DESCRIPCION
El bazedoxifeno
está indicado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica
en mujeres con un mayor riesgo de fracturas. Este fármaco ha
demostrado una reducción significativa de la incidencia de fracturas
vertebrales; no se ha establecido su eficacia en las fracturas de cadera.
Mecanismo
de acción: El bazedoxifeno pertenece a la familia de compuestos
conocidos como moduladores selectivos del receptor de estrógenos.
El bazedoxifeno actúa tanto como agonista y/o antagonista del
receptor estrogénico, dependiendo del tipo de célula y
de tejido y de los genes diana. El bazedoxifeno disminuye la resorción
ósea y reduce los marcadores bioquímicos del intercambio
óseo a los niveles observados antes de la menopausia. Estos efectos
sobre la remodelación ósea llevan a un aumento de la densidad
mineral ósea que, a su vez, contribuye a una reducción
del riesgo de fractura. El bazedoxifeno funciona fundamentalmente como
un antagonista del receptor de estrógenos en los tejidos uterino
y mamario.
Farmacocinética: después de una dosis oral de bazedoxifeno, el fármaco
se absorbe rápidamente, con una Tmax de aproximadamente 2 horas,
y un aumento lineal de las concentraciones plasmáticas tras dosis
únicas comprendidas desde 0,5 mg a 120 mg y tras dosis diarias
repetidas de 1 mg a 80 mg. La biodisponibilidad absoluta del bazedoxifeno
es de aproximadamente el 6%.
Después
de la administración de dosis repetidas de bazedoxifeno de 20
mg/día, en la situación de equilibrio que se alcanza a
la segunda semana (steady-state) las concentraciones plasmáticas
máximas se alcanzan al cabo de 1.7- 1.8 horas con unos valores
de 6.2 ng/mL. La semi-vida de eliminación oscila entre 20 y 40
h (media 28 horas). Cuando el bazedoxifeno se administra con una comida
rica en grasas, los valores de Cmax y AUC aumentan entre un 28-42%,
y 22-35%, respectivamente. Dado que no se considera que estos cambios
tengan relevancia clínica, el bazedoxifeno puede administrarse
con y sin alimentos.
Tras
la administración intravenosa de una dosis de 3 mg de bazedoxifeno,
el volumen de distribución es de de 14,7 ± 3,9 L/kg.
El El
bazedoxifeno se metaboliza ampliamente, siendo su principal vía
metabólica la glucuronoconjugación. Se observa poco o
ningún metabolismo mediado por las isoenzimas del citocromo P450.
El principal metabolito en la circulación es el bazedoxifeno-5-glucurónido,
con unas concentraciones en plasma unas 10 veces superiores a las del
principio activo sin modificar.
El aclaramiento
oral aparente del bazedoxifeno es de 4 a 5 l/h/k. La mayor parte del
fármaco se elimina en las heces y sólo el 1% se recupera
en la orina.
En los
pacientes con insuficiencia hepática se observa un aumento del
AUC de 4,3 veces en comparación con los controles. En las pacientes
renales, la farmacocinética del bazedoxifeno es igual a la los
controles, por lo que no son necesarios reajustes de las dosis.
Toxicidad: en los estudios de reproducción en conejos se observaron abortos
y un aumento de la incidencia en los fetos de anomalías cardiacas
(defecto septal ventricular) y esqueléticas (retrasos de la osificación,
deformaciones o defectos de alineación de huesos, fundamentalmente
de columna y cráneo) a dosis tóxicas maternas ?0,5
mg/k./día (equivalentes a 1,5 veces la exposición humana).
El tratamiento de ratas con dosis tóxicas maternas ?1 mg/k./día
(?0,3 veces la exposición humana) produjo una reducción
del número de fetos vivos y/o del peso de los fetos. No se observaron
anomalías del desarrollo fetal.
Las ratas
hembras que recibieron unas dosis diarias de 0,3 a 30 mg/k. (de 0,03
a 8 veces la exposición humana) antes y durante su apareamiento
con machos no tratados mostraron alteraciones tanto de los ciclos estruales
como de la fertilidad.
Se evaluaron los efectos del tratamiento con bazedoxifeno en hueso, útero y glándula mamaria de ratas (0,15 a 1.5 mg/k./día)
y primates no humanos [macaco Cynomolgus] (0,2 a 25,0 mg/k./día)
ovariectomizadas. En las ratas, el tratamiento con bazedoxifeno durante
aproximadamente un año previno parcialmente los efectos de la
ovariectomía en numerosos parámetros esqueléticos
(contenido mineral óseo, densidad mineral ósea y arquitectura
ósea),
En el
mono, el tratamiento con bazedoxifeno durante 18 meses produjo la preservación
parcial de la masa de hueso cortical y esponjoso como determinó
la densitometría ósea. Al igual que ocurre en la rata,
el tratamiento con bazedoxifeno en primates no humano produjo atrofia
uterina y de glándula mamaria.
Los estudios
de dosis repetidas en roedores y monos cynomolgus de ciclos normales
revelaron una marcada estimulación del crecimiento de los folículos
ováricos sin ovulación, produciendo quistes ováricos
parcialmente hemorrágicos y unos niveles de estradiol marcadamente
elevados. Este efecto farmacológico del bazedoxifeno también
es de esperar en las mujeres premenopáusicas, pero se considera
clínicamente irrelevante en la mujer postmenopáusica.
En los
estudios de carcinogénesis, en ratones transgénicos, de
6 meses de duración, se observó un aumento en la incidencia
de tumores benignos de células de la granulosa ovárica
en animales hembra tratados con 150 ó 500 mg/k./día. La
exposición sistémica (AUC) al bazedoxifeno en estos grupos
fue de 35 y 69 veces la de mujeres postmenopáusicas tratadas
con 20 mg/día durante 14 días.
En un
estudio de dos años de duración de carcinogénesis
en ratas, se observó un aumento en la incidencia de tumores benignos
de células de la granulosa ovárica en ratas hembra tratadas
con unas concentraciones en la dieta de 0,03% y 0,1%. La exposición
sistémica (AUC) al bazedoxifeno en estos grupos fue de 2,6 y
6,6 veces la de mujeres postmenopáusicas tratadas con 20 mg/día
durante 14 días.
La observación
de tumores benignos de las células de la granulosa ovárica
en ratones hembra y ratas hembra tratadas con bazedoxifeno es un efecto
de clase de los modulares de los receptores estrogénicos selectivos
que se encuentra relacionado con su farmacología en el roedor
El bazedoxifeno no fue genotóxico o mutagénico en la batería
estándar de pruebas, tales como ekl ensayo in vitro de mutación
reversa bacteriana, ensayo in vitro de mutación anterógrada
de células mamíferas en el locus timidina-quinasa (TK±)
células del linfoma L5178Y de ratón, ensayo in vitro de
aberración cromosómica en células ováricas
de hámster chino (OHC) y ensayo in vivo del micronúcleo
en el ratón.
En las
ratas macho, el bazedoxifeno produjo nefrocalcinosis corticomedular
y potenció una nefropatía progresiva crónica espontánea.
Los parámetros de la orina cambiaron patológicamente.
En estudios a largo plazo, se observaron tumores renales (adenomas y
carcinomas) probablemente como consecuencia de este daño renal
crónico. Sin embargo, dado que la nefropatía progresiva
crónica y la nefrocalcinosis corticomedular son lo más
probablemente nefropatías específicas de la rata, estos
hallazgos presumiblemente no son relevantes para los seres humanos.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
 Tratamiento
de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres con riesgo incrementado
de fracturas:
Administración
oral:
- Mujeres
adultas: la dosis recomendada de bazedoxifeno es de 20 mg una vez
al día, en cualquier momento, con o sin comida. Debe añadirse
a la dieta un suplemento de calcio y/o vitamina D si su ingesta diaria
no fuera adecuada.
CONTRAINDICACIONES
y PRECAUCIONES
El
bazedoxifeno está contraindicado en mujeres con hipersensibilidad
al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.
También está contraindicado en presencia de episodios
tromboembólicos venosos, tales como trombosis venosa profunda,
embolismo pulmonar y trombosis de vena retiniana, o en pacientes con
historia de estos desórdenes. Los factores de riesgo asociados
con casos de tromboembolismo venoso son la edad avanzada, obesidad,
inmovilización, cirugía, traumatismo mayor y neoplasia
maligna. El bazedoxifeno debe suspenderse antes de y durante una inmovilización
prolongada (por ejemplo, recuperación postquirúrgica,
reposo prolongado en cama), debiendo reanudarse su administración
solamente después de que la paciente se encuentre plenamente
deambulante. Además, durante viajes prolongados, debe aconsejarse
a las mujeres en tratamiento con bazedoxifeno que se muevan de vez en
cuando.
El bazedoxifeno se debe utilizar exclusivamente en mujeres postmenopáusicas.
Las mujeres potencialmente fértiles no deben ser tratadas con
bazedoxifeno,
El bazedoxifeno
no se debe administrar en casos de sangrado uterino inexplicado.
Se desconoce
la seguridad del bazedoxifeno en pacientes con signos o síntomas
de cáncer de endometrio. No se dispone de datos acerca del empleo
concomitante del bazedoxifeno con agentes utilizados en el tratamiento
del cáncer de mama en fase inicial o avanzada. Por tanto, no
se recomienda su uso para el tratamiento o prevención del cáncer
de mama.
El bazedoxifeno
puede elevar los niveles séricos de triglicéridos: por
lo tanto, debe tenerse precaución en pacientes con hipertrigliceridemia
conocida, El bazedoxifeno
no se ha evaluado suficientemente en pacientes con insuficiencia renal
grave, por lo que deberá tenerse precaución en esta población.
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