Vademecum

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Nota importante

DESCRIPCION

 

DESCRIPCION

 

El ambrisentan es un antagonista de los receptores de endotelina indicado para el tratamiento de la  hipertensión arterial pulmonar (OMS, Grupo 1) con objeto de mejorar la capacidad de ejercicio y retrasar el deterioro clínico (32%).

 

Mecanismo de acción: La endotelina-1 (ET-1) es un péptido de secreción autocrina y paracrina con potentes efectos fisiológicos. Dos subtipos de receptores, ETA y ETB, median los efectos de la endotelina en el músculo liso vascular y en el endotelio vascular Los receptores de ETA son actúan sobre la vasoconstricción y proliferación celular, mientras que las acciones predominantes de los receptores ETB son vasodilatación, inhibión de proliferación e inducción de la sintesis de la endotelina. En los pacientes con hipertension arterial pulmonar, los niveles plasmáticos de ET-1 son unas 10 veces más altos de lo normal y están directamente correlacionados con el aumento de la presión media de la aurícula derecha y con la gravedad de la enfermedad. En los pacientes con hipertensión pulmonar se incrementan las concentraciones endotelina, principalmente en el endotelio de las arterias pulmonares. Estos hallazgos sugieren que ET-1 puede desempeñar un papel crítico en la patogénesis  y la progresión de la hipertensión pulmonar.

 

El ambrisentán es una alta afinidad (Ki = 0,011 nM) hacia el receptor ETA con una alta selectividad para el receptor ETA frente a ETB (> 4.000 veces). Se espera que la selectividad de ambrisentan por el receptor ETA en lugar de por el receptor ETB mntenga la producción de los vasodilatadores óxido nítrico y prostaciclina mediada por el receptor ETB.

 

Farmacocinética: después de su administración oral la farmacocinética del ambrisentan (S-ambrisentan) en sujetos sanos es proporcional a la dosis. No se conoce la biodisponibilidad absoluta de ambrisentan. Las concentraciones máximas se producen alrededor de 2 horas después de la administración oral en sujetos sanos y en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

 

Los alimentos no afectan la biodisponibilidad.

 

Los estudios in vitro indican que el ambrisentan es un sustrato de la P-gp. El ambrisentan se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (99%).

 

La eliminación del ambrisentan es predominantemente por vías no renales, pero las contribuciones en su aclaramiento por metabolización y eliminación biliar no han sido bien caracterizadas. El metabolito 4-hidroximetilado del ambrisentan en el plasma representa aproximadamente el 4% del fármaco administrado. La isomerización in vivo de S-ambrisentan a R-ambrisentan es insignificante. El aclaramiento del ambrisentan es de 38 ml/min y 19 m /min en voluntarios sanos y en pacientes con hipertensión pulmonar, respectivamente. Aunque el ambrisentan tiene una semi-vida terminal de 15 horas, la concentración media en estado estacionario (steady-state) es de aproximadamente 15% de la concentración máxima. Después de dosis repetidas la semi-vida del ambrisentan es aproximadamente de 9 horas.

 

Toxicidad: los estudios de carcinogenicidad oral de hasta dos años de duración se realizaron con dosis iniciales de 10, 30 y 60 mg /kg/día en ratas (de 8 a 48 veces la dosis máxima recomendada en humanos) y de 50, 150 y 250 mg/kg/día en ratones. En el estudio en ratas, los grupos tratados con las dosis alta y media, debido a la elevada mortalidad, estas dosis se redujeron a 40 y 20 mg/kg/día. La única evidencia de carcinogenicidad relacionada con el ambrisentan fue una tendencia positiva en las ratas macho al desarrollo de tumores benignos de células basales y de carcinoma de células basales de la piel y tejido subcutáneo en el grupo de dosis media (grupo de dosis alta excluido del análisis), y una mayor incidencia de fibroadenomas mamarios en los machos con las dosis altas. En el estudio de ratón, las dosis tuvieron que ser igualmente reducidas a 150 mg/kg/día en la semana 39 y retiradas por completo en la semana 96 (machos) o 76 semanas (hembras). En los ratones, el ambrisentan no se asoció con tumores en exceso en cualquier grupo dosificado.

 

Se detectaron hallazgos positivos de clastogenicidad en el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos cultivados a concentraciones del fármaco que producen un alta toxicidad. No hubo evidencia de toxicidad genética del ambrisentan cuando se probó  in vitro  (test de Ames) o  in vivo  en ratas (ensayo de los micronúcleos, ensayo de síntesis de ADN no programada).

 

Se ha asociado el desarrollo de una atrofia tubular testicular y alteración de la fertilidad con la administración crónica de antagonistas de los receptores de la endotelina en los roedores. Se observó degeneración tubular testicular en ratas tratadas con el ambrisentan durante dos años a dosis ≥ 10 mg/kg/día (8 veces la dosis máxima humana recomendada). También se observó una mayor incidencia de hallazgos testiculares en ratones tratados durante dos años con dosis ≥ 50 mg/kg/día (28 veces la dosis máxima humana recomendada). No se observaron efectos sobre el conteo de espermatozoides, la morfología espermática, la conducta de apareamiento y la fertilidad en estudios de fertilidad en ratas macho que fueron tratados con ambrisentan en dosis orales de 300 mg/kg/día (236 veces la dosis máxima humana recomendada). Con dosis de ≥ 10 mg/kg/día, la la ausencia de la fertilidad y efectos en el esperma también estaban presentes así como los hallazgos en la histopatología testicular.

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

 

Tratamiento de la hipertension pulmonar:

 

Administración oral:

  • Adultos: iniciar el tratamiento con 5 mg una vez al día, con la posibilidad de aumentar la dosis a 10 mg una vez al día si se tolera 5 mg.

Los comprimidos se pueden administrar con o sin alimentos. No deben dividirse, triturarse o masticada. Las dosis superiores a 10 mg una vez al día no se han estudiado

 

Aunque los datos son insuficientes, parece ser que los ancianos responden a los efectos farmacológico del ambrisentan en una menor extensión que los pacientes más jóvenes. Además, el edema periférico es más frecuente en los ancianos que en los pacientes más jóvenes.

 

El impacto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de ambrisentan se ha estudiado en pacientes con hipertensión pulmonar con valores de creatinina entre 20 y 150 ml/min. No se observaron diferencias significativas debidas a una insuficiencia renal leve o moderada.

 

El impacto de la hemodialisis en la disposición de ambrisentan no se ha sido investigado.

 

No se ha estudiado la influencia de la insuficiencia hepática preexistente sobre la farmacocinética de ambrisentan. Sin embargo, considerando su metabolismo y eliminación biliar, es probable que la insuficiencia hepática afecte de alguna manera el aclaramiento de este fármaco.

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

 

El ambrisentan está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad del fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

 

Los antagonistas de los receptores de endotelina son conocidos por inducir un edema periférico. En

los estudios controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de edema periférico en pacientes tratados con dosis de 5 o 10 de ambrisentan en comparación con el placebo. La mayoría de los edemas fueron de leves a moderados, y se produjo con mayor frecuencia y severidad en los pacientes de edad avanzada.

 

Si los pacientes desarrollan edema agudo pulmonar al inicio del tratamiento con ambrisentan, se debe considerar la posibilidad de una enfermedad veno-oclusiva pulmonar, y si esta se confirma, el tratamiento se debe interrumpir.

 

Algunos antagonistas de la endotelina (p.ej el bosentan) inducen oligospermia en el 25-50% de los pacientes. En los estudios de toxicidad en la rata, el ambrisentan ocasionó atrofia tubular testicular y alteración de la fertilidad. Aunque no hay datos en el ser humano, no se puede excluirse la posibilidad de que los antagonistas del receptor de endotelina tales como ambrisentan puedan tener un efecto adverso sobre la espermatogénesis.

 

Igualmente se han observado disminuciones en la concentración de hemoglobina y de hematocrito después de la administración de otros antagonistas de los receptores de endotelina y también fueron observadas en los estudios clínicos con ambrisentan. Estas disminuciones tienen lugar en las primeras semanas de tratamiento, y se estabilizan posteriormente. La disminución media de la hemoglobina desde el inicio hasta el final del tratamiento para los pacientes que recibieron ambrisentan en los estudios controlados con placebo de 12 semanas de duración fue de 0,8 g/dl. En un 7% de los pacientes tratados con ambrisentan (frente al 4% en el grupo placebo), la hemoglobina disminuyo en > 15%

 

La causa de la disminución de la hemoglobina es desconocido, pero no parece ser el resultado de hemorragias o hemólisis. 



 
 

 

El ambrisentan puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los animales de laboratorio, el ambrisentan fue teratogénico con dosis orales de ≥ 15 mg/kg/día en ratas y ≥ 7 mg/kg/día en conejos. No se han estudiado dosis más bajas.

 

No se conocen los efectos del ambrisetan en mujeres las embarazadas. Este fármaco está contraindicado en mujeres que están o pueden estar embarazadas. Si se usa este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.



 
 

INTERACCIONES

 

Los estudios realizados con hepatocitos humanos indican que el ambrisentan es metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 CYP3A, CYP2C19 y por las uridina 5'-difosfato (UGT) glucuronosil-transferasas 1A9S, 2B7S y 1A3S.

 

También se ha comprobado que el ambrisentan es un sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1 y OATP1B3, y un sustrato, pero no un inhibidor, de la P-glicoproteína (P-gp). El ambrisentan no inhibe o induce las enzimas que metabolizan el fármaco en concentraciones clínicamente relevantes.

 

Se han estudiado los efectos del ketoconazol, micofenolato mofetilo, omeprazol, sildenafilo, rifampicina, ritonavir y ciclosporina. Con la excepción de la ciclosporina que aumenta tanto la Cmacx como el AUC y que requiere una reducción de la dosis de ambrisentan, la influencia del ambrisentan sobre la exposición a otros fármacos no tiene ninguna relevancia clínica.

 
 

REACCIONES ADVERSAS

 

Los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables y, en consecuencia las tasas de reacciones adversas observadas no pueden compararse directamente con las tasas observadas con otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica.

 

La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderados y sólo la congestión nasal fue dependiente de la dosis. Las reacciones adversas observadas sobre un total de 483 pacientes con hipertensión arterial, en una cuantía mayor en comparación con el placebo, fueron edema periférico, que fue similar en los pacientes más jóvenes (<65 años) para el ambrisenta (14%) y el placebo (13%), y fue mayor en los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)( 29% y 4%, respectivamente)

 

La incidencia de las interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos que no sean las relacionadas con HAP durante los ensayos clínicos en pacientes con hipertensión pulmonar fue similar para el ambrisentan (2%) y el placebo (2%).

 

Durante las 12 semanas de duración de los ensayos clínicos controlados, la incidencia de elevaciones de transaminasas > 3 veces el límite superior de la normalidad fue de 0% en el caso del ambrisentan y del 2,3% en el grupo placebo.

 

En algunos pacientes tratados previamente con bosentan y retirados del tratamiento debido a un aumento de las transaminasas > 3 veces el límite superior de la normalidad, la administración de ambrisentan produjo unas elevaciones moderadas de estas enzimas. Estos pacientes también estaban recibiendo prostanoides y/o inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5. Las elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) reportadas con el uso del ambrisentan en la mayoría de los casos se pueden asociar a otras causas de lesión hepática (insuficiencia cardiaca, congestión hepática, hepatitis, consumo de alcohol, y/o medicamentos hepatotóxicos, etc) .

 

Otras reacciones adversas reportadas son retención de líquidos, fallo cardíaco, angioedema, erupciones cutáneas, naúsea y vómitos.

 

 
 

PRESENTACIONES

 

LETAIRIS. compr 5 y 10 mg.

 

 
 

REFERENCIAS

  • Elshaboury SM, Anderson JR. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: improving outcomes.Patient Prefer Adherence. 2013 May 8;7:401-409
  • Andreassen AK, Gude E, Solberg OG, Ueland T. Treatment of idiopathic pulmonary arterial hypertension. Tidsskr Nor Laegeforen. 2011 Jul 1;131(13-14
  • Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, Badesch DB, McGoon MD, McLaughlin VV, Roecker EB, Gerber MJ, Dufton C, Wiens BL, Rubin LJ; Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Studies (ARIES) Group. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2.. Circulation. 2008 Jun 10;117(23):3010-9. 
  • Casserly B, Klinger JR.. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension.Drug Des Devel Ther. 2009 Feb 6;2:265-80

 

 
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  Monografía creada el 2 de Junio de 2013. Equipo de redacción de IQB  
 
 

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