DESCRIPCION

El artesunato es un hemisuccinato derivado de la artemisinina, soluble en agua. A su vez, la artemisinina es una lactona sesquirterpénica presente en la Artemisia annua, una planta medicinal china, conocida desde la antiguedad por sus propiedades antipiréticas. El artesunato y otros derivados de la artimisinina constituyen hoy día el tratamiento estandar contra la malaria.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción por medio del cual los compuestos derivados de la artemisinina, incluyendo el artesunato, disminuyen la gametocitemia circulante, obedece principalmente a una rápida eliminación de las formas asexuadas y de los gametocitos inmaduros de P. falciparum que constituyen la fuente para los gametocitos maduros.

Aunque no hay consenso sobre el mecanismo a través del cual derivados de la artemisinina matan los parásitos, varias líneas de evidencia indican que el artesunato ejerce su acción antimalárica al perturbar la homeostasis redox en parásitos de la malaria. Cuando el parásito que provoca la malaria infecta a una célula de sangre roja, que consume la hemoglobina dentro de su vacuola digestivo, un proceso que genera estrés oxidativo. En una teoría, el hierro del hemo reduce directamente el enlace peróxido en el artesunato, la generación de especies de hierro-oxo altavalentes y que resulta en una cascada de reacciones que producen radicales de oxígeno reactivo que daña el parásito y conducen a su muerte. Una alternativa más recientemente descrito es que el artesunato interrumpen el ciclo redox celular. Se ha señalado que el artesunato elimina la fiebre en enfermos con paludismo falciparum grave de 16 a 25 horas después de la administración parenteral.

Farmacocinética: el artesunato es inestable en solución neutra y la fórmula inyectable debe prepararse inmediatamente antes del uso en una solución de bicarbonato de sodio al 5% para producir la sal de artesunato de sodio. Después de la administración parenteral, se hidroliza rápidamente para transformarse en dihidroartemisinina (DHA) que es el metabolito activo. La preparación oral probablemente se hidroliza completamente antes de penetrar en la circulación sistémica.

La farmacocinética del artesunato ha sido investigada después de una dosis única de 2.4 mg /kg por vía intravenosa administrada como un bolo de 2 min de duración en 28 adultos con malaria por Plasmodium falciparum. Después de la inyeccin el artesunato fue rápidamente convertido en la dihidroartemisina. La semi-vida plasmática del artesunato fue de 0.17 horas y la de la dihidroartemisinina de 1.30 horas. Las máximas concentraciones plasmáticas del artesunato fueron de 28.558 ng/mL mientras que la Cmax de la DHA fue de 2.932 ng/mL. Se observó una amplia variabilidad interindividual.

Toxicidad: la toxicidad del artesunato ha sido investigada durante un periodo de 3 mes en perros tratados por via oral con dosis de 6 mg/kg/día. Se observó una disminución de la frecuencia cardíaca debido a una alteración de la conducción AV, asi como una reduccion en la cuenta de eritrocitos debida a una cierta inhibición de la eritropoyesis en la médula osea. No se observaron síntomas de neurotocidad.

Se administró artesunato a ratas embarazadas diariamente desde el día gestacional 6 al 15 a través de una sonda oral, en dosis 0, 2, 4, u 8 mg/kg (22 hembras por grupo). Los fetos fueron examinados para detectar anomalías externas, viscerales y esqueléticas en el 20 día gestacional. En las madres, no hubo muertes, ni tampoco signos clínicos relacionados con el tratamiento, cambios en el peso corporal o en la ingesta de alimentos en ninguno de los grupos de tratamiento. En la necropsia no hubo hallazgos relacionados con el tratamiento en ninguno de los grupos. En el grupo de 8 mg/kg, hubo una disminución en el peso del útero grávido y en el peso de los fetos hembras. También hubo un aumento en las muertes fetales (resorciones tardías principalmente) y un aumento en las pérdidas post-implantación (37%) con la dosis de 8 mg/kg. Con esta dosis se observó un aumento en la incidencia de alteraciones viscerales y esqueléticas a 4 y 8 mg /. Estos defectos incluyen cambios menores en la apariencia del riñón y timo, así como costillas ausente o vértebras torácicas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del paludismo falciparum grave en zonas donde hay indicios de resistencia a la quinina en combinación con mefloquina:

Administración oral:

• Adultos y niños de más de seis meses: 5 mg/kg por vía oral el primer día, seguidos de 2,5 mg/kg los días segundo y tercero en combinación con mefloquina (15 mg/kg) en una dosis única aplicada el segundo día. En unas pocas zonas, se puede necesitar una dosis mayor de mefloquina (25 mg/kg) para obtener una curación

Administración parenteral:

• Adultos y niños de más de 6 meses: una dosis de carga de 2 mg/kg debe ir seguida de una dosis de 1 mg/kg después de cuatro horas y 24 horas. Posteriormente se debe aplicar una dosis de 1 mg/kg al día hasta que el enfermo pueda tolerar el artesunato por vía oral o durante un máximo de siete días

El polvo para inyección se debe reconstituir con bicarbonato de sodio al 5% y diluirse en un volumen igual de solución salina fisiológica o glucosa al 5% (p/v). Se deberá administrar inmediatamente por vía intravenosa o intramuscular.

El artesunato por vía parenteral se debe emplear para el tratamiento del paludismo falciparum grave únicamente cuando hay indicios de que la eficacia antipalúdica de la quinina está disminuyendo.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El polvo para inyección es difícil de disolver y se debe poner cuidado en asegurarse de que está disuelto completamente antes de su administración parenteral. Debe utilizarse siempre inmediatamente después de la reconstitución. Si la solución está turbia o precipita, se debe descartar la preparación parenteral.

El artesunato se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En las ratas, el artesunato en dosis de 4 y 8 mg/kg ocasionó un aumento en las muertes fetales (resorciones tardías principalmente) y un aumento en las pérdidas post-implantación (37%). Con estas dosis se observó un aumento en la incidencia de alteraciones viscerales y esqueléticas. Se tiene escasa experiencia con respecto al empleo de este fármaco en el embarazo, pero la preparación parenteral no debe dejar de administrarse si se considera que puede salvar la vida de la madre.

La inocuidad del artesunato durante el primer trimestre no está establecida.

INTERACCIONES

El artesunato puede aumentar las concentraciones plasmáticas y el AUC de los fármacos que son sustratos de la CYP2D6. En un estudio en voluntarios la administración de 180 mg pironaridina tetrafosfato + 60 mg artesunato durante tres días aumentó las concentraciones plasmáticas de 100 mg del metoprolol en un 48% y el AUC en el 26%. Se deben tomar precauciones cuando se administran fármacos que son sustratros de la CYP2D6 con la combinaciòn artesunato/pironaridina.

El artesunato se utiliza concomitantemente con mefloquina, amodiaquina, sulfadoxind-pirimetamina, piperaquina y pironaridina.

Puede producirse una fiebre de origen medicamentoso. Se ha observado neurotoxicidad en estudios sobre animales, pero no en los seres humanos. Dada la incertidumbre acerca de los efectos tóxicos, se debe actuar con cautela cuando se aplica un tratamiento de más de tres días.

Se ha observado cardiotoxicidad después de la administración de dosis elevadas.

PRESENTACION

ARTESUNATO, tabletas de 50 mg (artesunato)
Polvo para inyecciones de 60 mg de artesunato anhidro en ampollas de 1 ml + bicarbonato de sodio al 5% en ampollas de 0,6 ml

En combinación con pironaridina, se comercializa como PYRAMAX

REFERENCIAS

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