que se instaure el tratamiento sintomático adecuado.

PRESENTACION

NULOJIX 250 mg de belatacept polvo liofilizado

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• Melilli E, Bestard-Matamoros O, Manonelles-Montero A, Sala-Bassa N, Mast R, Grinyó-Boira JM, Cruzado JM.Arterial stiffness in kidney transplantation: a single center case-control study comparing belatacept versus calcineurin inhibitor immunosuppressive based regimen. Nefrologia. 2015;35(1):58-65

Monografía redactada el 24 de Junio de 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

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