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BIVALIRUDINA
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DESCRIPCION
La bivalirudina
(BG-8967) es un análogo de la hirudina, un inhibidor de la trombina
que se encuentra en la saliva de las sanguijuelas, la Hirudo medicinalis.
La hirudina es un polipéptido que contiene 65 aminoácidos
mientras que la bivalirudina contiene tan sólo 20 aminoácidos.
La bivalirudina esta indicada para el tratamiento de la angina inestable
(es decir como profilaxis del infarto de miocardio) en pacientes sometidos
a angioplastia percutánea (PTCA). También se ha estudiado
en el tratamiento del infarto agudo de miocardio en pacientes hospitalizados
como sustituto de la heparina en los sujetos con historia de tromocitopenia
inducida por la heparina. Tanto la bivalirudina como la hirudina se
encuentran bajo investigación como anticoagulantes para la prevención
del infarto del miocardio. La bivalirudina también puede ser
efectiva en la prevención de la trombosis venosa profunda en
los pacientes sometidos a cirugía de cadera o a cirugía
mayor.
Mecanismo
de acción: la bivalirudina es un inhibidor selectivo directo
de la trombina, similar al anticaogulante natural hirudina. La bivalirudina
inhibe de forma reversible el lugar catalítico de la trombina
neutralizando los efectos de esta, incluyendo la trombina atrapasa en
los coágulos ya formados. En resumen, la bivaluridina interfiere
con la formación de fibrina, la agregación plaquetaria,
la activación del facyor XII y otras actividades relacionadas
con la coagulación de la sangre. Al unirse reversiblemente a
la trombina, los efectos anticoagulantes de la bivaluridian desaparecen
poco después de la interrupción de un tratamiento. A diferencia
de la heparina, la bivaluridina no requiere antitgrombina III para su
activación ni sus efectos son inhibidis por el factor IV plaquetario.
No se conocen por el momento antagonistas directos a los inhibidores
de la trombina.
Farmacocinética:
la bivalirudina se administra intravenosa o subcutáneamente.
En los pacientes sometidos a PTCA, la bivalirudina muestra una farmacocinétiva
lineal. Las concentraciones máximas en el plasma después
de una dosis i.v. se alcanzan a los 2 minutos del bolo o a los 4 minutos
cuando la administración tiene lugar por infusión. La
biodisponibiidad por vía subcutánea es del 40% con unas
concentraciones máximas que se obtienen a las dos horas de la
administración. Los efectos anticoagulantes son visibles inmediatamente
después de la inyección i.v. y están relacionados
con los niveles plasmáticos. El tiempo de coagulación
retorna a la normalidad 1 hora después de la interrupción
del tratamiento. La bivaluridina es eliminada del plasma por hidrólisis
proteolítica y eliminación renal. La semi-vida de eliminación
de la bivaluridina es de 25 minutos en los pacientes con la función
renal normal y entre 34 y 57 mintos en los paicentes con insuficiencia
renal moderada y severa, respectivamente. En los pacientes que dependen
de la diálisis, la semi-vida de eliminación es de 3.5
horas. Aproximadamente el 25% de la dosis es aclarada por la hemodiálisis.
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Como
anticoagulante en pacientes con angina instable sometidos a una intervención
coronaria percutánea como una angioplastia con balón (PTCA):
Administración
intravenosa:
- Adultos:
la dosis i.v. recomendada es de un bolo de 1 mg/kg IV seguido de una
infusión de 4 horas a razón de 2.5 mg/kg/h. Una vez
finalizada esta infusión inicial, puede seguirse con otra infusión
a razón de 0.2 mg/kg/h durante un periodo que puede llegar
a las 20 h si fuera necesario.
La bivalirudina
ha sido diseñada para ser utilizada con la aspirina y ha sido
estudiada solo en pacientes tratados concomitantemente con este fármaco.
El tratamiento se debe iniciar justo antes de comenzar la angioplastía
Tratamiento
como adyuvante de la estreptokinasa en el infarto agudo de miocardio:
Administración
intravenosa:
- Adultos:
los datos preliminares sugieren que la bivalirudina puede ser efectiva
como adyuvante de un tratamiento trombolítico en pacientes
con infarto agudo de miocardio. La bivalirudina fue administrada en
infusión a razón de 0.5 mg/kg/hr durante las primeras
12 horas, reduciendo seguidamente las dosis a 0.1 mg/kg/h. Las infusiones
se iniciaron immediatamente antes o conjuntamente con la estreptokinasa
(1.5 millones de unidades en 45 a 60 minutes)
Prevención
de la trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugia ortopédica:
Administración
subcutánea:
- Adultos:
la bivalirudina ha sido estudiada en 222 pacientes sometidos a cirugía
de cadera o de rodilla. La dosis de 1 mg/kg s.c. cada 8 horas estuvo
asociada a una menor incidencia de trombosis venosa total y de TVP
proximal que dosis menores de 0.3 a 1 mg/kg cada 12 horas, Ninguna
de las dosis estuvo asociada a un sangrado clínicamente signifivativo
No se
han establecido directrices de dosificación en los pacientes
con insuficiencia hepática
Pacientes
con insuficiencia renal:
- CrCl
> 90 ml/min: no se requieren ajustes en las dosis
- CrCl:
60—90 ml/min: no se requieren ajustes en la dosis
- CrCl
30—59 ml/min: reducir la dosuis por infusión en un 20%.
- CrCl
10—29 ml/min: reduce la dosis por infusión en un 60%.
- Hhemodiálisis
intermitente: reducir la infusión en un 90%.
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
A partir
de los datos obtenidos con otros inhibidores directos de la trombina
(por ejemplo la lepirudina), se puede decir que el sangrado es el riesgo
más importante asociado a la bivalirudina. Antes de iniciarse
cualquier tratamiento con bivalirudina debe descartarse la presencia
de una coagulopatía, y durante el tratamiento, se deberán
realizar pruebas de coagulación.
La bivalirudina
no se debe administrar a pacientes con una razón basal de TPTa
superior de 2.5. Algunas condiciones que pueden aumentar el riesgo de
sangrado son un ictus reciente, hipertensión severa no controlada,
endocarditis infectiva, insuficiencia renal avanzada, aneurisma disecante
de aorta, úlcera péptica, menstruación, hemofilia,
enfermedad hepática, cirugía reciente, punción
lumbar, hemorragias recientes de cualquier tipo. Durante el tratamiento
con bivaluridina, los pacientes se deberán controlar cuidadosamente
en lo que se refiere a signos o síntomas de hemorragias.
Dado que
el 20% de la dosis de la bivalirudina se excreta por vía renal,
los pacientes con insuficiencia renal necesitan reajustes en las dosis.
No se conoce ningún antídoto para la bivalirudina aunque
este sustancia es dializable. La bivalirudina no se debe administrar
por vía intramuscular ni se deben practicar, en la medida de
lo posible, inyecciones intramusculares durante el tratamiento con bivalirudina.
No se
ha establecido la seguridad y la eficacia de ls bivalirudina en los
niños.
No se
debe administrar la bivalirudina a pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad
al fármaco.
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La bivalirudina
se clasifica dentro de la categoría B de riesgo durante el embarazo.
Sin embargo, como la bivaluridina se administra concomitantemente con
la aspirina y está se clasifica dentro de la categoría
C de riesgo en el embarazo durante el 1º y 2º trimestre y
dentro de la categoría D en el tercer trimestre, no se procederá
al uso de la bivalirudina durante el embarazo. Aunque la bivalirudina
no es teratogénica en los animales de laboratorio, se desconoce
si es capaz de atravesar la barrera placentaria.
Tampoco se sabe si el
fármaco se excreta en la leche humana por lo que debido al potencial
de serias reacciones adversas en los recién nacidos, se desaconseja
su uso durante la lactancia.
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INTERACCIONES
Se desconoce
la seguridad y la eficacia de la bivalirudina en combinación
con otros inhibidores de la agregación plaquetaria que no sean
la aspirina (por ejemplo, los inhibidores de la glicoproteína
IIb/IIIa. Puede ocurrir un riesgo adicional de sangrado si se administra
bivalirudina a pacientes que reciban otros agentes antiplaquetarios,
fármacos trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa,
estreptokinasa), u otros anticoagulantes (por ejemplo, heparina, warfarina),
En algunos
estudios clínicos, los pacientes sometidos a PTCA que recibieron
bivaluridina concomitantemente con hepairna warfarina, o trombolíticos
mostraron una mayor incidencia de episodios de sangrado que los que
fueron tratados sólo con bivalirudina. También puede existir
un riesgo aditivo de sangrado en pacientes trombocitopénicos
tratados con fármacos antineoplásicos, con globulina antitimocítica
o con estroncio-89. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos
también pueden aumentar el riesgo de hemorragias debido a sus
efectos antiagregantes plaquetarios y a la posibilidad de inducir hemorragias
gastrointestinales.
No existe
experiencia sobre la administración concomitante de la bivalirudina
con los expansores del plasma como el dextrano.
Los fármacos
anticoagulantes o los antiagregantes plaquetarios pueden reducir la
eficacia de la terapia fotodinámica con porfímero.
Cuando
se utiliza la mifepristona para la terminación de un embarazo,
el uso de anticaogulantes está contraindicado debido a la posibilidad
de serias hemorragias.
Los fármacos
que ocasionan hipotrombinemia como el cefamandol, la cefoperazona, el
cefotetan y el loracarbef pueden aumentar el riesgo de sangrado cuando
se usan concomitantemente con los anticoagulantes.
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Puede
producirse un sangrado aditivo si la bivalirudina se administra en combinación
con gengibre o con ajo. El jengibre inhibe la tromboxano sintetasa (un
inductor de la agregación plaquetaria) y es un agonista de la
prostaciclina. Por su parte, el ajo puede producir efectos antiplaquetarios
clínicamente significativos.
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El ginkgo
biloba se debe usar con precaución en los pacientes tratados
con anticoagulantes. El ginkgo produce efectos antiplaquetarios clinicamente
significativos, debidos al ginkgolido-B, un antagonista selectivo del
factor activador de las plaquetas. Se ha informado de un hipema espontáneo
en un paciente de la tercera edad que utilizó ginkgo mientras
se encontraba estabilizado con aspirina. Una vez retirado el ginkgo
no se observaron hemorragias a pesar de continuar el paciente el tratamiento
con aspirina. También se conocen casos de hematomas subdurales
espontáneos con el consumo crónico del Ginkgo biloba.
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La aesculina,
una saponina del castaño de las Indias tiene un afecto antitrombiníco
cuyo mecanismo se desconoce, pero que puede tener efectos aditivos a
los de la bivalirudina. De igual forma el Tanacetum parthenium
puede aumentar teóricamente los efectos de los anticoagulantes.
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REACCIONES
ADVERSAS
El sangrado
es la reacción adversa más frecuente después de
un tratamiento con bivalirudina. En un estudio comparativo con heparina
(n=2151), la bivalirudina (n=2161) mostró una menor incidencia
de hemorragias en pacientes sometidos a angioplastía percutánea
transluminal. En los sujetos tratados con heparina, las hemorragias
retroperitoneales fueron mayores que con la bivaluridina, mientras que
la indicencia de hemorragías en el SNC fué idéntica
para ambos fármacos, y fue inferior al 1%.
Otras
reacciones secundarias frecuentes observadas durante el tratamiento
con bivaluridina fueron dolor de espalda (42%), dolor (15%), naúsea/vómitos
(15%/6%), jaquecas (12%) e hipotensión (12%). Otros efectos secundarios
menos freucnetes fueron dolor abdominal, ansiedad, dispepsia, fiebre,
hipertensión, insomnio, nerviosismo, dolor pélvico, bradicardia
sinusal y retención urinaria. También se han observado
hematomas en el sitio de la inyección.
No se
conoce ningún antídoto específico para bivalirudina.
Si se produjera una hemorragia severa, se deberá interrumpir
el tratamiento de inmediato, realizando si fueran necesarias, transfusiones
de sangre.
La incidencia
de efectos secundarios no-hemorrágicos graves fué del
2% en 2161 pacientes tratados con la bivalirudina y en el 2% de los
pacientes tratados con heparina.
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PRESENTACION
La bivalirudina
no se comercializa en España. En los EE.UU se conoce como Angiomax®
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REFERENCIAS
- Bittl JA, Strony
J, Brinker JA, et al. Treatment with bivalirudin (hirulog) as compared
with heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction
angina. N Engl J Med 1995;333:764—9.
- Shah PB, Ahmed
WH, Ganz P, Bittl JA. Bivalirudin compared with heparin during coronary
angioplasty for thrombus-containing lesions. J Am Coll Cardiol
1997;30:1264—9.
- Lidon RM, Theroux
P, Lesperance J, et al. A pilot, early angiographic patency study
using a direct thrombin inhibitor as adjunctive therapy to streptokinase
in acute myocardial infarction. Circulation 1994;89:1567—72.
- Ginsberg JS,
Nurmohamed MT, Gent M, et al. Use of Hirulog in the prevention of
venous thrombosis after major hip or knee surgery. Circulation
1994;90:2385—9.
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Monografía
revisada el 17 de Febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
UN LIBRO IMPRESCINDIBLE
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