La agalsidasa alfa es la proteína humana a-galactosidasa A, producida en una línea celular humana mediante tecnología de ingeniería genética.

Mecanismo de acción: la enfermedad de Fabry es una enfermedad progresiva heterogénea y multisistémica hereditaria que afecta tanto a hombres como a mujeres, caracterizada por la deficiencia de a-galactosidasa. La actividad reducida o inexistente de la a-galactosidasa provoca la acumulación de GL-3 en los lisosomas de muchos tipos celulares, incluyendo las células endoteliales y parenquimatosas, lo que resulta en deteriores de las funcionjes renales, cardíacas y cerebrovasculares. La administración agalsidasa alfa restaura la actividad enzimática hasta un nivel suficiente para eliminar el sustrato acumulado en los tejidos de los órganos, previniendo, estabilizando o revirtiendo así el declive progresivo en la función de esos órganos antes de que se produzcan daños irreversibles.

Farmacocinética: La agalsidasa alfa ha sido administrada en dosis únicas de entre 0,007 y 0,2 mg de enzima por kilogramo de peso corporal a pacientes varones adultos, en forma de perfusiones intravenosas de 20-40 minutos; a las mujeres se les administraron 0,2 mg de enzima por kilogramo de peso corporal en forma de perfusión durante 40 minutos. Las propiedades farmacocinéticas en general no se vieron afectadas por la dosis de la enzima.

Tras una dosis intravenosa única de 0,2 mg/kg, la agalsidasa alfa tuvo un perfil bifásico de distribución y eliminación de la circulación. No se observaron diferencias significativas de los parámetros farmacocinéticos entre los pacientes varones y las mujeres.

La semivida de eliminación de la agalsidasa fue aproximadamente de 108 ± 17 minutos en los varones y de 89 ±28 en las mujeres, siendo el volumen de distribución de aproximadamente el 17% del peso corporal en ambos sexos. El aclaramiento fue de 2,66 ml/min/kg para los varones y de 2,10 ml/min/kg para las mujeres.

En los niños de 7-18 años de edad, la agalsidasa alfa administrada en dosis de 0,2 mg/kg se eliminó más rápidamente de la circulación que en los adultos. El aclaramiento medio fue en los niños de 7- 11 años, en los adolescentes de 12-18 años y en los adultos de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg y 2,3 ml/min/kg, respectivamente. Los datos farmacodinámicos sugieren que, cuando se usa una dosis de 0,2 mg/kg de agalsidasa alfa, los grados de reducción de la Gb3 plasmática son más o menos comparables entre adolescentes y niños pequeños.

Tras seis meses de tratamiento con agalsilasa, 12 de los 28 pacientes varones presentaron una farmacocinética alterada que incluía un aumento manifiesto del aclaramiento. Dicha alteración se asoció con el desarrollo de concentraciones reducidas de anticuerpos frente a agalsidasa alfa, pero no se observaron efectos clínicamente significativos sobre la seguridad y la eficacia en los pacientes estudiados.

En los pacientes estudiados con a enfermedad de Fabry, se ha calculado que la semivida tisular sobrepasa las 24 horas y que la absorción hepática de la enzima es el 10% de la dosis administrada.

La agalsilasa alfa es una proteína y, en consecuencia sigue la vía metabolica usual de degradación a los aminoácidos constituyentes. Se considera que la eliminación renal de agalsidasa alfa es una ruta de aclaramiento secundaria, ya que los parámetros farmacocinéticos no se ven alterados por el deterioro de la función renal.

En los pacientes con disfunción hepática, esta no influye en la farmacocinética de la agalsidasa alfa de forma clínicamente significativa.

Toxicidad: la agalsilasa alfa no presenta efectos genotóxicos ni carcinogénicos. Los estudios de toxicidad para la reproducción con hembras de rata y conejo no han demostrado efectos en la gestación ni sobre el feto en desarrollo.

No se han realizado estudios sobre el parto ni sobre el desarrollo perinatal y posnatal. No se sabe si la agalsilasa alfa atraviesa la placenta.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (déficit de a-galactosidasa A).

Administración intravenosa

• Adultos y niños entre 2 y 18 años: la dosis recomendada es de 0.2 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 2 semanas por perfusión intravenosa. Se han empleado, sin embargo, pautas posológicas alternativas, por ejemplo una dosis inicial de 1mg/kg cada 2 semanas durante 6 meses, seguida de 0.3 mg/kg cada 2 semana. En algunos pacientes esta pauta de tratamiento podría mantener el aclaramiento de GL-3.

La velocidad inicial de perfusión no debe exceder de 0.25 mg/min (15 mg/hora) para reducir al mínimo la posibilidad de que se produzcan reacciones asociadas con la perfusión.

Si el paciente tolera bien esta perfusión, puede aumentarse su velocidad en las siguiente.

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La agalsidasa está contraindicada en pacientes alérgicos al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

La agalsidasa beta es una proteína recombinante y, por lo tanto, los pacientes con poca o ninguna actividad enzimática residual pueden desarrollar anticuerpos IgG al considerar la agalsidasa como una proteína extraña. En la mayoría de pacientes se han desarrollado anticuerpos IgG a la agalsidasa principalmente en los 3 meses posteriores a la primera perfusión. Con el tiempo, la mayoría de pacientes seropositivos en los ensayos clínicos mostraron una tendencia descendente en los títulos o bien mostraron tolerancia (no se confirmó la presencia de ningún anticuerpo detectable a través de 2 ensayos consecutivos de radioinmunoprecipitación o bien mostraron una meseta.

Los pacientes con anticuerpos a la agalsidasa tienen más posibilidades de experimentar reacciones asociadas con la perfusión. Estos pacientes deben ser tratados con precaución al volver a administrar la medicación Se recomienda monitorizar regularmente los títulos de anticuerpos frente a la agalsidasa.

Aproximadamente el 67% de los pacientes experimentan alguna reacción adversa relacionada con la perfusión de agalsidasa, aunque la frecuencia de estas reacciones disminuye con el tiempo o al reducir la velocidad de la perfusión, o al administrar previamente antihistamínicos, corticoides y/o anti-inflamatorios.

La agalsidasa se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de la agalsidas en mujeres embarazadas.

Aunque los estudios en animales no han mostrado efectos negativos sobre la fertilidad y del desarrollo embrionario, sr recomienda utilizar este fármaco solo si fuera estrictamente necesario.

Es posible que la agalsidasa se excrete en la leche materna, aunque de hacerlo, probablemente sería digerida por el lactante. Sin embargo, como no se dispone de datos sobre los efectos producidos en los recién nacidos expuestos al fármaco a través de la leche materna, se recomienda interrumpir la lactancia cuando se utiliza la agalsidasa.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios de interacciones ni de metabolismo in vitro. Al ser una proteína es poco probable que interfiera con las isoenzimas del citocromo P450.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son reacciones asociadas con la perfusión, las cuales se produjeron en el 13,7% de los pacientes adultos tratados con agalsidasa alfa en los ensayos clínicos. La mayoría de las reacciones adversas son de gravedad leve o moderada.

Se clasifican las reacciones adversas por sistemas y órganos y por frecuencia (muy frecuente >1/10; frecuente >1/100, <1/10; poco frecuente >1/1000, <1/100).

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: edema periférico
• Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes: mareos, disgeusia, dolor neuropático, temblores, hipersomnia, hipoestesias, parestesias ; poco frecuentes: parosmia
• Trastornos oculares : frecuentes: aumento del lagrimeo.
• Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: tínitus, empeoramiento del tínitus.
• Trastornos cardíacos: frecuentes: taquicardia, palpitaciones.
• Trastornos vasculares: muy frecuentes: enrojecimiento ; frecuentes: hipertensión.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: tos, ronquera, tirantez en la garganta, disnea, rinofaringitis, faringitis, aumento de las secreciones faríngeas, rinorrea.
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas; frecuentes: diarrea, vómitos, dolor/molestias abdominales
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: acné, eritema, prurito, exantema, livedo reticularis; Poco frecuentes: edema angioneurótico, urticaria
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: molestias musculoesqueléticas, mialgia, lumbalgia, dolor en las extremidades, hinchazón periférica, artralgias, tumefacción articular; poco frecuentes: sensación de pesadez.
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: escalofríos, pirexia, dolor y molestias, cansancio; frecuentes: empeoramiento del cansancio, sensación de calor, sensación de frío, astenia, dolor torácico, opresión torácica, enfermedad similar a la gripe, exantema en el sitio de inyección, malestar general
• Otras: reflejo corneal disminuido; reducción de la saturación de oxígeno

PRESENTACIONES

REPLAGAL para perfusión 1 mg/ml

REFERENCIAS

• Feriozzi S, Torras J, Cybulla M, Nicholls K, Sunder-Plassmann G, West M; on behalf of the FOS Investigators. The Effectiveness of Long-Term Agalsidase Alfa Therapy in the Treatment of Fabry Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 Jan;7(1):60-69.
• Deegan PB. Fabry disease, enzyme replacement therapy and the significance of antibody responses. J Inherit Metab Dis. 2011 Oct 25.
• Ramaswami U. Update on role of agalsidase alfa in management of Fabry disease. Drug Des Devel Ther. 2011 Mar 14;5:155-73. Review.
• Ramaswami U, Parini R, Pintos-Morell G, Kalkum G, Kampmann C, Beck M; on behalf of the FOS Investigators. Fabry disease in children and response to enzyme replacement therapy: results from the Fabry Outcome Survey. Clin Genet. 2011 Apr 1. doi: 10.1111/j.1399-0004
• Hughes DA, Barba Romero MÁ, Hollak CE, Giugliani R, Deegan PB. Response of women with Fabry disease to enzyme replacement therapy: comparison with men, using data from FOS--the Fabry Outcome Survey. Mol Genet Metab. 2011 Jul;103(3):207-14.
• Germain DP, Boucly C, Carlier RY, Caudron E, Charlier P, Colas F, Jabbour F, Martinez V, Mokhtari S, Orlikowski D, Pellegrini N, Perronne C, Prigent H, Rubinsztajn R, Benistan K.Enzyme replacement therapy of lysosomal storage diseases. Rev Med Interne. 2010 Dec;31 Suppl 2:S279-91.