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DESCRIPCION
EL adefovir
dipivoxilo, es un profármaco de adefovir, que se puede administrar
por vía. El adefovir es un nucleótido fosfonato acíclico
análogo del monofosfato de adenosina, que es transportado de
forma activa al interior de las células de los mamíferos,
donde se convierte en difosfato de adefovir por mediación enzimática,
el cual a su vez, este inhibe las polimerasas víricas. El adefovir
se utiliza en el tratamiento de la hepatitis B.
Mecanismo
de acción: el difosfato de adefovir, producto de biotransformación
del adefovir, inhibe las polimerasas víricas al competir por
la unión directa con el sustrato natural (trifosfato de deoxiadenosina)
y, después de incorporarse al DNA vírico, produce la interrupción
de la cadena de DNA. El difosfato de adefovir inhibe de modo selectivo
las polimerasas del DNA de VHB a concentraciones 12, 700 y 10 veces
menores que las necesarias para inhibir las polimerasas ?, ?
y ?, respectivamente del DNA humano. La semivida intracelular
del difosfato de adefovir en linfocitos activados y en reposo es de
12 a 36 horas. El adefovir es activo frente a los hepadnavirus in vitro,
incluyendo todas las variantes habituales del VHB resistente a lamivudina
(rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), mutaciones asociadas al
famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S o rtV207I) y mutaciones
de escape frente a la inmunoglobulina de la hepatitis B (rtT128N y rtW153Q),
y en modelos animales in vivo de replicación de hepadnavirus.
Farmacocinética:
después la administración oral de 10 mg de adefovir dipivoxilo,
las concentraciones plasmáticas máximas de adefovir de
9.7 a 39,5 ng/mL se alcanzan a las 1.75 horas. La biodisponibilidad
es del 50% y la absorción del profármaco no se modifica
en presencia de los alimentos aunque las concentraciones máximas
de adefovir se retrasa 2 horas. Una vez en la circulación sistémica,
el adefovir se distribuye ampliamente por todos los tejidos, siendo
mayores las concentraciones en los riñones, hígado e intestinos.
Después de una administración intravenosa de 1 mg/kg/dia,
el volumen de distribución al alcanzarse el equilibrio es del
0,4 L/kg. Las concentraciones plasmáticas de adefovir disminuyen
de forma biexponencial, con una semivida de eliminación terminal
de 7,22 horas (4,72-10,70 horas). In vitro, el adefovir se une en un
4% a las proteínas del plasma. Dentro del rango de dosis de 10
a 50 mg, la farmacocinética del adefovir es lineal y no se modifica
después de la administración de dosis múltiples
de 10 mg/día.
El adefovir
no es afectado por ninguna de las isoenzimas del citocromo P450.
El adefovir
se elimina por vía renal mediante una combinación de filtración
glomerular y de secreción tubular activa. El aclaramiento renal
de adefovir entre las personas con función renal normal (Clcr
> 80 ml/min) es de 211 ml/min, aproximadamente el doble del aclaramiento
calculado de creatinina (método de Cockroft-Gault). Después
de la administración repetida de 10 mg de adefovir dipivoxilo,
el 45 % de la dosis se recupera en forma de adefovir en la orina de
24 horas.
Toxicidad:
en los animales que recibieron dosis sistémicas del orden de
3-10 veces mayores de las utilizada en la clínica se observó
una nefrotoxicidad consistente en nefropatía tubular caracterizada
por alteraciones histológicas y/o por aumentos del nitrógeno
ureico en sangre y de la creatinina sérica.
La administración
oral de adefovir no modificó la fertilidad masculina ni femenina,
ni la función reproductora de las ratas ni tampoco causó
toxicidad embrionaria ni teratogenia a las ratas ni a los conejos. Sin
embargo, la administración intravenosa de adefovir a ratas preñadas,
en dosis 38 veces superiores a las utilizada en clínica, se observó
toxicidad embrionaria y una mayor incidencia de malformaciones fetales
(anasarca, disminución de la prominencia ocular, hernia umbilical
y acodamiento de la cola). No se hallaron efectos adversos sobre el
desarrollo con dosis sistémicas 12 veces mayores a las humanas.
El adefovir
dipivoxilo es mutagénico en el test in vitro de células
de linfoma de ratón (con activación metabólica
y sin ella), pero no induce clastogenia en test del micronúcleo
de ratón. Tampoco es mutagénico en los Test de Ames con
Salmonella ni con Escherichia coli, tanto en presencia de
activación metabólica como en su ausencia. El adefovir
indujo aberraciones cromosómicas de los linfocitos de sangre
periférica humana, analizados in vitro sin activación
metabólica.
En los
estudios de carcinogénesis de larga duración, con ratas
y ratones tratados con adefovir dipivoxilo, no se observaron diferencias
significativas en la incidencia de tumores entre los grupos de control
y los tratados con adefovir.
INDICACIONES
Y POSOLOGÍA
 Tratamiento
de la hepatitis B crónica en adultos compensada o descompensada:
Administración
oral:
- Adultos:
la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día, por vía
oral, con alimentos o sin ellos.
No se deben administrar dosis superiores. Se desconoce la duración
óptima del tratamiento. No se conoce la relación entre
la respuesta al tratamiento y algunas complicaciones a largo plazo,
como el carcinoma hepatocelular o la cirrosis descompensada.
Se recomienda
monitorizar los pacientes cada 6 meses para vigilar los marcadores
bioquímicos, virológicos y serológicos de la
hepatitis B.
- Niños
y adolescentes: se han administrado dosis de 10 mg de adefovir una
vez al día a niños entre 2 y <18 años durante
48 semanas. En algunos de estos pacientes se comprobó que la
Farmacocinética del adefovir era similar a la de los adultos.
Insuficiencia renal: después de administrar una dosis única
de 10 mg de adefovir a pacientes con diversos grados de insuficiencia
renal, los niveles plasmáticos máximos y las áreas
bajo la curva aumentaron de forma proporcional al grado de insuficiencia
renal, al mismo tiempo que se reducía el aclaramiento. Se recomienda
modificar el intervalo posológico de 10 mg del adefovir en los
pacientes con aclaramientos de creatinina entre 30 y 49 ml/min. No se
recomienda la administración de adefovir en pacientes con aclaramiento
de creatinina de < 30 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis.
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El adefovir
está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio
activo o a alguno de los componentes de su formulación.
Se han
comunicado casos de exacerbación aguda grave de la hepatitis
en el 25% de pacientes en los que se ha discontinuado el tratamiento
con adefovir. Estas exacerbaciones, se caracterizan por un aumento de
más de 10 veces los valores normales de las transaminasas, y
suelen producirse en las 12 semanas siguientes a la interrupción
del tratamiento. Se recomienda vigilar la función hepática
a intervalos, tanto durante el tratamiento como durante varios meses
después de discontinuado el fármaco. En caso de que fuera
necesario, se reanudaría un tratamiento anti-hepatitis B.
El adefovir
se elimina por vía renal mediante una combinación de filtración
glomerular y secreción tubular activa, y su administración
prolongada puede inducir insuficiencia renal. El riesgo general de insuficiencia
renal es bajo para los pacientes con una función renal adecuada,
pero el riesgo es mayor en los pacientes propensos a insuficiencia renal,
los que ya padezcan una insuficiencia renal y los tratados con medicamentos
que pueden afectar a la función renal.
Antes
de iniciar un tratamiento con adefovir se recomienda determinar el aclaramiento
de creatinina en todos los pacientes.
Se han
notificado casos de acidosis láctica, asociados normalmente con
hepatomegalia severa y esteatosis hepática, tras la administración
de análogos de los nucleósidos solos o en combinación
con antiretrovirales, la mayoría de las veces en mujeres. La
obesidad y la exposición prolongada a estos nucleósidos
constituyen un factor de riesgo. Se debe interrumpir el tratamiento
con los análogos de los nucleósidos, incluyendo al adefovir,
si se observa una elevación rápida de las aminotransferasas,
hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica
de origen desconocido. Los síntomas digestivos benignos, del
tipo de náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden indicar
la aparición de acidosis láctica. Los casos más
graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis,
fallo hepático/esteatosis hepática, fallo renal y valores
más elevados de lactato sérico. Cuando se prescriben análogos
de los nucleósidos a los pacientes (en particular, a las mujeres
obesas) debe tenerse precaución con hepatomegalia, hepatitis
u otros factores de riesgo para la enfermedad hepática. Estos
pacientes precisan una vigilancia estrecha.
Para
diferenciar entre las elevaciones de las transaminasas debidas a la
respuesta terapéutica y los incrementos potencialmente relacionados
con la acidosis láctica, los médicos deberían asegurarse
de que los cambios en la ALT se asocian con una mejoría de otros
marcadores de laboratorio de la hepatitis B crónica.
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INTERACCIONES
El adefovir
no afecta a las enzimas del citocromo P450 y, por lo tanto no afecta
a los fármacos que utilizan esta vía metabólica
para su aclaramiento. Se ha comprobado que la administración
concomitante del adefovir con tacrolimus o con ciclosporina no afecta
a la farmacocinética de ninguno de estos inmunosupresores. Sin
embargo, como estos se eliminan por vía renal, igual que el adefovir,
pueden afectar la función renal, recomendándose una monitorización
en casos de administración concomitante.
El adefovir
se excreta por vía renal, a través de una combinación
de filtración glomerular y de secreción tubular activa.
Por lo tanto, su administración con otros medicamentos que son
eliminados por secreción tubular o que alteran la función
tubular puede incrementar las concentraciones séricas de adefovir
o del medicamento coadministrado. Algunos de estos medicamentos son
el probenecid, antibióticos aminoglucósidos, amfotericina
B, foscarnet, pentamidina, vancomicina, o el cidofovir.
El adefovir
no se debe administrar concomitantemente con productos a base de tenofovir
(sólo o en combinación con emtricitabina y/o efavirenz.
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REACCIONES
ADVERSAS
Las reacciones
adversas observadas más frecuentemente durante 48 semanas de
tratamiento con adefovir fueron astenia (13 %), dolor de cabeza (9 %),
dolor abdominal (9 %) y náuseas (5 %). Seguidamente se enumeran
las reacciones adversas según sistemas afectados y frecuencia
de las mismas:
- Trastornos
del sistema nervioso: frecuentes: cefalea.
- Trastornos
gastrointestinales: frecuentes: diarrea,
vómitos, dolor abdominal, dispepsia, náuseas, flatulencia;
raros: pancreatitis.
- Trastornos
de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes:
exantema, prurito.
- Trastornos
musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: : miopatía,
osteomalacia (ambas asociadas con tubulopatía renal proximal).
- Trastornos
renales y urinarios: muy frecuentes:
aumento de la creatinina; frecuentes:
insuficiencia renal, función renal anormal, hipofosfatemia;
poco frecuentes: síndrome de Fanconi, tubulopatía renal
proximal.
- Trastornos
generales y alteraciones en el lugar de administración:
muy frecuentes: astenia.
Han aparecido
evidencias clínicas y de laboratorio de exacerbación de
la hepatitis tras la interrupción del tratamiento con adefovir.
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