DESCRIPCION

El bexaroteno es un retinoide sintético, también llamado rexinoid debido a su selectividad para el receptor de retinoides X. Todos los retinoides derivados de la vitamina A, son importantes reguladores de la reproducción, la proliferación y diferenciación celular. Sin embargo, a diferencia de la vitamina A, los retinoides no se convierten en rodopsina, que es necesaria para la visión nocturna. A diferencia del ácido todo-trans-retinoico, que sólo se une a los receptores del ácido retinoico (RAR), y el ácido 9-cis-retinoico, que se une a RARs y receptores X retinoides (RXR), el bexaroteno es altamente selectivo para los receptores RXRs con una mínima afinidad hacia los RAR.

El bexaroteno ha sido estudiado en pacientes con linfoma cutáneo de células T (LCCT), con cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, sarcoma de Kaposi y cáncer de células renales. El bexaroteno también ha sido estudiado para la prevención del cáncer de mama en modelos preclínicos.

Algunas investigaciones recientes (2012) sugieren que este medicamento podría ser útil para el tratamiento de los síntomas derivados de la enfermedad de Alzheimer. Aunque se han obtenido algunos resultados prometedores en estudios experimentales realizados con un pequeño grupo de ratones manipulados genéticamente, entre ellos la disminución de los depósitos de la proteina Beta-amiloide en el cerebro de estos roedores, la posibilidad de que el medicamento se pueda emplear en humanos afectos de enfermedad de Alzheimer es muy lejana y seria preciso completar con éxito un largo proceso de investigación antes de su aplicación clínica con esta indicación.

Mecanismo de acción: los retinoides son mediadores intracrinos y paracrinos de la diferenciación y proliferación celular, la apoptosis (muerte celular programada), y la reproducción. Las células regulan la formación deretinoides isómeros específicos , dependiendo de la acción celular requerida. Los numerosos efectos de los retinoides reflejan la compleja biología de los receptores nucleares que median la actividad retinoide. Los retinoides ejercen sus efectos mediante la unión a receptores específicos nucleares, que son miembros de una superfamilia.

Los receptores retinoides se dividen en receptores X retinoides (RXR) y receptores del ácido retinoico (RAR), ambos tipos pueden dividirse en 3 subtipos: alfa, beta y gamma. Estos subtipos de receptores se dividen en muchas isoformas. Los receptores de retinoides son estructuralmente similares pero tienen afinidades diferentes para diferentes tipos de retinoides y su distribución varía a lo largo del cuerpo, lo que resulta en una amplia gama de acciones. El bexaroteno se une selectivamente y activa los RXRs con una baja afinidad por los RAR. Los RXRs se encuentran principalmente en las vísceras como el hígado y el riñón. Una vez activados, los RXRs forman homodímeros (RXR/RXR) o heterodímeros con RAR, con receptores de vitamina D, con receptores tiroideos, con los receptores activadores de la proliferación de los peroxisomas. Los agonistas de los RXRx pueden activar cualquiera de los heterodímeros RXR-dependientes. Una vez activados, estos dímeros se unen al ADN actuando como factores de transcripción que regulan la expresión de los genes que controlan la diferenciación y proliferación celular. Los agonistas retinoides pueden activar la expresión de los genes regulados por retinoides mediante la eliminación de control de la transcripción negativa, o por facilitar la actividad transcripcional positiva

El mecanismo exacto del bexaroteno en el linfoma cutáneo de células T no se conoce. El papel de los retinoides en el desarrollo fetal es especificar la información de la posición de las células en las extremidades en desarrollo y, posiblemente, en el sistema nervioso. En todos los grupos de edad, los retinoides son necesarios para el crecimiento normal y la proliferación de los tejidos epiteliales. La desregulación de los retinoides pueden contribuir al cáncer de pulmón, gástrico, de vejiga del útero, los testículos, mama, próstata, páncreas y cáncer de piel.

Farmacocinética: El bexaroteno se administra por vía oral o tópica. En general, después de la administración tópica sólo se absorben pequeñas cantidades de bexaroteno. Las concentraciones plasmáticas son, en su mayoría, <5 ng / ml y nunca exceden los 55 ng / ml. Sin embargo, la aplicación frecuente y el tratamiento de área corporal mayor se asocia con un aumento de los niveles sistémicos.

Tras la administración oral, el bexaroteno alcanza su Tmax a las 2 horas. Las concentraciones plasmáticas de bexaroteno y los valores de las AUC y Cmax después de una dosis de 300 mg PO fueron del 35% y 48% mayores, respectivamente, después de una comida que contiene grasa que después de una solución de glucosa.

El bexaroteno se une extensamente a las proteínas del plasma. (> 99%). Las proteínas del plasma a las que se une bexaroteno no se han determinado, y tampoco se ha estudiado la capacidad de bexaroteno para desplazar otros fármacos de dichas proteínas. La semi-vida terminal de bexaroteno es de 7 horas.

El bexaroteno experimenta un metabolismo oxidativo a través de la isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450. Los metabolitos oxidados son entonces conjugados a glucurónidos. Se han identificado cuatro metabolitos del bexaroteno en el plasma: 6 - y 7-hidroxi-bexaroteno y 6 - y 7-oxo-bexaroteno. Los metabolitos oxidados son activos in vitro, pero su contribución a la eficacia y seguridad del bexaroteno es desconocida. Los agentes que afectan a la CYP3A4 pueden alterar el metabolismo de bexaroteno.

El bexaroteno y sus metabolitos se eliminan principalmente a través del sistema hepatobiliar. Menos del 1% de la dosis se excreta en la orina sin alterar.

No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

A pesar de que la eliminación renal es insignificante, las alteraciones de las proteínas plasmáticas debidas a la insuficiencia renal pueden afectar la farmacocinética de bexaroteno en pacientes con insuficiencia renal. .

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de las manifestaciones cutáneas del linfoma cutáneo de células T (micosis fungoide):

Administración oral:

• Adultos: 300 mg/m2 PO una vez al día con las comidas. La dosis debe ser redondeada a los 75 mg. Si se produce una toxicidad clínica, la dosis de bexaroteno puede ser reducidar a 200 mg/m2/día PO luego a 100 mg/m2/día PO, o suspendida. Una controlada la toxicidad, las dosis pueden ser reanudadas bajo una estricta supervisión. Si no hay respuesta tumoral después de 8 semanas de tratamiento y la dosis inicial de 300 mg/m2/día se tolera bien, la dosis puede aumentarse a 400 mg/m2/día PO con una cuidadosa monitorización. El tratamiento con bexaroteno se debe continuar mientras el paciente obtenga beneficio.

NOTA: En los ensayos clínicos, se administró bexaroteno durante un máximo de 97 semanas. En los pacientes con LCCT avanzado, el 49% de los pacientes logró una respuesta objetiva (respuesta completa y parcial) al tratamiento con todas las dosis de bexaroteno. Las tasas de respuestas fue del 45% para la dosis de 300 mg/m2/día PO y del 55% para dosis > 300 mg/m2/día PO. Se observaron respuestas positivas en pacientes con micosis fungoide y con el síndrome de Sezary.

Para los pacientes con estadio IA o IB de linfoma cutáneo de células T (CTCL) que tienen la enfermedad refractaria o persistente después de otros tratamientos o que no han tolerado otras terapias:

Administración tópica:

• Adultos: Aplicar el gel de bexaroteno sobre las áreas afectadas una vez cada dos días durante la primera semana. La frecuencia de aplicación debe ser aumentada en intervalos semanales a una vez al día, y luego dos veces al día, y luego 3 veces al día, y, finalmente, a 4 veces al día según la tolerancia individual. Generalmente, la mayoría de los pacientes son capaces de mantener una frecuencia de dosificación de 2-4 veces al día.
• Niños: La seguridad y eficacia de las cápsulas de bexaroteno en niños no han sido establecida

La mayoría de las respuestas se observan con dosis 2 veces por día o más. Puede obsrvarse una respuesta a partir de las 4 semanas de iniciado el tratamiento, pero la mayoría de los pacientes requieren un tratamiento más prolongado. Si se produce toxicidad lugar de aplicación, la frecuencia de aplicación puede ser reducida. En los casos de irritación severa, interrumpir temporalmente el tratamiento hasta que desaparezcan los síntomas. La terapia debe continuarse mientras el paciente obtenga beneficio.

Dosis máximas recomendadas:

• Adultos: 400 mg/m2/día PO. En estudios de fase III, los pacientes con linfoma cutáneo de células T no toleran dosis de 500 mg/m2/día PO o 650 mg/m2/día PO.
• Ancianos: 400 mg/m2/día PO.
• Adolescentes: No hay información de dosis máxima disponible.
• Niños: No hay información de dosis máxima disponible.

Pacientes con insuficiencia hepática: No hay estudios específicos de bexaroteno en estos pacientes. Es de esperar un aclaramiento sistémico de bexaroteno reducido en la insuficiencia hepática, pero no existen directrices específicas para el de ajuste de la dosis

Pacientes con insuficiencia renal: menos del 1% de la dosis se elimina por vía renal bexaroteno. No son necesarios reajustes de la dosis.

El bexaroteno se debe tomar con las comidas.

Para las mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo negativa se debe obtener dentro de una semana antes del tratamiento con bexaroteno. Los resultados negativos del embarazo debe ser confirmada mensual antes de la dispensación de recetas adicionales de bexaroteno. No más de un mes un suministro de cápsulas de bexaroteno debe ser dispensado en cualquier momento. Métodos anticonceptivos eficaces debe ser utilizado por hombres y mujeres durante el tratamiento con bexaroteno

CONTRAINDICIONES

El bexaroteno debe utilizarse con precaución en pacientes que experimentan reacciones de hipersensibilidad a los derivados de retinoides la vitamina A, la isotretinoína y etretinato, porque es posible una sensibilidad cruzada entre estos agentes.

El bexaroteno adminisytrado por vía oral, puede aumentar los efectos de los agentes antidiabéticos, dando lugar a hipoglucemia. Los pacientes con diabetes mellitus que reciben estos agentes deben ser estrechamente vigilados y asesorados sobre la posibilidad de hipoglucemia.

El tratamiento sistémico con bexaroteno produce hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia en la mayoría de los pacientes. Durante el tratamiento el tratamiento oral a largo plazo, se deben realizare determinaciones en ayunas de lípidos en la sangre antes de iniciar el tratamiento con bexaroteno y semanalmente hasta que se ha establecido la respuesta lipídica al bexaroteno, por lo general dentro de 2-4 semanas, y luego a intervalos de 8 semanas. Se debe tratar de mantener los triglicéridos <400 mg / dl para reducir el riesgo de secuelas clínicas, incluyendo una pancreatitis aguda. Si se elevan los triglicéridos se debe iniciar un tratamiento antilipémico, y si es necesario, reducir o suspender la dosis de bexaroteno oral.

Debido a una posible interacción medicamentosa, no se recomienda el gemfibrozilopara su uso con bexaroteno. Los pacientes que tienen factores de riesgo para la pancreatitis, como una pancreatitis previa, hiperlipidemia incontrolada, alcoholismo, diabetes mellitus no controlada, enfermedad del tracto biliar, y tratamiento con medicamentos que se sabe aumentan los triglicéridos, en general no deben ser tratados con bexaroteno oral.

Dado que la mayor parte del bexaroteno se metaboliza en el hígado, el bexaroteno sistémico se debe usar con extrema precaución en pacientes con insuficiencia hepática. La función hepática debe ser controlada cuidadosamente una, dos y cuatro semanas después de iniciar el tratamiento con bexaroteno oral, y si es estable, por lo menos cada 8 semanas durante el tratamiento. Se debe interrumpir el tratamiento con bexaroteno oral si las pruebas hepáticas (por ejemplo, AST, ALT, o bilirrubina) llegar a> 3 veces el límite superior de los valores normales o si se presenta ictericia.

Los pacientes que desarrollan síntomas de la enfermedad del tiroides mientras reciben bexaroteno oral deben ser evaluados cuidadosamente. El bexaroteno sistémica inducer un hipotiroidismo clínico en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados. Se deben monitorizar los pacientes durante el tratamiento.

Puede ocurrirt la supresión de la médula ósea (por ejemplo, leucopenia o neutropenia)

durante el tratamiento sistémico con bexaroteno del linfoma cutáneo de células T, aunque este efecto rara vez se asoció con secuelas graves o efectos adversos graves. Al inicio del tratamiento debe realizarse un recuento diferencial de glóbulos blancos y luego, periódicamente

En estudios preclínicos, el bexaroteno oral se asoció con una nueva formación de cataratas o el empeoramiento de las cataratas anteriores. Debido a la alta prevalencia de las cataratas en pacientes de edad avanzada, la relación entre bexaroteno sistémica y las cataratas no se puede determinar sin un grupo control adecuado. Los pacientes tratados con bexaroteno y que tienen problemas visuales deben tener un examen oftalmológico adecuado. Los pacientes deben minimizar la exposición al sol (UV) y evitar la exposición a luz artificial ultravioleta. Se han descrito casos de fotosensibilidad leve en pacientes expuestos a la luz solar directa mientras recibían bexaroteno en cápsulas o en gel.

Se debe evitar el uso de vendajes oclusivos con gel de bexaroteno.

El bexaroteno, tanto en cápsulas por vía como en gel, está contraindicado durante el embarazo, pudiendo causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El bexaroteno se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo, y no debe administrarse a una mujer embarazada o una mujer que planea quedar embarazada. Si una mujer queda embarazada mientras está tomando bexaroteno, el tratamiento debe interrumpirse de inmediato y la mujer debe recibir asesoramiento adecuado.

En estudios con animales, el bexaroteno causa malformaciones durante los días 7-17 de gestación. Las anomalías en el desarrollo incluyen una osificación incompleta, paladar hendido, ojos deprimidos/microftalmia, y las orejas pequeñas. En las mujeres en edad fértil, de debe conseguir una prueba de embarazo negativa una semana antes de comenzar el tratamiento con bexaroteno y luego mensualmente durante el tratamiento. El tratamiento de bexaroteno se debe iniciar en el segundo o tercer día de un ciclo menstrual normal. Durante un mes antes de la iniciación de la terapia, durante la terapia, y por lo menos un mes después de su discontinuación, se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Se recomienda utilizar 2 métodos anticonceptivos simultáneamente, a menos la abstinencia sea método elegido. Los pacientes varones con parejas que están embarazadas, posiblemente embarazadas, o que podrían quedar embarazadas, debe usar condones durante el coito mientras estén tomando bexaroteno y por lo menos durante un mes después de la última dosis.

No se sabe si el bexaroteno se excreta en la leche materna. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna y existe un potencial de reacciones adversas graves de bexaroteno en los bebés que están amamantando, la decisión de interrumpir la lactancia o suspender el fármaco debe realizarse, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

INTERACCIONES

No se han publicado estudios de interacciones de fármacos específicos con bexaroteno

La administración concomitante de cápsulas de bexaroteno y gemfibrozil no es recomendable. La administración concomitante de bexaroteno oral y gemfibrozilo resulta en un aumento sustancial de las concentraciones plasmáticas de bexaroteno. Esto se debe probablemente a la inhibición de citocromo P450 3A4 con gemfibrozilo.

Las concentraciones séricas de bexaroteno, por el contrario, no son afectadas por la administración concomitante con atorvastatina.

El bexaroteno es metabolizado por el citocromo P450 (CYP) 3A4. Los inhibidores del CYP3A4 como cimetidina, claritromicina, eritromicina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, mibefradil, nefazodona, troleandomicina pueden ocasionar un aumento en las concentraciones plasmáticas de bexaroteno. Por el contrario, debido a la baja exposición sistémica al bexaroteno después de los tratamientos tópicos, son poco probables interacciones farmacológicas clínicamente significativas el gel de bexaroteno.

Los inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4 puede causar una reducción en las concentraciones plasmáticas de bexaroteno tras la administración oral. Los agentes que inducen el CYP3A4 incluyen fenobarbital, fenitoína, la rifabutina y la rifampicina.

Se han observado concentraciones plasmáticas de bexaroteno substancialmente más altas cuando el bexaroteno fue administrado después de una comida rica en grasa. Dado que los datos de seguridad y eficacia están basados ​​en la administración con los alimentos, se recomienda que el bexaroteno sea administrado con alimentos.

El jugo de toronja puede aumentar las concentraciones séricas de bexaroteno inhibiendo el metabolismo de bexaroteno.

Los pacientes deben evitar la suplementación con vitamina A durante el tratamiento con cápsulas de bexaroteno o gel para evitar posibles efectos aditivos tóxicos. Se aconseja limitar la ingesta de vitamina A a < 15.000 UI / día.

El bexaroteno sistémica puede acentuar la acción de la insulina, sulfonilureas o tiazolidindionas (por ejemplo, la pioglitazona, rosiglitazona, o troglitazona), ocasionando hipoglucemia. Los pacientes deben ser estrechamente vigilados mientras reciben el bexaroteno en combinación con cualquiera de estos agentes. La hipoglucemia no se ha asociado con la monoterapia con bexaroteno. Adicionalmente, el uso concurrente de bexaroteno y sulfonilureas puede provocar una fototoxicidad aditiva.

Los retinoides análogos de la vitamina A, pueden aumentar los efectos de los agentes fotosensibilizantes utilizados durante la terapia fotodinámica.

El bexaroteno se debe administrar con precaución a pacientes que también toman medicamentos fotosensibilizadores, como las quinolonas (especialmente esparfloxacino), fenotiazinas, sulfonamidas, tetraciclinas y diuréticos tiazídicos. Los pacientes que usan gel de bexaroteno no deben usar repelentes de insectos, o productos que contengan dietiltoluamida (DEET). Los estudios en animales muestran aumento de la toxicidad de DEET cuando estos productos se utilizan en combinación con gel de bexaroteno.

Debido al efecto de orlistat sobre la absorción de grasas, la biodisponibilidad de los retinoides por vía oral también puede ser disminuida cuando se administran con el orlistat.

La colestiramina y colestipol se pueden fijar al bexaroteno posiblemente reducir su absorción oral.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas al bexaroteno oral incluyen hiperlipidemia, incluyendo la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia, que se presentan en aproximadamente el 80% de los pacientes tratados con una dosis inicial de > 300 mg/m2/día. Las elevaciones de los lípidos séricos, obligan a la discontinuación del tratamiento de bexaroteno en algunos pacientes.

Los triglicéridos en ayunas fueron > 2,5 veces el límite superior de lo normal en el 70% de los pacientes y > 800 mg / dl (mediana de 1.200 mg / dl) en el 55% de los pacientes tratados. Se han observado elevaciones del colesterol superiores a 300 mg / dl en aproximadamente el 60% y el 75% de los pacientes que recibieron una dosis inicial de 300 mg/m2/día bexaroteno y > 300, mg/m2/día respectivamente. La disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) a <25 mg / dl se observa en alrededor del 55% y el 90% de los pacientes que recibieron una dosis inicial de bexaroteno 300 mg/m2/día y > 300 mg/m2/día , respectivamente. Los efectos hiperlipemiantes son reversibles tras la interrupción del tratamiento con bexaroteno y puede ser controlados mediante la reducción de la dosis de bexaroteno o la adición de un tratamiento antilipémico.

Los niveles de triglicéridos en ayunas deben ser normales con intervenciones adecuadas antes de comenzar el bexaroteno. Se debe tratar de mantener los triglicéridos < 400 mg / dl para reducir el riesgo de secuelas clínicas. En los pacientes que recibieron una dosis inicial de bexaroteno 300 mg/m2/día, el 60% tuvo necesidad de agentes hipolipemiantes. La atorvastatina se utilizó en el 48% de los pacientes con linfoma cutáneo de células T tratados con bexaroteno

Se han descrito casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con bexaroteno por vía oral. Los casos de pancreatitis se han asociado con elevaciones importantes de triglicéridos en ayunas en suero, siendo la más baja de 770 mg/dl en un paciente. En general, los pacientes con factores de riesgo para la pancreatitis no deben ser tratados con bexaroteno.

Se han observado niveles elevados de enzimas hepáticas en el 5% de pacientes tratados con una dosis inicial de 300 PO mg/m2/día de bexaroteno. La incidencia es mayor en pacientes que reciben dosis iniciales de bexaroteno > 300 mg/m2/día PO. Las las elevaciones de las enzimas hepáticas se resuelven en un mes en el 80% de los pacientes después de una disminución en la dosis o de suspender el tratamiento.

El tratamiento oral con bexaroteno induce hipotiroidismo evidenciado bioquímica- o clínicamente en un 50% de los pacientes tratados, causando una reducción reversible de la hormona de la tiroides (tiroxina total [T4]) y de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). La secreción de TSH y T4 están regulados por la triiodotiroinina cuyo gen está situado cerca del sitio del gen de tirotropina y que interactúa con otros cofactores nucleares, incluyendo el receptor de retinoides X (RXR). Se cree que el bexaroteno suprime la secreción de TSH y T4 a través de su interacción con RXR. La disminución de TSH y T4 to ocurre en aproximadamente el 60% y 45% de los pacientes que reciben una dosis inicial de bexaroteno oral de 300 mg/m2/día, respectivamente. En el 29% de los paciente el hipotiroidismo sintomático es un efecto adverso dosis dependientede. En los pacientes con evidencia clínica de hipotiroidismo debe considerarse unl tratamiento con hormona tiroidea de reemplazo

Se ha descrito una leucopenia reversible (1000-2999 leucocitos/mm3) en el 18% de pacientes con linfoma cutáneo de células T (LCCT) que recibieron una dosis inicial bexaroteno oral de 300 mg/m2/día. En ningún paciente la leucopenia alcanzó un valor <1000 WBC/mm3. El tiempo hasta la aparición de leucopenia fue de alrededor de 4-8 semanas.

En los pacientes que recibieron 300 mg/m2/día la incidencia de neutropenia de grado 3 ó 4 fue del 12% y un 4%, respectivamente.

Tanto la leucopenia como la neutropenia se resuelven en los 30 días después de reducir la dosis o discontinur el tratamiento con bexaroteno en el 93% de los pacientes. La leucopenia y la neutropenia rara vez se han asociado con secuelas graves o efectos adversos graves.

Los eventos adversos más comunes asociados con el gel de bexaroteno incluyen erupción cutánea (sin especificar) (56%), incluyendo eritema, prurito (18%), dolor en el sitio de aplicación (18%), irritación de la piel (18%), incluyendo inflamación de la piel, excoriaciones, y sensación pegajosa de la piel, dermatitis de contacto (8%), y parestesias (6%). Los más comunes reacciones adversas graves a gel de bexaroteno fueron erupción cutánea (14%) y prurito (6%).

Las reacciones dermatológicas adversas asociadas con bexaroteno oral incluyen erupción cutánea (sin especificar) (17%), piel seca (11%) y dermatitis exfoliativa (9%). La dermatitis exfoliativa (28%), erupción (sin especificar) (23%) y alopecia (11%) se produjeron con mayor frecuencia con dosis orales de bexaroteno> 300 mg/m2/día

Otros eventos adversos comunes asociados al tratamiento con bexaroteno oral (dosis inicial de 300 mg/m2/día) incluyen dolor de cabeza (30%), astenia (20%), náuseas/vómitos (15% / 4%), infección (13%), periférica edema (13%), dolor abdominal (11%), escalofríos (10%), diarrea (7%), fiebre (5%), y el insomnio (5%). La mayoría de las reacciones adversas fueron más graves y se produjeron con una mayor frecuencia en pacientes tratados con dosis de inicio> 300 mg/m2/día. Estas incluyen dolor de cabeza (41%), astenia (45%), anemia (24%), anorexia (22%), fiebre (17%), anemia hipocrómica (13%), síntomas similares a los de la gripe (13%), dolor de espalda (11%), infección bacteriana (13%), insomnio (11%), hiponatremia (9%), y la hiperglucemia (6%).

PRESENTACIONES

TARGRETIN, caps. 75 mg

TARGRETIN, gel al 1%

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