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DESCRIPCION El benazepril es un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, activo por vía oral, usado en el tratamiento de la hipertensión. El benazepril es un profármaco que es hidrolizado por las esterasas del plasma al benazeprilato, cuya larga duración lo hace adecuado para un tratamiento a base de dosis únicas al día. Farmacodinámicamente, el benazepril se asemeja al fosinopril, quinapril, y ramipril. Ni el benazepril ni el benazeprilato contienen grupos sulfihidrilo, lo que explica el bajo nivel de reacciones adversas de este fármaco. Mecanismo de acción: el benazepril compete con la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) frente al sustrato de angiotensina I, bloqueando su conversión a angiotensina II. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y un factor de retroalimentación negativo de la actividad de la renina. Al reducir los niveles plasmáticos de angiotensina II, el benazepril reduce la presión arterial aumentando la actividad de la renina. Además, en respuesta a la caída de la presión arterial los mecanismos baroreflejos son estimulados. Los inhibidores de la ECA reducen pues el tono vascular al reducir localmente la actividad vasoconstrictora de la angiotensina II. La disminución de los niveles plasmáticos de angiotensina II también reduce la secreción de aldosterona, disminuyendo la retención de agua y de sodio. El benazepril produce una vasodilatación arterial reduciendo las resistencias periféricas. En los pacientes hipertensos, la presión arterial es reducida sin que se produzcan cambios en el volumen-latido, frecuencia cardíaca o gasto cardíaco. Después de la administación del benazepril disminuyen tanto la presión arterial supina como de pie, y aunque la hipotensión sintomática rara vez se produce puede ocurrir en pacientes hiponatrémicos o hipovolémicos. El benazepril, al igual que los demás inhibidores de la ECA no afectan la resistencia insulínica, no alteran el perfil lipoproteíco ni ocasionan disfunción sexual. Farmacocinética: el benazepril se administra por vía oral, siendo rápidamente absorbido por el tracto gastrointestinal. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de este fármaco. El benazepril es un profármaco del benazeprilato cuyas concentraciones plasmáticas máximas son obtenidas a las 1-2 horas después de la administración del fármaco en ayunas y a las 2-4 horas si se ingiere con alimentos. Para generar el metabolito activo se requiere una metabolización hepática. Los efectos cardiovasculares comienzan a aparecer al cabo de una hora, siendo máxima la reducción de la presión arterial al cabo de 2 a 4 horas. Los efectos hipotensores duran aproximadamente 24 horas, permitiendo un régimen de tratamiento de una dosis única al día. El fármaco se une a las proteínas del plasma en un 95% y muestra un volumen de distribución reducido. El benazepril es convertido en su totalidad al metabolito activo, siendo este último eliminado por vía real en su mayoría y tan solo en un 10% por vía biliar. La semivida efectiva del benazeprilato es de 10-11 horas. La farmacocinética del benazepril es afectada por el estado de la función renal, pero no por la edad o por la disfunción hepática. La biodisponibilidad del benazepril en los pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min) es similar a la de los pacientes normales, aumentando los niveles plasmáticos y la duración de la fase a de eliminación en pacientes con insuficiencia renal grave.
Dosis máximas: Adultos: 80 mg/día.; ancianos: 80 mg/día Pacientes con insuficiencia hepática: no se requieren reajustes en las dosis Pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl > 30 ml/min): no se requieren reajustes en las dosis; pacientes con inficiencia renal severa (CrCl < 30 ml/min): reducir la dosis inicial a 5 mg una vez al día; Hemodiálisis intermitente: en benazepril es sólo parcialmente dializable. CONTRAINDICACIONES Se han comunicado neutropenia y agranulocitosis en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Los pacientes con enfermedad renal o los tratados con terapia inmunosupresora o con una enfermedad autoinmune son más propensos a padecer estas complicaciones. Los datos clínicos existentes son insuficientes para demostrar que el benazepril no ocasiona agranulocitosis y, por tanto, antes y durante el tratamiento se realizarán los oportunos análisis de sangre. El benazepril se administrará con precaución en pacientes con la función de la médula ósea suprimida. El benazepril está relativamente contraindicado en pacientes con hipotensión. Pueden producirse hipotensiones severas en pacientes con hipovolemia o hiponatremia o en pacientes tratados con diuréticos o bajo diálisis. La hipotensión puede agravar la isquemia en pacientes con enfermedades isquémicas cardiovasculares o cerebrañes y puede precipitar un infarto o un ictus. Además, el benazepril se deberá administrar con precaución en los sujetos con estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica. Los inhibidores de la ECA se deben administrar con precaución en pacientes con obstrucciones de los vasos que parten del ventrículo izquierdo. Los pacientes con estenosis de la arteria renal no deben ser tratados con benazepril debido a que puede producirse una insuficiencia renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-aldosterona. Sin embargo, otros tipos de insuficiencia renal mejoran bajo un tratamiento con benazepril. La dosis del fármaco se debe ajustar en los pacierntes con insuficiencia renal severa o fallo renal. En los pacientes con insuficiencia hepática, se deberán monitorizar los niveles plasmáticos de benazeprilato para comprobar que el fármaco es convenientemente metabolizado. El benazepril se deberá usar con precaución en los pacientes con hiperkaliemia, ya que los inhibidores de la ECA pueden aumentar los niveles plasmáticos de potasio, lo cual, a su vez, puede ocasionar arritmias cardíacas. El benazepril puede ocasionar angioedema que puede ser fatal. La posibilidad de este evento es superior en los pacientes de color que en los blancos. El benazepril está contraindicado en pacientes con una historia de angioedema inducido por los inhibidores de la ECA, con angioedema hereditario o con angioedema idiopático. En los pacientes sometidos a cirugía bajo anestesia general, el benazepril puede bloquear la formación de angiotensina II compensatoria de la liberación de renina y, por lo tanto, deberá tomarse las precauciones adecuadas. Si se produce hipotensión durante la intervención o la anestesia, y se considera que es debida al bloqueo de la formación de angiotensina, se compensará con expansión del volumen. El tratamiento con inhibidores de la ECA puede aumentar el riesgo de reacciones anafilácticas en pacientes sometidos a procedimientos de desensibilización. Se han comunicado reacciones anafilácticas en pacientes tratados con inhibidores de la ECA y diálisis a través de membranas de alto flujo. Se desconoce el mecanismo de estas reacciones. Cuando comienzan los síntomas anafilácticos (nausea, espasmos abdominales, quemazón, angioedema, o hipotensión) la diálisis debe ser inmediatamente interrumpida y el paciente debe recibir un tratamiento antialérgico agresivo. Se han observado también reacciones anafilácticas en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad mediante a su absorción en sulfato de dextrano. Además, los inhibidores de la ECA pueden precipitar episodios de hipotensión en pacientes dializados que muestren una depleción en volumen.
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El benazepril se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo y no debe ser utiizado durante el segundo o tercer trimestres de la gestación a menos que los beneficios superen los riesgos potenciales para el feto. Los inhibidores de la ECA han sido asociados a lesiones fetales y neonatales cuando se han administrado durante el embarazo. Estos efectos incluyen hipotensión, hipoplasia neonatal craneal, anuria, disfunción renal y muerte. También se ha observado oligohidramnios atribuible a la disfunción renal fetal, contracciones de las extermidades fetales, deformación craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. Cuando la exposición al fármaco se limita al primer trimestre del embarazo, el benazepril no parece producir morbilidad/mortalidad neonatal. Sin embargo, en el momento en que una mujer queda embarazada, es conveniente discontinuar el fármaco. El benazepril y el benazeprilato se excretan en la leche materna en cantidades mínimas. No obstante no se recomienda la lactancia en las mujeres tratadas con benazepril que deberán elegir entre discontinuar el tratamiento con el fármaco o renunciar a alimentar a su bebé.
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INTERACCIONES El benazepril puede potenciar los efectos hipotensores de otros fármacos antihipertensivos o diuréticos si estos se administran concomitante. Estos efectos aditivos pueden ser deseables, pero pueden requerir reajustes en las dosis. Los pacientes con hiponatremia o hipovolemia son más susceptibles en desarrollar insuficencia renal cuando se administran concomitantemente benazepril y diuréticos. El benazepril ocasiona una disminución en la secreción de aldosterona, lo que produce un pequeño aumento de los niveles de potasio sérico. Debido al riesgo de producir hipokaliemia, los fármacos que aumentan los niveles de potasio como los diuréticos ahorradores de potasio, las sales de potasio o la heparina deben ser evitados o usados con precaución en los pacientes tratados con benazepril. Son posibles interacciones entre varias combinaciones de agentes anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES) y los inhibidores de la ECA. Los AINES han demostrado reducir la eficacia antihipertensiva del captopril, pero se han observado efectos variables con el enalapril. No existen interacciones farmacocinéticas entre el benazepril y el napoxen, pero no hay datos de tipo farmacodinámico. En algunos pacientes con insuficiencia renal tratados con AINES, la administración concomitante de inhibidores de la ECA (por ejemplo lisinopril o enalapril) puede aumentar el deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Por lo tanto, la presión arterial debe ser vigilada si se administran anti-inflamatorios a pacientes tratados con benazepril. La aspirina puede reducir la eficacia vasodilatadora de los inhibidores de la ECA al inhibir la síntesis de prostaglandinas. Esta interacción está bien documentada en pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la aspirina es beneficiosa en combinación con un inhibidor de la ECA en casos de enfermedad coronaria isquémica y disfunción del ventriculo izquierdo. Por este motivo, los pacientes que reciban salicilatos y un inhibidor de la ECA deberán ser vigilados para comprobar una adecuada respuesta antihipertensiva. Los inhibidores de la ECA reducen la excreción de sales de litio y aumentan el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio. Se han descrito algunos casos de intoxicación por litio en pacientes tratados concomitantemente con litio y enalapril con un síntomas que fueron reversibles al discontinuar ambos fármacos. Por lo tanto, si se administra benazepril conjuntamente con litio, se deben monitorizar con frecuencia los niveles plasmáticos de litio El uso de inhibidores de la ECA en pacientes hipertensos tratados con azatioprina ha mostrado inducir anemia y leucopenia severa. Debe evitarse el uso de esta combinación siempre que sea posible, Cuando es necesario un tratamiento con azatioprina y benazeprill, el paciente deberá ser vigilado cuidadosamente para detectar la posible aparición de la mielosupresión. Se han observado algunos casos de insuficiencia renal aguda cuando se añadió enalapril a pacientes transplantados tratados con ciclosporina. El efecto vasoconstrictor aferente renal de la ciclosporina y a la hipoperfusión renal producida por este fármaco, requiere de una respuesta por parte de la angiotensina II para mantener la velocidad de filtración glomerular. La inhibición de la enzima de conversión puede reducir la función renal. Hay que vigilar estrechamente la función renal en los pacientes que reciben ciclosporina y inhibidores de la ECA simultáneamente.
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El espino blanco, Crataegus laevigata puede reducir la resistencia vascular periférica. El uso de esta planta medicinal en combinación con fármacos antihipertensivos puede ocasionar reducciones adicionales de la presión arterial en algunos individuos y por lo tanto se deberá comprobar con frecuencia la presión arterial en estos pacientes.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas asociadas al benazepril suelen ser ligeras y pasajeras. El efecto secundario más frecuente es la hipotensión. Los síntomas de hipotensión incluyen hipotensión ortostática, taquicardia sinusal, síncope, fatiga y cefales. Estos síntomas frecuentemente requieren la discontinuación del tratamiento. Los inhibidores de la ECA producen una acumulación de kininas en el tracto respiratorio que se traduce frecuentemente en tos persistente, no productiva. La tos puede tener lugar más frecuentemente en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas y es considerada con un efecto adverso del tratamiento con benazepril. En algunas raras ocasiones se han comunicado disnea y broncoespasmo. Aunque no se ha observado en el caso del benazepril, el tratamiento con otros inhibidores de la ECA ha producido ocasionalmente neumonitis eosinofílica y también se ha comunicado angioedema con otros fármacos de la misma familia. En el caso de producirse angioedema que implique la cara, lengua, faringe o glotis, se debe discontinuar inmediatamente el tratamiento ya que puede producirse una obstrucción respiratoria, debiendo ser remitido el paciente a un servicio de urgencias. Los pacientes tratados con fármacos que aumentan el potasio sérico o los sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal tienen un mayor riesgo de desarrollar hiperkaliemia durante el tratamiento con benazepril. Asimismo, puede producirse insuficiencia renal durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Durante el comienzo del tratamiento con benazepril, se debe monitorizar la función renal, suspendiendo el tratamiento si se observa azoemia o si se sospecha la presencia de una estenosis renal. Ocasionalmente, la insuficiencia renal puede ir acompañada de prurito Otras reacciones adversas que implican a menos del 1% de los pacientes son diarrea, naúsea/vómitos y disfunción sexual. En raras ocasiones, se ha observado un aumento de las enzima hepáticas y hepatotoxidad manifestada por colestasis con ictericia, necrosis hepática fulminante y muerte. Los pacientes que desarrollen ictericia durante el tratamiento con benazepril, deben discontinuar el tratamiento. También se han observado en raras ocasiones trombocitopenia y anemia hemolítica en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo el benazepril y se han descrito algunos casos de pancreatitis. Debido al potencial teratogénico en benazepril no debe ser utilizado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo. Los inhibidores de la ECA han sido asociados a anormalidades fetales y neonatales cuando se han administrado a mujeres embarazadas. Entre los efectos neonatales adversos se incluyen hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria e insuficiencia renal reversible o irreversible, oligohidramnios y muerte. El oligohidramnios se ha asociado a un reducción de la función renal del feto y puede ir acompañado de contracciones de los miembros del feto, deformaciones cráneofaciales y pulmón hipoplásico. Los efectos fetales y neonatales no están asociados a una exposición del fármaco durante el primer trimestre.
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PRESENTACION
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 8 de febrero de 2008.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
UN LIBRO IMPRESCINDIBLE
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Tratamiento
de la hipertensión:
