 |
DESCRIPCION
El boceprevir
es un inhibidor de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC).
Se utiliza para el tratamiento de la infección crónica
por la hepatitis C (CHC) de genotipo 1, en combinación con peginterferón
alfa y ribavirina.
Mecanismo
de acción: el boceprevir se une de manera covalente,
aunque reversible, a la serina del sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139)
mediante un grupo funcional (alfa)-cetoamida para inhibir la replicación
vírica en las células anfitrionas infectadas por el VHC.
En concentraciones de 200 a 900 nM, el boceprevir inhibe la pérdida
el ARN del replicón de los genotipòs 1a y 1b. Distintas combinaciones
de boceprevir e terferón alfa-2b producen una inhibición
del ARN del replicón del 90% lo que revela un efecto aditivo;
no se detectaron indicios de sinergia o antagonismo.
La
resistencia al boceprevir (disminución de su potencia en 2 −
16 veces se debe a la producción de variantes de la proteasa,
en los aminoácidos V36M, T54A, R155K, A156S y V170A. La variante
A156T ocasiona una pérdida de potencia > 50 veces.
Farmacocinética:
después de la administración oral de una dosis de boceprevir,
las máximas concentraciones plasmáticas fueron observadas
a las 2 horas. Con las dosis más altas, 800 mg y 1200 mg., la
absorción reduce ligeramente. La acumulación es mínima,
alcanzándose el equilibrio farmacocinético estacionario
tras aproximadamente 1 día con una posología de tres dosis
al día.
En
pacientes sanos que recibieron 800 mg tres veces al día solo,
el boceprevir se caracterizó por un AUC(т) de 6.147 ng.hora/ml,
una Cmax de 1.913 ng/ml, y una Cmin de 90 ng/ml. Los resultados farmacocinéticos
son similares entre los pacientes sanos y los pacientes infectados por
el VHC.
No
se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta del boceprevir.
Los
alimentos aumentan biodisponibilidad del boceprevir hasta en un 60%
a la dosis de 800 mg tres veces al día, siendo independiente
del tipo de comida (p. ej., rica en grasas frente a baja en grasas)
o de que se tome 5 minutos antes de comer, durante la comida o inmediatamente
después de terminar la comida.
El
volumen de distribución aparente de boceprevir (Vd/F) es de 772
L aproximadamente en el estado de equilibrio estacionario. La unión
a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 75%. Boceprevir
se administra como una mezcla de dos diastereómeros que se interconvierten
rápidamente en el plasma.
Los
estudios in vitro indican que boceprevir se metaboliza fundamentalmente
por la vía de la aldo-ceto-reductasa (AKR) a metabolitos reductores
de cetonas que son inactivos contra el VHC. Tras una dosis única
oral de 800 mg de [14C]-boceprevir, los metabolitos circulantes más
abundantes fueron una mezcla diastereomérica de metabolitos reducidos.
El boceprevir se elimina con una semivida media plasmática (t½)
de aproximadamente 3,4 horas. El aclaramiento corporal medio de boceprevir
(CL/F) es de aproximadamente 161 l/hora. Después de una dosis
única de 800 mg por vía oral de [14C]-boceprevir, aproximadamente
el 79% y el 9% de la radioactividad se excretó en heces y en
orina respectivamente.
Insuficiencia
hepática: no son necesarios ajustes en las dosis cuando el boceprevir
se administra en monoterapia. Cuando se combina con peginterferón
alfa y ribavirina, está contraindicado en pacientes con cirrosis
que tengan una puntuación de Child-Pugh > 6.
Toxicidad:
en los estudios de toxicidad crónica, el boceprevir ocasionó
una degeneración testicular en ratas con
exposiciones sistémicas inferiores a la dosis terapéutica
recomendada en humanos. Este efecto no se observó en ratones
ni en monos.
Boceprevir
no fue genotóxico en una batería de ensayos in vitro o
in vivo, incluyendo los ensayos de mutagenicidad bacteriana, linfocitos
en sangre periférica humana y micronúcleos en ratón.
En
estudios carcinogénicos a dos años, no se observó
carcinogenicidad, aunque la incidencia de adenomas hepatocelulares aumentó
en ratones con dosis 5,7 veces mayores que las utilizadas en humanos.
No se observaron adenomas ni carcinomas en ratas. Los tumores hepatocelulares
se consideraron debidos a la inducción enzimática y, por
consiguiente, no relevantes para el ser humano.
El
boceprevir y sus metabolitos se excretan en la leche de las ratas lactantes.
Sin embargo, La exposición a boceprevir en lactantes humanos
se estima que es inferior al 1% de la dosis.
En las
ratas hembra, el boceprevir indujo efectos reversibles sobre la fertilidad
y el desarrollo embrionario con unas dosis 1,2 veces mayores que las
humanas. También se observó disminución de la fertilidad
en ratas macho, probablemente
como consecuencia de la degeneración testicular (no se ha observado
degeneración testicular en ratones ni en monos). El boceprevir
mostró estar desprovisto de potencial embrionario o teratogénico
en ratas y conejos en dosis tóxicas para la madre.
|
|
| |
INTERACCIONES
El boceprevir
es un potente inhibidor de las isoenzimas CYP3A4/5., por lo que puede
aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos
que son metabolizados por estas, incrementando sus efectos fármacológicos
y tóxicos. Así, el bocepevir, en combinación con
el peginterferón alfa y ribavirina, está contraindicado
cuando se administra simultáneamente midazolam, triazolam, bepridilo,
pimozida, lumefantrina, halofantrina, inhibidores de la tirosina quinasa,
simvastatina, lovastatina, y derivados ergotamínicos (dihidroergotamina,
ergonovina, ergotamina, metilergonovina), todos ellos con un estrecho
margen terapeútico.
El boceprevir es
un sustrato in vitro de la glicoproteína-p (P-gp) y de la proteína
de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Existe la posibilidad
de que los inhibidores de estos transportadores aumenten las concentraciones
de boceprevir; se desconocen las implicaciones clínicas de estas
interacciones.
El
boceprevir se metaboliza principalmente por la aldo-ceto reductasa (AKR).
Sin embargo, los inhibidores de esta enzima como el diflunisal e ibuprofeno
no aumentan de forma significativa la exposición al boceprevir.
El
inductores enzimaticos de las CYP como la rifampicina, fenitoína,
fenobarbital o carbamazepin, pueden acelerar el aclaramiento del boceprevir,
reduciendo significativamente sus niveles plasmáticos.
Deben tomarse precauciones con aquellos medicamentos que se sabe prolongan
el intervalo QT, tales como amiodarona, quinidina, metadona, pentamidina
y algunos neurolépticos.
Los
pacientes tratados concomitantemente con la combinación boceprevir,
peginterferon alfa, ribavirina y buprenorfina /naloxona deben ser vigilados
por si aparecen síntomas de toxicidad opiácea asociada
con buprenorfina. En el caso de la metadona, el paciente puede requerir
un ajuste adicional de su dosis de metadona cuando inicia o deja el
tratamiento con los antivirales.
Se
debe tener precaución cuando el boceprevir se combina con ketoconazol
o antifúngicos azólicos (itraconazol, posaconazol, voriconazol),
potentes inhibidores de la CYP3A4. Pueden aumentar considerablemente
la exposición al boceprevir.
La
exposición a escitalopram disminuye ligeramente cuando se administra
de forma simultánea con boceprevir. No es necesario un ajuste
de dosis previo de escitalopram, pero probablemente será necesario
ajustarlas en base al efecto clínico.
La
administración simultánea de boceprevir con tacrolimus
requiere una reducción significativa de la dosis y una prolongación
del intervalo de dosis de tacrolimus, con atenta vigilancia de las concentraciones
en sangre de tacrolimus y de evaluaciones frecuentes de la función
renal y efectos secundarios relacionados con el inmunosupresor. En el
caso de la ciclosporina, se deben realizar ajustes previos de la dosis
de ciclosporina, determinando con frecuencia las concentraciones en
sangre de ciclosporina, y de evaluaciones frecuentes de la función
renal y efectos secundarios relacionados con esta.
Cuando
se administran concomitantemente estatinas (atorvastatina, pravastatina)
y boceprevir aumentan las concentraciones plasmáticas de estas,
debido la reducción del aclaramiento producido por el boceprevir.
Pueden ser necesarias disminuciones de las dosis de las estatinas.
|
|
| |
REACCIONES
ADVERSAS
Las reacciones
adversas producidas por la combinación de boceprevir con peginterferón
alfa-2b y ribavirina, observadas en más de 1500 pacientes con
mayor frecuencia fueron fatiga, anemia, náuseas, cefalea y disgeusia.
Los
motivos más frecuentes para disminuir la dosis fueron anemia,
que ocurrió más frecuentemente en los pacientes que recibieron
la combinación de boceprevir con peginterferón alfa-2b
y ribavirina que en los que recibieron peginterferón alfa-2b
y ribavirina solo.
Las
reacciones adversas enumeradas por intervalos de frecuencia (muy frecuentes(
> 1/10); frecuentes ( > 1/100 a < 1/10); poco
frecuentes ( > 1/1.000 a < 1/100); raras ( >
1/10.000 a < 1/1.000) fueron las siguientes
- Infecciones:
frecuentes; bronquitis, celulitis, herpes simple, gripe, infecciones
fúngicas orales, sinusitis; Poco
frecuentes: gastroenteritis,
neumonía, infección estafilocócica, candidiasis,
infección de oído, infección cutánea por hongos,
nasofaringitis, onicomicosis, faringitis, infección del tracto
respiratorio, rinitis, infección cutánea, infección
del tracto urinario; Raras:
epiglotitis,
otitis media, septicemia.
-
Trastornos generales: Muy
frecuentes: astenia, escalofríos, cansancio, fiebre,
enfermedad pseudogripal, pérdida de peso.
- Trastornos
de la sangre y del sistema linfático: Muy
frecuentes: anemia, neutropenia;
Frecuentes: Leucopenia, trombocitopenia; Poco frecuentes:Diátesis
hemorrágica, linfadenopatía, linfopenia; Raras: Hemólisis
- Trastornos
del sistema inmunológico: Raras:
Sarcoidosis, porfiria no aguda.
- Trastornos
endocrinos: Frecuentes: bocio, hipotiroidismo;
Poco frecuentes: Hipertiroidismo.
-
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Muy frecuentes: Disminución
del apetito; Frecuentes:
Deshidratación, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia;
Poco frecuentes: Hipokaliemia, trastornos
del apetito, diabetes mellitus, gota, hipercalcemia.
-
Trastornos psiquiátricos: Muy frecuentes:
ansiedad, depresión, insomnio, irritabilidad;
Frecuentes:
Inestabilidad emocional, agitación, trastornos de la libido,
cambios de humor, trastornos del sueño; Poco
frecuentes: agresión,
ideación homicida, ataque de pánico, paranoia, abuso de
sustancias, ideación suicida, comportamiento anómalo,
ira, apatía, estado de confusión, alteraciones del estado
mental,inquietud; Raras: trastorno bipolar,
suicidio consumado, intento de suicidio, alucinaciones auditivas, alucinaciones
visuales, descompensación psiquiátrica
- Trastornos
del sistema nervioso: Muy
frecuentes: mareos, cefalea;
Frecuentes: hipoestesia,
parestesia, síncope, amnesia, alteraciones de la atención,
pérdida de memoria, migraña, parosmia, temblores, vértigo;
Poco frecuentes: neuropatía
periférica, trastornos cognitivos, hiperestesia, letargo, pérdida
de conciencia, deterioro mental, neuralgia, presíncope;
Raras: Isquemia cerebral, encefalopatía.
- Trastornos
oculares: Frecuentes:Sequedad ocular, exudados
retinianos, visión borrosa, deficiencia visual;
Poco frecuentes:Isquemia retiniana, retinopatía, sensación
anómala en el ojo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, dolor
ocular, prurito ocular, inflamación ocular, edema palpebral,
aumento del lagrimeo, hiperemia ocular, fotofobia; Raras:
Papiledema.
- Trastornos
gastrointestinales: Muy
frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, sequedad
de boca, disgeusia; Frecuentes: dolor abdominal,
estreñimiento, enfermedad por reflujo gastroesofágico,
hemorroides, molestias abdominales, distensión abdominal, molestias
anorrectales, estomatitis aftosa, queilitis, dispepsia, flatulencia,
glosodinia, úlceras bucales, dolor oral, estomatitis, trastornos
dentales; Poco frecuentes: Dolor abdominal
inferior, gastritis, pancreatitis, prurito anal, colitis, disfagia,
decoloración de las heces, deposiciones frecuentes, hemorragia
gingival, dolor gingival, gingivitis, glositis, sequedad labial, odinofagia,
proctalgia, hemorragia rectal, hipersecreción salival, sensibilidad
dental, decoloración de la lengua, úlceras linguales;
Raras: Insuficiencia pancreática.
-
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Muy frecuentes: Tos, disnea; Frecuentes:Epistaxis,
congestión nasal, dolor orofaríngeo, congestión
del tracto respiratorio, congestión sinusal, sibilancias;
Poco frecuentes: Dolor pleurítico embolismo pulmonar,
sequedad de garganta, disfonía, aumento de secreciones de las
vías respiratorias altas, ampollas orofaríngeas;
Raras: Fibrosis pleural*, ortopnea, insuficiencia respiratoria.
-
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy
frecuentes:Alopecia, sequedad de la piel, prurito, exantema;
Frecuentes: Dermatitis, eczema, eritema,
hiperhidrosis, sudoración nocturna, edema periférico,
psoriasis, exantema
eritematoso, exantema macular, exantema maculopapular, exantema papular,
exantema prurítico, lesión cutánea;
Poco frecuentes: Reacción de fotosensibilidad,
úlcera cutánea, urticaria ; erupción cutánea
inducida por medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos
(síndrome DRESS).
-
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy
frecuentes: Artralgia, mialgia; Frecuentes:
dolor de espalda, dolor en las extremidades, espasmos musculares, debilidad
muscular, dolor cervical; Poco frecuentes: dolor torácico musculoesquelético, artritis, dolor óseo,
inflamación articular, dolor musculoesquelético.
-
Trastornos renales y urinarios: Frecuentes:
polaquiuria; Poco frecuentes: disuria,
nicturia
-
Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Frecuentes:
disfunción eréctil; Poco frecuentes:
amenorrea, menorragia, metrorragia; Raras: Aspermia
-
Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: hiperbilirrubinemia;
raras: colecistitis
|
|
Tratamiento de
la infección crónica de la hepatitis C(CHC) de genotipo
1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina,
en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada que no
han recibido tratamiento previamente o en los que ha fracasado el tratamiento
previo. 
