DESCRIPCION

El avanafilo es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Mecanismo de acción: el mecanismo fisiológico de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico (NO) en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual. El óxido niítrico activa la enzima guanilato ciclasa, lo que resulta en un aumento de los niveles de GMPc, ocasionando la relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso y permitiendo la afluencia de sangre. In vitro el avanafilo no tiene una acción relajante directa sobre el cuerpo cavernoso humano aislado, si bien aumenta el efecto de NO mediante la inhibición de la PDE5, que es responsable de la degradación de GMPc en el cuerpo cavernoso. Dado que se requiere la estimulación sexual para iniciar la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de la fosfodiesterasa 5 no tiene ningún efecto en ausencia de estimulación sexual

Los estudios  in vitro  han demostrado que avanafilo es selectivo de la PDE5. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas (mayor de 100 veces para la PDE6; mayor que 1000 veces para PDE4, PDE8 y PDE10; mayor que 5000 veces para PDE2 y PDE7; mayor que 10.000 veces para PDE1, PDE3, PDE9 y PDE11). Igualmente, el avanafilo es 100 veces más potente para la PDE5 que para la PDE6, que se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción. Además de en el músculo liso del cuerpo cavernoso humano, la PDE5 también se encuentra en otros tejidos, incluyendo las plaquetas, músculo liso vascular y visceral, músculo esquelético, cerebro, corazón, hígado, riñón, pulmón, páncreas, próstata, vejiga, testículos y vesícula seminal. La inhibición de la PDE5 en estos tejidos por el avanafilo puede ser la base para la mayor actividad anti-agregante plaquetaria del NO observado  in vitro y la vasodilatación periférica in vivo. 

Farmacocinética: Las concentraciones plasmáticas máximas de avanafilo después de la administración de una dosis oral única de 50 o 200 mg a voluntarios varones sanos se obtienen al cabo de una hora, con valores de 600 y 2.600 ng/ml. La farmacocinética del avanafilo es lineal con las dosis de 12,5 a 600 mg.

El avanafilo se absorbe rápidamente tras la administración oral, en unos 30 a 45 minutos en ayunoa. Cuando una dosis de 200 mg de avanafilo se toma con una comida rica en grasas, la tasa de absorción se reduce, con un retraso medio del tiempo para alcanzar las concentraciones máximas entre 01.12 a 01.25 horas, y con una reducción media en la Cmax del 39%. Sin embargo, el área bajo la curva disminuye solo en un l 3,8%. Estos pequeños cambios en la Cmax y el AUC se consideran de importancia clínica mínima y, por lo tanto, el avanafil se puede administrar con o sin alimentos. La relación de acumulación media es de aproximadamente 1,2.  El avanafilo se fija a las proteínas plasmáticas en un 99%, siendo independiente de las concentraciones totales del medicamentos, de la edad, y las funciones renal y hepática.

En voluntarios sanos, 45-90 minutos después de la administración, menos del 0,0002% de la dosis administrada apareció en el semen.

El avanafilo se elimina predominantemente mediante un metabolismo hepático, principalmente por la enzima CYP3A4 y en menor medida por la isoforma CYP2C. Las concentraciones plasmáticas de los principales metabolitos circulantes, M4 y M16, son de aproximadamente 23% y 29% de la del compuesto de origen, respectivamente. El metabolito M4 tiene una potencia inhibidora para la PDE5  in vitro del 18% de la del avanafil y aproximadamente el 4% de su actividad farmacológica de avanafil. El metabolito M16 es inactivo.

El avanafilo se metaboliza ampliamente en el ser humano. Después de la administración oral, el avanafilo se excreta en forma de metabolitos predominantemente en las heces (aproximadamente el 62% de la dosis oral administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 21% de la dosis oral administrada). La semi-vida de eliminación es de aproximadamente 5 horas.

No se han observado diferencias de significancia clínica entre los sujetos jóvenes y las personas de 65 a 80 años. Sin embargo, se debe considerar una mayor sensibilidad a los medicamentos en algunas personas mayores.

Insuficiencia renal: la farmacocinética de una única de 200 mg de avanafilo en nueve pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina mayor que o igual a 60 y menor que 90 ml / min) y en diez pacientes con moderada (aclaramiento de creatinina mayor que o igual a 30 a menos de 60 ml / min) ha mostrrado una disminución de la AUC del 2,9% y una aumento de la Cmax del 2,8% en los pacientes con insuficiencia renal leve, en comparación con los voluntarios sanos con función renal normal.  La AUC aumentó un 9,1% y la Cmax disminuyó en un 2,8% en los pacientes con insuficiencia renal moderada, en comparación con los voluntarios sanos con función renal normal. No hay datos disponibles para los sujetos con insuficiencia renal grave, enfermedad renal terminal o bajo hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: la farmacocinética de una sola dosis de 200 mg de avanafilo en ocho pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y ocho pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) ha mostrado que la  AUC aumenta un 3,8% y la Cmax disminuye en un 2,7% en los pacientes con insuficiencia hepática leve, en comparación con los voluntarios sanos con función hepática normal. La AUC aumenta un 11,2% y la Cmax disminuye en un 51% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los voluntarios sanos con función hepática normal. No hay datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C)

Toxicidad: la administración oral repetida de avanafilo en múltiples especies dio lugar a signos de toxicidad mediada centralmente incluyendo ataxia, temblores, convulsiones, hipoactividad, y postración con exposiciones a dosis de aproximadamente 5-8 veces la máxima dosis humana recomendada.

En dosis de 100, 200, o 600 mg/ kg/día por vía oral por sonda durante al menos 98 semanas a ratones CD-1 y de 100, 300, o 1.000 mg/kg/día por vía oral por sonda durante al menos 100 semanas en ratas, el avanafilo no fue carcinógeno.

Tampoco el avanafilo fue genotóxico en una serie de pruebas: ensayo de Ames, ensayos de aberración cromosómica utilizando ovario de hámster chino y las células del pulmón, o in vivo en el ensayo de micronúcleo de ratón. El avanafilo no afectó a la reparación del ADN en el ensayo de síntesis de ADN no programada en la rata.

En un estudio de fertilidad en ratas y de desarrollo embrionario temprano en ratas, los machos recibieron 100, 300 ó 1000 mg/kg/día durante 28 días antes del apareamiento y continuó hasta la eutanaisa. Las hembras fueron tratadas durante los 14 días anteriores al apareamiento hasta el día 7 de gestación; se observó una disminución de la fertilidad, una nula o reducida motiliidad de los espermatozoides, una alteración de los ciclos de celo, y un mayor porcentaje de espermatozoides anormales (espermatozoides rotos con las cabezas separadas) con las exposiciones en los machos aproximadamente 11 veces la exposición humana a una dosis de 200 mg. Los efectos en el esperma alterado fueron reversibles al final de un período libre de fármaco de 9 semanas.

En las ratas embarazadas que recibieron 100, 300 ó 1000 mg/kg/ día desde los días de gestación 6-17, no hubo evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad.  A la dosis tóxicas para la madre (1000 mg/kg/día), se observo una disminución del peso corporal fetal, sin signos de teratogenicidad. 

En conejas preñadas tratadas con 30, 60, 120 o 240 mg/kg/día entre los días 6 a 18 de gestación, no se observaron efectos teratogénicos en exposiciones de hasta aproximadamente 6 veces la exposición humana a la dosis máxima humana recomendada. Con dosis altas asociadas con una reducción del peso corporal de la madre, se observó un aumento de la pérdida post-implantación en consonancia con unl aumento de resorciones tardías.

En un estudio de toxicidad pre-y post-natal en ratas tratadas con 100, 300, o 600 mg/kg/día desde el día 6 de gestación hasta día 20 de la lactancia, el crecimiento y la maduración de la descendencia se redujeron cuando las ratas recibieron dosis maternas avanafilo mayores o iguales a 300 mg/kg/día. No hubo ningún efecto sobre el comportamiento reproductivo de las ratas o descendientes maternos, o en el comportamiento de las crías a las dosis más altas ensayadas.

 

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la disfunción eréctil:

Administración oral:

Adultos: La dosis inicial recomendada es de 100 mg. El avanafilo debe tomarse por vía oral, aproximadamente 30 minutos antes de la actividad sexual. En función de la eficacia y la tolerabilidad individual, la dosis se puede incrementar hasta a una dosis máxima de 200 mg o disminuir a 50 mg. Se debe utilizar la dosis más baja que proporcione un beneficio. La frecuencia máxima recomendada es una vez al día. Es necesaria la estimulación sexual para una respuesta al tratamiento.

El avanafilo puede administrarse con o sin alimentos.

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El avanafilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente del comprimido. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo prurito y la hinchazón de los párpados

La administración de avanafilo con cualquier forma de nitratos orgánicos, tanto regular o bien intermitentemente, está contraindicada. El avanafilo ha demostrado potenciar los  efectos hipotensores de los nitratos.

En un paciente que haya consumido avanafilo si se considera médicamente necesaria la administración de nitratos en una situación peligrosa para la vida, deben transcurrir al menos 12 horas de la última dosis de avanafilo antes de considerar la administración de los nitratos. En tales circunstancias, los nitratos sólo deben administrarse bajo estrecha supervisión médica con monitorización hemodinámica adecuada.

Los pacientes con  obstrucción ventricular izquierda de salida (por ejemplo, estenosis aórtica o subaórtica hipertrófica idiopática) y aquellos con deterioro grave del control autónomo de la presión arterial pueden ser particularmente sensibles a la acción de los vasodilatadores, incluyendo el avanafilo.

Por no haberse incluído en los estudios de seguridad clínica y pruebas de eficacia del avanafilo, no se recomienda su uso para los grupos siguientes:

• Los pacientes que hayan sufrido un  infarto de miocardio, un accidente cerebrovascular, una arritmia potencialmente mortal  o revascularización coronaria en los últimos 6 meses;
• Los pacientes con una hipotension en reposo (presión arterial por debajo de 90/50 mmHg) o hipertensión (presión arterial superior a 170/100 mmHg);
• Los pacientes con angina inestable, angina de pecho durante las relaciones sexuales, o insuficiencia cardíaca congestiva (Clase 2 o superior de la New York Heart Association)

Al igual que con otros inhibidores de la PDE5, el avanafilo tiene propiedades vasodilatadoras sistémicas y puede aumentar el efecto hipotensor de otros medicamentos antihipertensivos. Las dosis de 200 mg de avanafilo ocasionaron una disminución transitoria en la presión sanguínea sistólica de 8,0 mm Hg  y de 3.3 mm Hg en la diastólica, siendo la disminución máxima observada en 1 hora después del tratamiento. Si bien esto normalmente será de poca importancia en la mayoría de los pacientes, antes de prescribir avanafilo, los médicos deben considerar cuidadosamente si los pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente pueden estar capacitados para ello.

El metabolismo del avanafilo está mediado principalmente por la isoforma CYP 450 3A4 (CYP 3A4). Por tanto, los inhibidores de la CYP 3A4 pueden reducir el aclaramiento y aumentar las concentraciones plasmáticas del fármaco. El avanafilo no se debe utilizar en los pacientes tratados con inhibidores potentes de CYP3A4 concomitantes (como ketoconazol, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir y telitromicina),

En los pacientes que toman inhibidores moderados del CYP3A4 concomitantemente (incluida  la eritromicina, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir, y verapamilo), la dosis máxima recomendada de avanafilo es de 50 mg,

Se han comunicado casos de erección prolongada de más de 4 horas y  priapismo  (erecciones dolorosas de más de 6 horas de duración), con otros inhibidores de la PDE5. En el caso de una erección que persista por más de 4 horas, el paciente debe buscar asistencia médica inmediata. Si no se trata inmediatamente, puede producirse un daño a los tejidos del pene, con pérdida permanente de la potencia sexual.

El avanafilo utilizarse con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con antecedentes que puedan predisponer a priapismo,

Los médicos deben aconsejar a sus pacientes que abandonen el uso de todos los inhibidores de la PDE5, incluido avanafilo, y que busquen atención médica en caso de una pérdida repentina de la visión en uno o ambos ojos. Tal evento puede ser un signo de una neuropatía arterítica óptica isquémica anterior. Esta disminución de la visión, así la pérdida permanente de la visión, se ha notificado en raras ocasiones después de la comercialización de todos los inhibidores de la PDE5. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de los inhibidores de PDE5 o con otros factores.

Los pacientes con trastornos hereditarios conocidos degenerativas de la retina, incluyendo retintis pigmentosa, no fueron incluidos en los ensayos clínicos de avanafilo, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.

El uso de inhibidores de la PDE5 se ha asociado con una disminución o pérdida repentina de la audición, que puede estar acompañada por tinnitus  o vértigo. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de los inhibidores de PDE5 o con otros factores. Se debe aconsejar a los pacientes que experimentan estos síntomas deje de tomar avanafilo y busquen atención médica inmediata.

Los médicos deben tener en cuenta con los pacientes la posibilidad de el avanafilo puede aumentar el efecto de la presión arterial, disminución de la presión arterial por alfa-bloqueantes y otros antihipertensivos. Se recomienda precaución cuando los inhibidores de la PDE5 se co-administran con bloqueaantes alfa.  En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos pueden disminuir la presión arterial de manera significativa pudiendo dar origen a unahipotensión sintomática (por ejemplo, mareos, sensación de mareo, desmayos).

Se debe considerar los siguientes puntos:

• Los pacientes deben ser estables en el tratamiento con alfabloqueantes antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la PDE5. Los pacientes que demuestran la inestabilidad hemodinámica en tratamiento con alfa-bloqueantes solos tienen un mayor riesgo de hipotensión sintomática con el uso concomitante de los inhibidores de la PDE5.
• En aquellos pacientes que permanezcan estables en tratamiento con alfa-bloqueantes,l os inhibidores de la PDE5 se debe iniciar con la dosis más baja (50 mg en el caso del avanafilo).
• En aquellos pacientes que ya toman una dosis optimizada de un inhibidor de la PDE5 como el avanafilo, el tratamiento con alfa-bloqueantes deberá iniciarse con la dosis más baja. .

El alcohol y los inhibidores de la PDE5, incluyendo el avanafilo tienen propiedades vasodilatadoras.  Por lo tanto, los médicos deben informar a los pacientes que el consumo importante de alcohol en combinación con el avanafilo ocasionae síntomas ortostáticos, incluyendo aumento de la frecuencia cardiaca, disminución de la presión arterial de pie, mareos, y dolor de cabeza.

La seguridad y la eficacia de combinaciones del avanafilo con otros tratamientos para la disfunción eréctil no se han estudiado. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tales combinaciones.

 

INTERACCIONES

El avanafilo está absolutamente contraindicado en los pacientes que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico. Si un paciente ha utilizado el avanafilo y se considera médicamente necesaria la administración de nitratos en una situación peligrosa para la vida, deben transcurrir al menos 12 horas antes de considerar la administración de nitratos. En tales circunstancias, los nitratos sólo debe administrarse bajo estrecha supervisión médica con monitorización hemodinámica adecuada

Los inhibidores de la PDE5, incluido el avanafilo son y los bloqueantes alfa-adrenérgicos son ambos vasodilatadores y, en combinación, pueden tener un efecto aditivo sobre la presión arterial. En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos pueden disminuir la presión arterial de manera significativa.

El avanafilo también se debe administrar con precaución con fármacos antihipertensivos como los antagonistas del calcio (p.ej. amlodipino) y los inhidores de la ECA (p.ej. enalapril)

Se debe evitar el consumo concomitante de grandes cantidades de alcohol cuyas propiedades vasodilatadoras pueden ser aditivas a las del avanafilo.

El avanafilo es un sustrato predominantemente metabolizado por el CYP3A4. Los estudios de interacciones han demostrado que los fármacos que inhiben el CYP3A4 pueden aumentar la exposición al avanafilo.

Inhibidores potentes del CYP3A4: el Ketoconazol (400 mg al día), un inhibidor selectivo y fuerte de CYP3A4, aumenta la exposición sistémica de dosis únicas de 50 mg (AUC) y la concentración máxima (Cmáx) del avanafilo en 13 y 3 veces, respectivamente, y prolonga su vida media en aproximadamente 9 horas. Sería de esperar que otros potentes inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, claritromicina, nefazadona, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atanazavir y telitromicina) tengan efectos similares. No se debe utilizar el avanafilo en pacientes tratados con inhibidores potentes de CYP3A4.

El ritonavir (600 mg dos veces al día), un potente inhibidor del CYP3A4, que también inhibe el CYP2C9, incrementa igualmente la Cmax y el AUC ien aproximadamente 2 veces y 13 veces después de una dosis única de 50 mg, prolongando la semi-vida del avanafilo en aproximadamente 9 horas en voluntarios sanos. No utilizar avanafilo concomitantemente con ritonavir.

La eritromicina  (500 mg dos veces al día) aumenta la Cmax y el AUC aproximadamente 2 veces y 3 veces, respectivamente, después de una dosis única de 200 mg de avanafilo, y prolonga la semi-vida en aproximadamente 8 horas en voluntarios sanos. Otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir, y verapamilo) pueden tener efectos similares. En consecuencia, la dosis máxima recomendada en estos pacientes es 50 mg de avanafilo en 24 horas

Cuando se administra el avanafilo 200 mg, concomitantemente con amlodipino (5 mg al día) aumentan la Cmax y el AUC del pirimerol en aproximadamente el 22% y el 70%, respectivamente. La semi-vida del avanafilo se prolonga en aproximadamente 10 horas. Por su parte la Cmax y el AUC del amlodipino se redujeron en aproximadamente un 9% y 4%, respectivamente.

El avanafilo no tuvo nungún efecto in vitro sobre CYP1A1 / 2, 2A6, 2B6 y 2E1 (CI50 mayor que 100 micromolar) y sólo débiles efectos inhibitorios hacia otras isoformas (CYP2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4). Los principales metabolitos circulantes de avanafil (M4 y M16) no tuvieron efecto sobre APP 1A, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. Es poco probable que el Avanafilo y sus metabolitos (M4 y M16) produzcan una inhibición clínicamente significativa de CYP 1A, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

No se han observado cambios en el INR y en el TP cuando se administró el avanafilo a pacientes estabilizados bajo warfarina. Tampoco se no afectó la agregación plaquetaria inducia por el colágeno inducida por el colágeno

Una sola dosis de 200 mg de avanafilo aumentó el AUC y Cmax de una dosis única de 50 mg de desipramina, un sustrato de CYP2D6, en un 5,7% y 5,2%, respectivamente.

Una sola dosis de 200 mg de avanafilo aumentó el AUC y Cmax de una dosis única de 40 mg de omeprazol, un sustrato de la CYP2C19, dado una vez al día durante 8 días, en un 5,9% y 8,6%, respectivamente.

Una sola dosis de 200 mg de avanafilo aumentó el AUC de 2,0% y la Cmáx disminuyó en un 14% de una sola dosis de 8 mg de rosiglitazona, un sustrato de CYP2C8.

Una sola dosis de 200 mg de avanafilo no afectó a la farmacocinética de amlodipino (5 mg al día), un sustrato de CYP3A4.

 

Aunque las interacciones específicas no se han estudiado, a otros inhibidores del CYP3A4, como el jugo de pomelo pueden aumentar la exposición a avanafilo.

 

REACCIONES ADVERSAS

Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables,  las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica.

El avanafilo ha sido administrado a 1.923 hombres durante los ensayos clínicos. Un total de 493 pacientes utilizaron el fármaco durante 6 meses, y 153 pacientes fueron tratados durante o más de 12 meses.

La tasa de abandono a causa de reacciones adversas en los pacientes tratados con avanafilo 50 mg, 100 mg o 200 mg fue de 1,4%, 2,0% y 2,0%, respectivamente, frente al 1,7% para los pacientes tratados con placebo.

Las reacciones adversas reportadas en el 1%, o más, pero menos del 2% de los pacientes en cualquier grupo incluyeron  infección del tracto respiratorio superior, bronquitis, gripe,  sinusitis, congestión nasal, hipertensión, dispepsia, náuseas, estreñimiento y erupciones cutáneas.

En otro estudio, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de hasta 3 meses de duración en pacientes que se habían sido sometidos a prostatectía radical con preservación nerviosa bilateral  por cancer, las reacciones adversas obervadas en función de la dosis, se presentan la siguiente tabla

 

• El cuerpo como un todo: edema periférico, fatiga
• Cardiovasculares: angina, angina inestable, trombosis venosa profunda, palpitaciones
• Digestivos: gastritis,  reflujo gastroesofágico, hipoglucemia,  hiperglucemia, aumento de la alanina aminotransferasa, dolor orofaríngeo, malestar estomacal, vómitos
• Musculoesqueléticos:  espasmos musculares, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en las extremidades
• Nerviosos: depresión, insomnio, somnolencia ,  vértigo
• Respiratorios:  tos, disnea de esfuerzo,  epistaxis, sibilancias
• Piel y anexos: prurito
• Urogenitales: balanitis,  hematuria,  litiasis renal, polaquiuria,  infección del tracto urinario

PRESENTACIONES

STENDRA, comp. 50, 100 Y 200 mg

SPEDRA, comp. 50, 100 y 200 mg . MENARINI

 

REFERENCIAS

• Bruzziches R, Francomano D, Gareri P, Lenzi A, Aversa A: An update on pharmacological treatment of erectile dysfunction with phosphodiesterase type 5 inhibitors. Expert Opin Pharmacother. 2013 May 1
• Belkoff LH, McCullough A, Goldstein I, Jones L, Bowden CH, DiDonato K, Trask B, Day WW. An open-label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction.Int J Clin Pract. 2013 Apr;67(4):333-41
• Kedia GT, Uckert S, Assadi-Pour F, Kuczyk MA, Albrecht K. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: initial data and clinical key properties. Ther Adv Urol. 2013 Feb;5(1):35-41
• Mulhall JP, Burnett AL, Wang R, McVary KT, Moul JW, Bowden CH, Didonato K, Shih W, Day WW.A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of avanafil for the treatment of erectile dysfunction after nerve sparing radical prostatectomy. .J Urol. 2013 Jun;189(6):2229-3
• Burke RM, Evans JD. .Avanafil for treatment of erectile dysfunction: review of its potential Vasc Health Risk Manag. 2012;8:517-23.
• Hellstrom WJ, Freier MT, Serefoglu EC, Lewis RW, DiDonato K, Peterson CA.A phase II, single-blind, randomized, crossover evaluation of the safety and efficacy of avanafil using visual sexual stimulation in patients with mild to moderate erectile dysfunction.BJU Int. 2013 Jan;111(1):137-47.