VADEMECUM:de la A a la Z

	DESCRIPCION El bromazepam es un fármaco ansiolítico de la familia de las benzodiazepinas con propiedades hipnóticas y relajantes musculares que se utiliza en el tratamiento de los estados de ansiedad Mecanismo de acción: las benzodiazepinas, incluyendo al bromazepam, actúan a nivel de las regiones límbica, talámica, e hipotalámica del sistema nervioso central produciendo una depresión de su actividad que se traduce en sedación, hipnosis, relajación muscular y actividad anticonvulsivante. Recientes estudios apuntan a que las benzodiazepinas ejercen sus efectos a través del complejo receptor benzodiazepínico-GABA. El ácido g-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor inhibitorio que actúa sobre varios subtipos de receptores denominados GABA-A y GABA-B. GABA-A es el subtipo de receptor primario del SNC a través del cual actúan los ansiolíticos y sedantes. Algunos subtipos de receptores benzodiazepínicos parecen estar acoplados a los receptores GABA-A. El bromazepam parece actuar como agonista de los receptores GABA-A, facilitando los efectos neurodepresores de este neurotransmisor Se conocen tres subtipos de receptores benzodiazepínicos localizados en el cerebelo y corteza cerebral , los situados en el cortex (BNZ1), los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula espinal y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. La activación de los BNZ1 induce el sueño, mientras que los fármacos que se unen a los BNZ2 ocasionan relajación muscular, actividad anticonvulsivante y afectan la memoria. Las benzodiazepinas se unen de forma inespecífica a los receptores BNZ1 y BNZ2 lo que exalta los efectos del GABA. A diferencia de los barbituratos que aumentan las respuestas del GABA manteniendo abierto durante más tiempo el canal del Cl-, las benzodiazepinas aumentan los efectos del GABA lo que permite mantener abierto el canal de cloro en células hiperpolarizadas y evitar una posterior excitación de las mismas Farmacocinética: el bromazepam se absorbe rapidamente a través de la mucosa gastrointestinal y alcanza el pico de concentración plasmática a las dos horas, siendo su biodisponibilidad del 60%. Una vez en la circulación sistémica, se produce una distribución "rápida" inicial seguida de una redistribución "más lenta" por tejidos menos perfundidos (tejido graso). El volumen de distribución es de 1.4 L/kg. El bromazepam, al igual que otras drogas benzodiazepinas, es altamente lipófilo y pasa con facilidad la barrera hematoencefálica. Se une a las proteínas plasmáticas, en especial a la albúmina, en 70%. El bromazepam se metaboliza en el hígado por oxidación para dar metabolitos activos (3-hidroxibromazepam) e inactivos (3-hidroxibenzoilpiridina), y luego por reacciones de conjugación con ácido glucurónico (metabolitos inactivos) los que después se excretan por vía renal. La vida media de eliminación del bromazepam y sus metabolitos es de 10 a 20 horas. Dado que los procesos de oxidación hepática pueden ser influidos por la edad avanzada, las hepatopatías o la coadministración de otros fármacos que puedan estimular o inhibir la capacidad oxidativa del hígado, el bromazepam debe indicarse con cuidado en pacientes ancianos y en aquellos con insuficiencia hepática marcada INDICACIONES Tratamiento sintomático de la ansiedad, agitación y tensión Administración oral: Adultos: para los pacientes ambulatorios, las dosis recomendadas son de 3 mg dos o tres veces al día. Estas dosis se pueden ir aumentando hasta conseguir los efectos clínicos deseados o hasta un máximo de 60 mg al día. Cuando la dosis total es pequeña (3 a 6 mg) es preferible tomar la medicación antes de acostarse de una sola vez Para los pacientes hospitalizados, las dosis recomendadas son de 6 a 12 mg dos o 3 veces al día. En ambos casos, estas dosis son orientativas debiendo ser ajustadas individualmente. Cuando el tratamiento se deba discontinuar, las dosis se deben reducir progresivamente para evitar el síndrome de abstinencia. Los tratamientos deben ser lo más cortos posible, entre 2 y 6 semanas, reduciendo las dosis progresivamente hasta la retirada total a lo largo de seis semanas, Los pacientes de la tercera edad pueden requerir dosis más bajas La seguridad y eficacia del bromazepam no han sido evaluadas en los niños
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El bromazepam está contraindicado en pacientes con sensibilidad conocida a las benzodiazepinas. También está contraindicado en los pacientes con insuficiencia respiratoria grave o EPOC, síndrome de apnea del sueño y miastenia grave Los efectos depresores sobre el sistema nervioso central del bromazepam pueden ser aditivos con los de otros fármacos que también deprimen el sistema nervioso central y con el alcohol. Durante el tratamiento con bromazepam los pacientes deberán abstenerse del consumo de bebidas alcohólicas y se deberán eliminar o reducir las dosis de otras medicaciones neurolépticas o ansiolíticas. Las benzodiazepinas en general y el bromazepam en particular no se deben administrar por períodos superiores a las 2-4 semanas por dos razones: en primer lugar, se desarrolla tolerancia a los efectos ansiolíticos al cabo de unas semanas y, en una semana o menos si se discontinua abruptamente la medicación pueden producirse síntomas de abstinencia, como aumento del insomnio o de la agitación. Se recomienda iniciar el tratamiento con las dosis más bajas y la menor frecuencia de administración con objeto de minimizar la posible acumulación del fármaco. Aunque los casos de hipotensión son relativamente raros, el bromazepam se debe administrar con precaución en pacientes hipotensos, en particular en pacientes ancianos, en los que un descenso brusco de la presión arterial puede conducir a lesiones cerebrales. El bromazepam puede aumentar la debilidad muscular en los casos de miastenia grave, estando contraindicado en estos pacientes. El bromazepam puede empeorar el glaucoma agudo de ángulo estrecho, debiéndose ser utilizado con precaución en estos pacientes. Como en el caso de otras benzodiazepinas, el bromazepam puede producir amnesia transitoria y otras alteraciones de la memoria. Los pacientes con insuficiencia renal o hepática deben usar con precaución las benzodiazepinas siendo a veces necesarias reducciones en la dosis. Se han descrito algunos casos, aunque raros, de discrasias sanguíneas y elevaciones de las enzimas hepáticas. Se recomienda realizar frecuentemente analíticas sanguíneas y pruebas hepáticas.
	El bromazepam se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Como todas las benzodiazepinas, el bromazepam atraviesa la barrera placentaria y puede causar hipotonía, hipotermia y una depresión respiratoria en el recién nacido. Se debe evitar el uso continuo durante el embarazo, en particular en las semanas previas al parto. Se ha descrito el síndrome de abstinencia en recien nacidos cuyas madres habían recibido esta medicación.
	El bromazepam no es considerado fármaco de primera elección en el tratamiento de las depresiones o psicosis, ya que puede aumentar la depresión y contribuir a un deterioro de los esquizofrénicos seriamente perturbados. Además, le bromazepam puede enmascarar una depresión prexistente con el correspondiente riesgo de tendencias suicidas Las benzodiazepinas, incluyendo al bromazepam pueden provocar reacciones paradójicas como agitación, irritabilidad, ataques de rabia, delusiones, pesadillas, comportamientos inapropiados, agresividad o alucinaciones. En estos casos, el tratamiento se debe discontinuar. El bromazepam, igual que las demás benzodiazepinas, produce una depresión del centro respiratorio aumentando las concentraciones plasmáticas de CO2 y reduciendo el oxígeno Si el bromazepam se administra a pacientes con epilepsia o desórdenes convulsivos, puede reducir el umbral convulsivo aumentando la intensidad y frecuencia de las crisis. En estos casos, puede ser necesario aumentar las dosis del anticonvulsivante. De igual forma, la retirada brusca del bromazepam en pacientes bajo tratamiento anticonvulsivante puede aumentar la intensidad y frecuencia de las crisis epilépticas. El bromazepam no se debe administrar a pacientes con drogadicción o propensión al consumo de drogas El bromazepam puede inducir somnolencia, por lo que se deberá advertir adecuadamente a los pacientes que deban conducir o manejar maquinaria que requiera un estado de alerta
	INTERACCIONES Las benzodiazepinas, incluyendo el bromazepam producen efectos depresores del sistema nervioso central que son aditivos con los que otras sustancias que igualmente producen una depresión de dicho sistema nervioso. Entre estas, se incluyen el alcohol, los barbitúricos, los sedantes, los antidepresivos, los ansiolíticos, las fenotiazinas y otros antipsicóticos, los relajantes musculares, las antihistaminas, los analgésicos narcóticos y los anestésicos. Se han descrito casos de euforia en el caso de tratamientos concomitantes de benzodiazepinas con analgésicos narcóticos, con un aumento de la dependencia psicológica El bromazepam se metaboliza en el hígado mediante isoenzimas del citocromo P450 y, por tanto, es afectado por fármacos o sustancias que alteran, inhibiendo o estimulando dichas enzimas. Deben tomarse precauciones cuando el bromazepam se administra concomitantemente con inhibidores enzimáticos como los antifúngicos imidazólicos, los antibióticos macrólidos, los inhibidores de la proteasa del HIV, y los bloqueantes de los canales de calcio. Otros fármacos que pueden elevar los niveles plasmáticos del bromazepam son el disulfiram y la cimetidina y pueden obligar a una reducción de las dosis de bromazepam. Las propiedades anticolinérgicas de la atropina, antihistaminas y antihistaminas y antidepresivos tricíclicos pueden ser potenciadas por el bromazepam. Se han comunicado interacciones entre algunas benzodiazepinas y algunos anticonvulsivantes con alteraciones de las concentraciones plasmáticas de uno u otro. Se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes estabilizados con anticonvulsivantes, con monitorización de los niveles plasmáticos, si se añade el bromazepam al tratamiento.
	Se ha descrito un caso de interacción entre la kava kava (Piper methysticum) un tipo de pimienta, con el alprazolam. Un sujeto de 54 años se mantuvo en un estado letárgico y desorientado después de la ingestión de kava-kava durante 3 días consecutivos mientras estaba tratado con la benzodiazepina. Al recuperarse algunas horas después, el paciente negó haber abusado tanto de la pimienta como del alprazolam. Debe pues tenerse en cuenta la posibilidad de una interacción entre el alprazolam y el kava-kava.
	El zumo de pomelo contiene una furanocumarina, la 6,7-dihidrobergamotina, que inhibe la isoenzima CYP34A en los enterocitos del tracto digestivo. Como consecuencia de esta inhibición, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas y los efectos del bromazepam
	La valeriana (Valeriana officinalis) contiene sustancias que pueden interaccionar con las benzodiazepinas y otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central. Se recomienda que los pacientes tratados con ansiolíticos, sedantes o hipnóticos se abstengan de consumir valeriana mientras se encuentren bajo tratamiento farmacológico.
	REACCIONES ADVERSAS La mayoría de las reacciones adversas que tienen lugar con el bromazepam están relacionadas con sus efectos sobre el sistema nervioso central. Con dosis medias de 24 mg/día las reacciones adversas más frecuente son somnolencia (32%), ataxia (13%) y mareos. Menos frecuentes son las alteraciones de comportamiento (4%), las alteraciones del habla (2%), alteraciones del sueño (1%), confusión (1%), cefaleas (1%) depresión (1%), náuseas y vómitos (1%), molestias gastrointestinales (1%), fatiga (1%) y estado de alerta disminuído (1%) Otras reacciones adversas menos frecuentes incluyen visión borrosa, convulsiones, agitación, sequedad de boca, rash, prurito, temblores, irritabilidad, nerviosismo, espasmos musculares, debilidad muscular, anorexia, incontinencia, hipotensión, taquicardia, palpitaciones, euforia y disminución de la líbido. En el 3% de los pacientes se observan pequeñas elevaciones de la bilirrubina, de las transaminasas y del nitrógeno ureico de la sangre. Ocasionalmente, disminución de la hemoglobina y aumento de los leucocitos
	PRESENTACIONES Lexatin, comp. 1.5 mg ROCHE FARMA Lexotan, comp. 3 y 6 mg. ROCHE PRODUCTS Bromazepam Merck, cápsulas de 6 mg MERCK
	REFERENCIAS Fontaine R, Chouinard G, Annable L. Rebound anxiety in anxious patients after abrupt withdrawal of benzodiazepine treatment. *Am J Psychiatry. 1984 Jul;141(7):848-52. Busto UE, Kaplan HL, Wright CE, Gomez-Mancilla B, Zawertailo L, Greenblatt DJ, Sellers EM. A comparative pharmacokinetic and dynamic evaluation of alprazolam sustained-release, bromazepam, and lorazepam. J Clin Psychopharmacol. 2000 Dec;20(6):628-35. Quijada-Carrera J, Valenzuela-Castaño A, Povedano-Gómez J, Fernández-Rodriguez A, Hernánz-Mediano W, Gutierrez-Rubio A, de la Iglesia-Salgado JL, García-López A. Comparison of tenoxicam and bromazepan in the treatment of fibromyalgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain. 1996 May-Jun;65(2-3):221-5. Guelfi JD, Lancrenon S, Millet V. Comparative double-blind study of bromazepam versus prazepam in non-psychotic anxiety. Encephale. 1993 Sep-Oct;19(5):547 Ansseau M, von Frenckell R. Controlled comparison of two anxiolytic benzodiazepines, cloxazolam and bromazepam. Neuropsychobiology. 1990-1991;24(1):25-29 Kragh-Sørensen P, Holm P, Fynboe C, Schaumburg E, Andersen B, Bech P, Pichard J. Bromazepam in generalized anxiety. Randomized, multi-practice comparisons with both chlorprothixene and placebo. Psychopharmacology (Berl). 1990;100(3):383-6. Schaffler K, Klausnitzer W. Placebo-controlled study on acute and subchronic effects of buspirone vs bromazepam utilizing psychomotor and cognitive assessments in healthy volunteers. Pharmacopsychiatry. 1989 Jan;22(1):26-33. Cordingley GJ, Dean BC, Hallett C. A multi-centre, double-blind parallel trial of bromazepam ('Lexotan') and lorazepam to compare the acute benefit-risk ratio in the treatment of patients with anxiety. Curr Med Res Opin*. 1985;9(7):505-10.
	Monografía creada el 29 de Noviembre de 2008. Equipo de Redacción de IQB