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DESCRIPCION
El
ácido carglúmico es un análogo estructural del
N-acetilglutamato, que es el activador natural de la carbamilfosfato
sintetasa, la primera enzima del ciclo de la urea. Se utiliza en el
tratamiento de la hiperamoniemia debida a una deficiencia de la N-acetilglutamato
sintasa.
Mecanismo
de acción: el ácido carglúmico activa la carbamilfosfato
sintetasa hepática. A pesar de que la afinidad de la carbamilfosfato
sintetasa por el ácido carglúmico es inferior que por
el N-acetilglutamato, se ha demostrado in vitro que el ácido
carglúmico estimula la carbamoil-fosfatosintetasa y que es mucho
más eficaz que el N-acetilglutamato como protector contra la
intoxicación por amoníaco en ratas. Este efecto se debe
a que la membrana mitocondrial es más fácilmente permeable
para el ácido carglúmico que para el N-acetilglutamato
y a que el ácido carglúmico es más resistente que
el N-acetilglutamato a la hidrólisis por la aminoacilasa presente
en el citosol.
En
las ratas tratadas con dietas hiperproteicas o en otros modelos experimentales
que ocasionan hiperamonemia, el ácido carglúmico reduce
los niveles de amoníaco en sangre e incrementa los niveles de
urea en sangre y orina, mientras que el contenido hepático de
activadores de la carbamilfosfato sintetasa aumenta significativamente.
En pacientes con deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, el ácido
carglúmico induce una rápida normalización de los
niveles plasmáticos de amoníaco, habitualmente en 24 horas.
Farmacocinética:
después de la administración de una dosis de 100 mg/kg
de peso corporal, se absorbe aproximadamente el 30% del ácido
carglúmico. Estas dosis ocasionan unas concentraciones plasmáticas
máximas de 2,6 mg/ml a las 3 horas. La curva de eliminación
plasmática del ácido carglúmico es bifásica,
con una fase rápida durante las primeras 12 horas tras la administración,
seguida de una fase lenta con una semivida terminal de hasta 28 horas.
El ácido carglúmico se metaboliza parcialmente. La flora
bacteriana intestinal podría contribuir a la iniciación
del proceso de degradación, habiéndose identificado en
las heces ácido glutámico. Los metabolitos se detectan
en plasma con un máximo a las 36-48 horas y un declive muy lento
(semivida alrededor de 100 horas). El producto final del metabolismo
del ácido carglúmico es el dióxido de carbono,
que se elimina a través de los pulmones.
Después
de una dosis oral única de 100 mg/kg de peso corporal, el 9%
de la dosis se excreta en la orina y hasta el 60% en las heces en ambos
casos de ácido carglúmico sin alterar.
Toxicidad:
Las dosis de 250, 500, 1.000 mg/kg administradas por vía
oral no provocan efectos significativos en la respiración, el
sistema nervioso central y el sistema cardiovascular en los animales
de laboratorio. Dosis únicas de ácido carglúmico
de hasta 2.800 mg/kg administradas oralmente y 239 mg/kg administradas
intravenosamente no indujeron ninguna mortalidad o signos clínicos
anormales en ratas adultas. En ratas recién nacidas que recibieron
ácido carglúmico diariamente por sonda oral durante 18
días así como en ratas jóvenes que recibieron ácido
carglúmico diariamente durante 26 semanas, el nivel sin efecto
observado se estableció en 500 mg/kg/día y el nivel sin
efecto adverso observado se estableció en 1.000 mg/kg/día.
En
ratas y conejos, no se han observado indicios de embriotoxicidad, fetotoxicidad
o teratogenicidad hasta dosis maternotóxicas dando lugar a una
exposición 50 veces mayor en ratas, y 7 veces mayor en conejos,
en comparación con seres humanos. El ácido carglúmico
se secreta en la leche de las ratas en período de lactancia observándose
algunos efectos sobre el peso/aumento de peso de las crías lactantes
de madres tratadas con 500 mg/kg/día, y una mortalidad más
alta en las crías de madres tratadas con 2.000 mg/kg/día,
una dosis que produjo maternotoxicidad. Las exposiciones sistémicas
de las madres tras 500 y 2.000 mg/kg/día fueron 25 y 70 veces
la exposición humana esperada, respectivamente. El ácido
carglúmico no ha mostrado una actividad mutagénica significativa
en una batería de pruebas de genotoxicidad efectuadas in vitro
(prueba de Ames, análisis de linfocitos humanos en metafase)
e in vivo (prueba de micronúcleo en ratas).
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
 Tratamiento
de la hiperamoniemia debida a una deficiencia de la N-acetilglutamato
sintasa:
Administración
oral:
- Niños:
el tratamiento puede comenzar incluso desde el primer día de
vida. La dosis inicial debe ser de 100 mg/kg hasta 250 mg/kg si es
necesario. Posteriormente debe ajustarse individualmente a fin de
mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales. A
largo plazo, puede no ser necesario aumentar la dosis según
el peso corporal siempre que se consiga un control metabólico
adecuado; las dosis diarias oscilan de 10 mg/kg a 100 mg/kg.
El tratamiento con ácido carglúmico debe iniciarse bajo
la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento
de trastornos metabólicos.
Antes de iniciar un tratamiento a largo plazo con ácido carglúmico
se recomienda comprobar la respuesta individual al fármaco, de
la manera siguiente: En un niño en coma, comenzar con una dosis
de entre 100 y 250 mg/kg/día y medir la concentración
plasmática de amoníaco al menos antes de cada administración;
debe normalizarse a las pocas horas de iniciar el tratamiento con ácido
carglúmico.
En
un paciente con hiperamoniemia moderada, administrar una dosis de prueba
de entre 100 y 200 mg/kg/día durante 3 días con una administración
constante de proteínas y determinar repetidamente la concentración
plasmática de amoníaco (antes y 1 hora después
de la comida); ajustar la dosis a fin de mantener niveles plasmáticos
de amoníaco normales.
Se
recomienda dividir la dosis diaria total entre dos y cuatro dosis a
administrar antes de las comidas.
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El
ácido carglúmico está contraindicado en pacientes
con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes
de su formulación.
Los
niveles plasmáticos de amoníaco y aminoácidos deben
mantenerse dentro de los límites normales. Debido a que se dispone
de pocos datos acerca de la seguridad del ácido carglúmico,
se recomienda una vigilancia sistemática de las funciones hepática,
renal y cardíaca y de los parámetros hematológicos.
Pueden
estar indicados una restricción proteínica y/o los suplementos
de arginina en caso de baja tolerancia a las proteínas.
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