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DESCRIPCION La bleomicina es una mezcla de 13 glicopéptidos aislados del caldo de cultivo de los hongos Streptomyces verticillus. El componente activo de la bleomicina es el péptido A2, que constituye alrededor del 70% de la formulación disponible. Los usos clínicos de bleomicina incluyen el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, carcinoma testicular; y los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, el pene, el cuello uterino y la vulva. La bleomicina también se utiliza como un agente esclerosante para el tratamiento de los derrames pleurales.Mecanismo de acción: La bleomicina ejerce sus efectos citotóxicos mediante la unión directamente al ADN. Otras posibles áreas de actividad citotóxica incluyen efectos en la peroxidación lipídica y la degradación oxidativa del ARN. Bleomicina ejerce sus efectos sobre el ADN a través de un proceso de múltiples pasos. Inicialmente, se forma un complejo bleomicina-(Fe)-oxígeno. Este complejo se forma en presencia de ADN, que lo estabiliza. La unión del complejo de bleomicina al ADN se produce en determinadas secuencias de nucleótidos a través de interacciones electrostáticas y la intercalación parcial de bleomicina. Por último, el complejo de bleomicina funciona como óxido ferroso durante la escisión del ADN, lo que resulta en roturas del mono- y doble filamento. Las células son más susceptibles a la bleomicina en la fase G2 o fase M del ciclo celular. Aunque la toxicidad es mayor en la fase G2, no está claro si la bleomicina tiene actividad preferencial para las células en división rápida (es decir, de forma logarítmica) o para de células que no se dividen. Los factores de resistencia a la bleomicina incluyen un aumento de la inactivación del fármaco, una disminución de la acumulación del fármaco, y un aumento de la reparación del ADN. La bleomicina hidrolasa convierte bleomicina a una forma inactiva, y se ha asociado el aumento de los niveles de esta enzima con resistencia a la bleomicina. Además, los tejidos normales con altos niveles de esta enzima (por ejemplo, el hígado, el bazo y la médula ósea) son menos susceptibles a los efectos tóxicos de la bleomicina. A diferencia de otros agentes antineoplásicos naturales, bleomicina no se ve afectada por la glicoproteína P, que está codificada por el gen MDR (gen de resistencia multifármaco). Farmacocinética: La bleomicina se absorbe pobremente a través del tracto gastrointestinal y debe administrarse por vía parenteral. Después de la administración intravenosa, el fármaco se distribuye a los espacios intracelulares y extracelulares en 10-20 minutos. Después de la administración intramuscular, las concentraciones máximas son sólo una décima parte de los que se producen después de la administración IV. La bleomicina se distribuye principalmente en los tejidos de la piel, los pulmones, los riñones, el peritoneo, y vasos linfáticos. Sólo el 10% de una dosis se une a las proteínas plasmáticas. El fármaco experimenta un metabolismo extenso por una cisteína-proteinasa específica, la bleomicina-hidrolasa. La bleomicina hidrolasa se encuentra en la mayoría de los tejidos excepto para los pulmones y la piel, que son los sitios principales de la toxicidad bleomicina. La bleomicina se excreta principalmente por los riñones. Aproximadamente el 45-70% de una dosis se puede recuperar en la orina en las primeras 24 horas. La semi-vida en pacientes con función renal normal es de 2-4 horas. El aclaramiento de la bleomicina se correlaciona bien con el aclaramiento de creatinina. La bleomicina puede administrarse en los espacios pleurales o peritoneales. Aproximadamente el 45% de una dosis puede ser absorbido sistémicamente, pero las concentraciones cavitarias son 10-22% más alta que las concentraciones plasmáticas correspondientes. Sólo el 17% de la dosis intrapleural se recupera en la orina. Es necesario el ajuste de la dosis es necesario en los pacientes con aclaramiento de creatinina de menos de 50 ml / min. La toxicidad pulmonar es probablemente mayor cuando la dosis no se ajusta para la disfunción renal. La bleomicina no se elimina por hemodiálisis. Toxicidad: el potencial carcinogénico de la bleomicina en humanos es desconocido. Un estudio en ratas macho F344 mostró un aumento de la incidencia de hiperplasia nodular después de la carcinogénesis de pulmón inducida por nitrosaminas, seguida de tratamiento con bleomicina. En otro estudio en el que el fármaco se administró a las ratas mediante inyección subcutánea en dosis 0,35 mg/kg por semana (aproximadamente 30% a la dosis recomendada en humanos), los resultados de la necropsia mostrarons fibrosarcomas, así como diversos tumores renales. La bleomicina es mutagénica tanto in vitro como in vivo. No se han estudiado los efectos de la bleomicina en la fertilidad.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
NOTA: Debido a la posibilidad de una reacción anafiláctica, a los pacientes con linfoma se les administran generalmente 2 unidades o menos IV, IM, o SC para las dos primeras dosis o como dosis de prueba, seguidas por una observación de 24 horas. Si no se producen reacciones agudas, se pueden administrar las dosis regulares. Administración parenteral:
Administración parenteral:
Administración intravenosa:
Administración parenteral:
Administración intraarterial:
Administración parenteral:
Administración intravenosa:
Administración intracavitaria:
Administración intralesional:
Administración intralesional:
Límites Máximos de dosis: La dosis máxima tolerada que se ha sugerido para la bleomicina, depende del estado del paciente, de la naturaleza de otros agentes antineoplásico o de la radiación administrados en combinación y el estado de la enfermedad , es la siguiente:
Los pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis requerida. Pacientes con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina 36-50 m min: reducir la dosis de bleomicina en un 25% ; ClCr de 30-35 ml/min: reducir la dosis de bleomicina en un 45%; ClCr 20-29 ml / min: reducir la dosis de bleomicina en un 50%. ClCr 10-19ml/ min: reducir la dosis de bleomicina en un 55%; aclaramiento de creatinina <10 ml / min: reducir la dosis de bleomicina en un 60%. La bleomicina no se elimina por hemodiálisis.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La bleomicina está contraindicado en pacientes que han demostrado hipersensibilidad a la bleomicina. Debido a la posibilidad de una reacción anafilactoide o de hipersensibilidad los pacientes con linfoma (enfermedad de Hodgkin o linfoma no-Hodgkin) los pacientes deben recibir una dosis de prueba de la bleomicina. La dosis de prueba bleomicina, que consta de 2 unidades e puede dar por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Se recomienda que se observe al paciente durante 24 horas después de la dosis de prueba. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados por si se desarrolla toxicidad pulmonar inducida por la bleomicina. Los pacientes con fibrosis pulmonar preexistente u otra enfermedad pulmonar pueden estar en mayor riesgo. La aparición de la toxicidad pulmonar inducida por bleomicina es impredecible, pero ocurre con más frecuencia en pacientes de edad avanzada y en los que recibieron más de 400 unidades de dosis acumuladas de bleomicina. Sin embargo, la toxicidad pulmonar se ha observado en pacientes más jóvenes y en los tratados con dosis bajas. Además, cuando la bleomicina se utiliza con otros agentes antineoplásicos, toxicidades pulmonares pueden ocurrir a dosis más bajas. Se recomiendan radiografías frecuentes durante el tratamiento con bleomicina. Se ha sugerido que la medición secuencial de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono durante el tratamiento con bleomicina puede ser un indicador de la toxicidad pulmonar subclínica. Se recomienda que la difusión pulmonar de CO sea monitorizada mensualmente, interrumpiéndose el tratamiento con bleomicina cuando la capacidad de difusión pulmonar de CO cae por debajo de 40% del valor de pretratamiento. La bleomicina se debe utilizar con precaución en pacientes que han recibido o están recibiendo radioterapia torácica, y en pacientes que están actualmente o han tenido una historia de consumo de tabaco, debido a un mayor riesgo de toxicidad pulmonar. Los pacientes con neumonitis infecciosa deben ser tratados inmediatamente. Los pacientes con una infección pulmonar deben ser tratados antes de la iniciación de la terapia bleomicina. Debido a la sensibilización del tejido pulmonar por bleomicina, los pacientes que han recibido bleomicina están en mayor riesgo de desarrollar toxicidad pulmonar cuando se administra oxígeno durante la cirugía. Si bien se conoce la exposición prolongada a concentraciones muy altas de oxígeno a causar daños en los pulmones, después de la administración de bleomicina, el daño pulmonar puede ocurrir a concentraciones más bajas que por lo general se consideran seguros. Las medidas preventivas que se sugieren son: 1) mantener la presión de O2 a una concentración que se aproxime a la del aire ambiente (25%) durante la cirugía y el postoperatorio; y 2) monitorizar cuidadosamente el reemplazo de líquidos, centrándose más en la administración de coloides que de cristaloides. La bleomicina dosis requiere un ajuste en los pacientes con insuficiencia renal debido a un aumento del riesgo de toxicidad pulmonar debido a una disminución del aclaramiento de bleomicina). Se han sugerido varios diferentes nomogramas de dosificación, pero ninguno ha sido validado clínicamente. El tratamiento previo con agentes nefrotóxicos (es decir, aminogulcósides, cisplatino, o ciclosporina) puede dar lugar a una disminución del aclaramiento de bleomicina. Se ha informado de una toxicidad pulmonar fatal por bleomicina en un paciente con insuficiencia renal aguda inducida por cisplatino. La bleomicina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad de Raynaud o enfermedad vascular periférica. Se ha descrito el fenómeno de Raynaud en pacientes tratados con bleomicina en monoterapia en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Evitar extravasación de bleomicina durante la administración intravenosa. La bleomicina es irritante, y puede causar necrosis si se extravasan altas dosis de una solución concentrada. Los pacientes que reciben la administración intramuscular o subcutánea de bleomicina pueden estar en mayor riesgo para el desarrollo de una reacción local. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar una reacción en el lugar de la inyección durante la terapia con este agente. Evitar la exposición accidental a la bleomicina durante la preparación, manejo y administración. Se recomienda el uso de batas de protección, guantes y gafas.Evitar la exposición ocular a soluciones bleomicina. Si se produce la exposición, el ojo debe enjuagarse de inmediato y a fondo. La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia debería evitarse debido a la respuesta de anticuerpos es subóptima. Cuando se está planificando la quimioterapia, la vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia por > 2 semanas. Los pacientes bajo tratamiento quimioterápico no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). La vacunación contra el sarampión, las paperas y la rubéola no está contraindicada para los contactos cercanos, incluyendo profesionales de la salud, de los pacientes inmunocomprometidos. La Inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas puede estar indicada para personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de, la vacunación. Cuando se expone a una enfermedad prevenible por vacunación, como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles, independientemente de su historial de vacunación.
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La bleomicina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo y puede dañar al feto cuando se administra durante el embarazo. Los estudios en animales revelan efectos abortivos y/o teratogénicos. La bleomicina se debe dar a las mujeres embarazadas sólo cuando el beneficio para la madre supera el riesgo para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser advertida de evitar quedar embarazadas mientras reciben la bleomicina. Los efectos adversos a la lactante son desconocidos. También se desconoce si la bleomicina se excreta en la leche materna. La lactancia materna no se recomienda, y los pacientes deben ser instruidos para interrumpir la lactancia durante el tratamiento con bleomicina.
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INTERACCIONES El cisplatino puede afectar la eliminación renal de la bleomicina en el tiempo. La nefrotoxicidad acumulativa de cursos repetidos de cisplatino puede disminuir el aclaramiento renal de la bleomicina y aumentar el riesgo de toxicidad pulmonar. Se ha informado de un caso de toxicidad pulmonar fatal por bleomicina se ha informado en un paciente con insuficiencia renal aguda inducida por cisplatino. Los pacientes con un historial significativo de la administración de cisplatino deben ser observados de cerca por los cambios en el examen pulmonar. El tratamiento previo con otros agentes nefrotóxicos puede dar lugar a una disminución del aclaramiento de bleomicina. Una lista, no exhaustiva de fármacos que producen una nefrotoxicidad significativa, incluye: aminoglucósidos, anfotericina B, bacitracina sistémica, ciclosporina, foscarnet, diuréticos de asa, pentamidina, polimixina B sistémica, tacrolimus, y vancomicina. El uso de oxígeno inhalado durante o después de la terapia con bleomicina puede aumentar el riesgo de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar. Para los pacientes tratados con bleomicina, el oxígeno debe ser administrado sólo si es absolutamente necesario y, sólo en la concentración mínima necesaria. El uso combinado de bleomicina y citokinas tales como filgrastim (G-CSF) o sargramostim (GM-CSF), puede aumentar la toxicidad pulmonar. Las vacunas de virus vivos se deben administrar sólo cuando sea claramente necesario durante el tratamiento con agentes antineoplásicos, debido a la potenciación de la replicación del virus, reacciones adversas a los virus, y el estado inmunodeprimido del paciente. Las estimaciones para posponer la vacunación varían de 3 meses a 1 año después de la interrupción del tratamiento, dependiendo del tipo de agente antineoplásico utilizado, y el estado de enfermedad del paciente. Algunos agentes antineoplásicos pueden disminuir la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa gastrointestinal; sin embargo, ningún cambio significativo se observó con cápsulas de digoxina, y el efecto sobre la digoxina en solución no se conoce. La reducción en la absorción de la digoxina en comprimidos ha dado lugar a concentraciones en plasma que son 50% de los niveles de pretratamiento y ha sido clínicamente significativa en algunos pacientes. Cápsulas digoxina (Lanoxicaps®) deben ser utilizadas para evitar esta interacción en pacientes que reciben agentes antineoplásicos y digoxina. Es prudente vigilar estrechamente a los pacientes para la pérdida de la eficacia clínica de digoxina mientras recibe la terapia antineoplásica.
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REACCIONES ADVERSAS La neumonitis intersticial es el efecto adverso más grave asociado con la terapia con bleomicina, y puede progresar a la fibrosis pulmonar y la muerte. Un cierto grado de toxicidad pulmonar se produce hasta en el 10% de los pacientes, la fibrosis pulmonar en 3.2%, y las muertes relacionadas con pulmonares en 1.2%. El síntoma más temprano asociado con la toxicidad pulmonar por bleomicina es la disnea, y otros signos y síntomas tempranos incluyen estertores y tos. La enfermedad progresa lentamente durante varias semanas. Las pruebas de la función pulmonar muestran cambios ventilatorios restrictivos y la disminución de la capacidad de difusión de monóxido de carbono. Esta última prueba parece ser el indicador más sensible de toxicidad pulmonar de la bleomicina, aunque existen datos contrarias sobre el valor de esta prueba. Los cambios en las radiografías de tórax a menudo pueden quedarse atrás del desarrollo de los síntomas Los derrames pleurales son infrecuentes. La toxicidad pulmonar parece ser dependiente de la dosis. La toxicidad es más probable tiene lugar cuando las dosis acumulativas de bleomicina son más de 400 unidades; sin embargo, dosis tan bajas como 150 mg aún pueden causar toxicidad pulmonar. Los pacientes mayores de 70 años de edad y los pacientes que recibieron radioterapia torácica están en mayor riesgo. La toxicidad pulmonar es impredecible, y todos los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos tempranos tales como estertores y disnea. Se recomiendan radiografías frecuentes y la auscultación pulmonar. Deben hacerse cultivos microbianos y administrar los antibióticos en caso de cualquier posible infección concurrente. Reacciones pulmonares adversas relacionadas con la administración intrapleural de bleomicina se han reportado sólo en raras ocasiones. Se ha descrito la aparición repentina de un síndrome de dolor torácico agudo (no especificado). Este síndrome puede ser sugestivo de pleuropericarditis. La toxicidad mucocutánea produce en aproximadamente el 50% de los pacientes que reciben bleomicina. La toxicidad de la piel es por lo general una toxicidad tardía que se desarrollla en la segunda y tercera semana de tratamiento después de que se hayan administrado 150-200 unidades de bleomicina. La toxicidad dermatológica parece estar relacionado con la dosis acumulativa bleomicina. Aunque los efectos mucocutáneas son usualmente reversibles, en ocasiones pueden requerir la reducción de la dosis o la discontinuación del fármaco. Las reacciones cutáneas comúnmente reportadoa incluyen eritema, erupción (sin especificar), estrías, vesiculación y la hiperpigmentación de la piel. También se han descrito dermatitis, alopecia difusa reversible, hiperestesia, hiperqueratosis, decoloración de las uñas, parestesias, prurito, estomatitis, y urticaria. La hiperpigmentación e hiperqueratosis aparecen mas a menudo en las manos y pliegues de la piel que en otras partes del cuerpo. La fiebre y los escalofríos son frecuentes después de la administración de bleomicina. Hasta un 60% de los pacientes experimentan fiebre, incluso después de la administración intrapleural. La fiebre y escalofríos generalmente ocurren dentro de 2-8 horas después de la administración de bleomicina, pero pueden ocurrir hasta 18 horas después. La mayoría de las reacciones desaparecen en 12-24 horas. La administración profiláctica de paracetamol, otros antipiréticos, o los corticosteroides pueden moderar esta reacción. Las náuseas/vómitos y anorexia son leves y autolimitados durante el tratamiento con bleomicina. La anorexia y pérdida de peso son comunes y pueden persistir mucho tiempo después de suspender el tratamiento con bleomicina. Pueden ocurrir reacciones idiosincráticas o anafilactoides después de la administración de bleomicina en aproximadamente el 1% de los pacientes con linfoma. La reacción puede ser inmediata o retardada en varias horas, y por lo general se produce después de la primera o segunda dosis. La reacción consiste en hipotensión, fiebre, escalofríos, respiración sibilante, y confusión mental. Aunque poco frecuente, esta reacción puede ser mortal y puede requerir tratamiento de apoyo con expansión de volumen, administración de vasopresores, antihistamínicos, yl tratamiento con corticosteroides. Se recomienda una dosis de prueba de 2 unidades o menos de bleomicina antes del tratamiento bleomicina en pacientes con linfoma. Raras veces se han comunicadp reacciones adversas vasculares con el uso de la bleomicina en combinación con otros agentes antineoplásicos. Estos eventos pueden incluir el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (por ejemplo, derrame cerebral), el síndrome urémico hemolítico (SUH), o arteritis cerebral. También ha habido informes de un fenómeno de Raynaud en pacientes que reciben bleomicina en combinación con otros agentes quimioterapéuticos o como agente único. La causa exacta no ha sido determinada. Las infusiones intravenosas de bleomicina se han asociado con una reacción en el lugar de inyección incluyendo flebitis. Se ha informado de dolor localizado durante la administración intrapleural de bleomcina. Eritema y necrosis pulpar digital han sido reportados secundarios a extravasaciones de bleomicina.
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PRESENTACION BLENOXANE, vial de 15 unidades, vial con 30 unidades. Bleomicina Mylan 15.000 UI = 15 U polvo y disolvente para solución inyectable 1 U (USP) es equivalente a 1.000 UI (Ph. Eur); 1 mg de polvo seco es equivalente e a 1.500 UI de bleomicina.
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 17 de Febrero de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). UN LIBRO IMPRESCINDIBLE  |
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Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin: 
