DESCRIPCION

El afatinib es un inhibidor de las tirosina kinasas de la familia de las 4-anilinoquinazolinas. Se utiliza en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico.

Mecanismo de acción: el afatinib es un inhibidor de la autofosforilación y de la proliferación "in vitro" de líneas celulares que expresan EGFR (Factor de crecimiento epidérmico, Epidermal Growth Factor) de tipo salvaje o los que expresan en el exón 19 del EGFR mutaciones seleccionadas de deleción o en el exón 21 mutaciones L858R, incluyendo algunos con una mutación T790M secundaria. La inhibición ocasionada por el afatinib tiene lugar a las concentraciones obtenidas, al menos transitoriamente, en los pacientes. Además, el afatinib inhibe la proliferación "in vitro" de líneas celulares que sobreexpresan HER2.

El tratamiento con afatinib en ratones desnudos implantados con tumores que sobreexpresan ya sea el EGFR de tipo salvaje o el EGFR mutado resultó en la inhibición del crecimiento del tumor.

Farmacocinética: después de la administración oral del afatinib, el tiempo hasta la aparición de las concentraciones máximas (T_max) es de 2 a 5 horas. La concentración máxima (C_max) y el área bajo la curva de concentración/tiempo (AUC) aumentaron ligeramente más el intervalo de 20 a 50 mg que si la farmacocinética del afatinib fuera lineal. La biodisponibilidad relativa de los comprimidos de afatinib fue del 92% en comparación con una solución oral. "In vitro" la unión del afatinib a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 95%. Una comida rica en grasas disminuyó la C_max en un 50% y AUC en un 39% con respecto a la condición de ayuno.

El afatinib forma aductos covalentes con proteínas, siendo su metabolismo enzimático mínimo.

En los seres humanos, la excreción de afatinib tiene lugar principalmente a través de las heces (85%), recuperándose tan solo el 4% en la orina después de una dosis oral única de [14C]- afatinib solución. El compuesto original representa el 88% de la dosis recuperada.

La semi-vida de eliminación del afatinib es de 37 horas después de dosis repetidas en pacientes con cáncer. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan dentro de los 8 días de la administración de dosis múltiples, lo que resulta en una acumulación de 2,8 veces para el AUC y 2,1 veces para la C_max.

Insuficiencia renal: las concentraciones plasmáticas del afatinib en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr: 60-89 ml / min) y moderada (CLcr 30-59 ml / min) fueron un 27% y 85% superiores a las de los pacientes con función renal normal (> 90 CLcr ml / min). El afatinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml / min).

Insuficiencia hepática: Afatinib se elimina principalmente por excreción biliar/fecal. La insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B) no afecta la biodisponibilidad del afatinib. Los sujetos con (Child Pugh C) disfunción hepática grave no han sido estudiados.

Toxicidad: los estudios con dosis repetidas por vía oral durante un período de hasta 26 semanas en ratas
o 52 semanas en cerdos enanos mostraron que los efectos principales tenían lugar en la piel (cambios dérmicos, atrofia epitelial y foliculitis en ratas), el tracto gastrointestinal (diarrea, erosiones en el estómago, atrofia epitelial en ratas y cerdos enanos) y los riñones (necrosis papilar en ratas). Estos efectos se produjeron con dosis equivalentes a las nornales en la clínica o por encima de los niveles clínicamente relevantes. Además, en ambas especies se observó una atrofia epitelial en diversos órganos.

En estudio de fertilidad, las ratas macho y hembra fueron tratadas con afatinib por vía oral con dosis de 4, 6, y 8 mg/kg. En los machos con las dosis de 6 mg/kg (aproximadamente igual a la exposición en los pacientes con la dosis recomendada en humanos de 40 mg al día) o mayores, hubo un aumento en la incidencia de bajos recuentos de espermatozoides, aunque la fertilidad global no fue afectado. Además, en los estudios de toxicología general se observó un aumento de la apoptosis en los testículos y atrofia de las vesículas seminales y de la próstata. En las hembras tratadas con dosis de 8 mg / kg (aproximadamente 0,63 veces la exposición en pacientes a la dosis recomendada en humanos de 40 mg al día), se observó una disminución leve en el número de cuerpos lúteos, junto con un aumento leve de las pérdidas post-implantation debido a resorciones tempranas.

En un estudio de 4 semanas de toxicología en general, las ratas hembra mostraron disminuciones en pesos ováricos en todos los niveles de dosis. El peso de los órganos no se había recuperado totalmente por el final del período de recuperación de 2 semanas.

Se observó una respuesta marginal en el test bacteriano de mutagénesis de Ames. En el ensayo de aberraciones cromosómicas "in vitro" y en el test del micronucleo "in vivo" el afatinib no fue mutagénico. Tampoco se obtuvieron resultados positivos en el ensayo Comet o en el ensayo de cuatro semanas "in vivo" utilizando el Muta™ Mouse.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGR:

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendad de afatinib es de 40 mg una vez al día hasta progresión de la enfermedad o hasta que el paciente no la tolera.

El afatinib se debe administrar al menos 1 horas antes de la comida o 2 horas después

El afatinib debe discontinuarse en los casos siguientes:

Reanudar el tratamiento cuando se resuelve la reacción adversa retornando a la normalidad o reduciéndose al grado 1, reduciendo las dosis a 10 mg/día.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El afatinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a afatinib o a alguno de los componentes de su formulación.

En el 96% de los pacientes la diarrea se ha traducido en deshidratación con o sin insuficiencia renal; algunos de estos casos fueron mortales. En el Estudio 1, la diarrea ocurrió en el 96% de los pacientes tratados con afatinib (n = 229), de los cuales el 15% fue de grado 3 en gravedad y se produjo dentro de las primeras 6 semanas. La insuficiencia renal como consecuencia de la diarrea se produjo en el 6,1% de los pacientes tratados con afatinib de los cuales 3 (1.3%) fueron de grado 3.

Para los pacientes que desarrollan diarrea prolongada de grado 2 que dura más de 48 horas o más diarrea de grado 3, retener el afatinib hasta que la diarrea se resuelva a grado 1 o menos, y reanudar seguidamente con una reducción apropiada de la dosis. Proporcionar a los pacientes un agente antidiarreico (por ejemplo, loperamida) para la autoadministración en el inicio de la diarrea y de instruir a los pacientes para que continuen la terapia anti-diarreica hasta que cesen las evacuaciones durante 12 horas.

Se observaron reacciones cutáneas de grado 3 caracterizadas por lesiones bullosas, ampollosas y exfoliantes que ocurrieron en 6 (0,15%) de los 3.865 pacientes que recibieron afatinib entre los ensayos clínicos. En el estudio 1, la incidencia global de las reacciones cutáneas consistentes en erupción, eritema y rash acneiforme fue del 90%, y la incidencia de reacciones de grado 3 cutáneas fue del 16%. Además, la incidencia de síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar de grado 1-3 fue del 7%. Se debe suspender el afatinib en pacientes que desarrollen lesiones bullosas, formación de ampollas, exfoliación. Para los pacientes que desarrollan reacciones cutáneas adversas prolongadas de grado 3 que duran más de 7 días, reacciones cutáneas intolerables grado 2 o grado 3, retener el afatinib hasta que la reacción adversa se resuelve a Grado 1 o menos, y reanudar la medicación con una reducción de la dosis.

Las enfermedades pulmonares intersticiales (por ejemplo, infiltración pulmonar, neumonitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda o alveolitis alérgica) se produjeron en el 1,5% de los 3.865 pacientes que recibieron afatinib en los ensayos clínicos; de éstos, el 0,4% fueron mortales. La incidencia de enfermedades pulmonares intersticiales fue mayor en los pacientes de origen asiático (2,1%) en comparación con los no asiáticos (1,2%). En el estudio 1, la incidencia de enfermedades pulmonares intersticiales de grado 3 del 1,3% y resultó en la muerte en el 1% de los pacientes tratados. Discontinuar el tratamiento con afatinib en los pacientes con enfermedades pulmonares intersticiales confirmadas.

De los 3865 pacientes que recibieron el afatinib en los ensayos clínicos, el 10,1% mostraron anormalidades en las pruebas hepáticas, de las cuales 7 (0,18%) fueron mortales. En el Estudio 1, anomalías en las pruebas hepáticas de cualquier grado ocurrieron en el 17,5% de los pacientes tratados.

Se deben obtener pruebas hepática de forma periódica en los pacientes durante el tratamiento y retener el fármaco cuando se presente el empeoramiento de la función hepática. En los pacientes que desarrollan insuficiencia hepática grave, debe interrumpirse el tratamiento.

En el 0.8% de los pacientes tratados con afatinib se desarrolló queratitis, caracterizada por inflamación aguda de los ojos, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y enrojecimiento de los ojos. En algún caso, la queratitis alcanzó el grado 3. Si durante el tratamiento con afatinib se detecta una queratitis ulcerativa el tratamiento debe ser interrumpido. El afatinib se utilizar con precaución en pacientes con historia de queratitis o de queratitis ulcerativa. Las lentes de contacto pueden ser un factor de riesgo para el desarrollo de una queratitis.

El afatinib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo El afatinib puede causar daño fetal cuando se administra a las mujeres embarazadaso. El afatinib fuee embriotóxico y en las hembras de los conejos ocasionó abortos con dosis de 5 mg/kg (aproximadamente 0.2 veces la exposición humana con la dosis recomendada de 40 mgy) Si este fármaco se utiliza duramte el embarazo o si la paciente se queda embarazada, debe ser advertida el riesgo potencial para el feto.

Se debe asesorar a las mujeres capaces de procrear para que usen una anticoncepción altamente eficaz durante el tratamiento y durante al menos 2 semanas después de la última dosis de afatinib.

INTERACCIONES

El afatinib es es un sustrato de la glicoproteína P de transporte (gp-P) y de la BCRP. Estudios" in vitro" han demostrado que al adminustrar afatinib con un inhibidor potente de la gp-P y la BCRP como es el ritonavir (200 mg dos veces al día durante 3 días), 1 hora antes de una dosis única de 20 mg de afatinib, la AUC del afatinib aumentó un 48% mientras que las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) aumentabam un 39%). En cambio, cuando se administró ritonavir simultáneamente o 6 horas después de una dosis de 40 mg de afatinib, la biodisponibilidad relativa del afatinib fue de un 119% y de un 111%.

Por lo tanto, se recomienda administrar inhibidores potentes de la gp-P (entre ellos ritonavir, ciclosporina A,
ketoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamilo, quinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir y amiodarona) utilizando dosis fraccionadas, preferentemente a intervalos de 6 horas o 12 horas respecto a la toma de de afatinib.

El tratamiento previo con rifampicina (600 mg una vez al día durante 7 días), un inductor potente de la gp-P,
disminuyó la exposición plasmática a afatinib un 34% (AUC) y la Cmax un 22% después de la administración de una dosis única de 40 mg de afatinib. Los inductores potentes de la gp-P (entre ellos rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden disminuir la exposición a afatinib.

Por su parte, el afatinib es un inhibidor moderado de la gp-P. Sin embargo, los datos clínicos conocidos indican que es improbable que el tratamiento con afatinib provoque cambios en las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de la gp-P.

Estudios in vitro han mostrado que afatinib es un sustrato y un inhibidor del transportador BCRP. Por lo tanto el afatinib puede aumentar la biodisponibilidad de sustratos de la BCRP administrados por vía oral (entre ellos rosuvastatina y sulfasalazina).

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas producidas por el afatinib fueron identificadas a partir de los datos obtenidos de 3.800 pacientes con cáncer de pulmón no microcític, EGFG -positivos, que fueron tratados con 40 mg/dia hasta la progresión de la enfernedad o desarrollo de reacciones adversas intolerables. De estos, 111 pacientes recibieron pemetrexed 500 mg/m2 + 75 mg/m2 de cisplatino cada tres semanas hasta un máximo de 6 ciclos.

Se observaron serias reacciones adversas en el 29% de los pacientes tratados con afatinib, siendo las más frecuentes diarrea (6.6%), vómitos (4.8%); disnea, fatiga e hipokaliemia (1.7% each). Las reaccions adversas farales incluyeron toxicidad pulmonar (1.3%) sepsis (0.43%) y neumonía (0.43%).

Las dosis de afatinib tuvieron que ser reducidad debido a los efectos adversos en el 57% de los pacientes, debido a la diarrea (20%), rash/acnée (19%), paroniquia (14%), y estomatitis (10%).

El tratamiento con afatinib tuvo que ser discontinuado debido a las reacciones adversas en el 14% de los pacientes. También en este caso la diarrea fue el factor determinante (1.3%), las enfermedades pulmonares intersticiales (0.9%) y la paroniquia (0.9%)

Otras reacciones adversas, manifestadas en > 10% de los pacientes fueron:

• Trastornos gastrointestinales: diarrea (96%), estomatitis (17%) y queilitis (12%
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: rash/dermatitis acneiforme: (90%), prurito (21%) sequedad de la piel (31%)
• Infecciones e infestaciones: paroniquia (38%), cistitis (13%)
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: disminución del apetito, disminución de peso
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: epitaxis, rinorrea
• Otros: pirexia, conjuntivitis

Se ha comunicado una sobredosis de 360 mg de afatinib en dos adolescentes que ocasionó naúseas, vómitos, astenia, mareos, cefaleas, dolor abdominal y amilasa elevada (< 1.5 veces el límite superior normal) . Ambos sujetos se recuperaron.

No se dispone de un antídoto específico para tratar la sobredosis de este medicamento. En caso de sospecha
de sobredosis, se debe suspender la administración de GIOTRIF e iniciar un tratamiento de soporte.
Cuando esté indicado, se puede eliminar el afatinib no absorbido con la inducción del vómito o con un
lavado gástrico.

PRESENTACION

GILOTRIF tablets for oral administration are available in 40 mg, 30 mg, or 20 mg of afatinib

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