DESCRIPCION

El alosetrón es un potente y selectivo antagonista de los receptores serotoninérgicos tipo 5-HT3. El alosetrón se utiliza en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, aliviando los síntomas y la diarrea característica de esta enfermedad.

Mecanismo de acción: el alosetrón es un antagonista selectivo de los receptores 5-HT3, un subtipo de receptores dopaminérgicos ampliamente distribuidos en las neuronas entéricas del tracto digestivo humano, así como en las células enterocromafínicas y en las células del músculo liso intestinal. El 95% de estos receptores se encuentran el el tracto digestivo, mientras que las restantes se encuentran en el sistema nervioso central. Los receptores 5-HT3 son canales para cationes que, al ser activados ocasionan una despolarización neuronal, de la que depende la modulación del dolor visceral, las secreciones gastrointestinales y el tránsito colónico. Se cree que la disregulación de estos receptores dopaminérgicos es el causante del síndrome del colon irritable, una condición que cursa con dolor y distensión abdominales acompañados de alteraciones de la motilidad intestinal (diarrea o constipación). Al fijarse a los receptores 5-HT3 del tracto digestivo, el alosetrón bloquea la activación de los canales iónicos lo que resulta en una modulación del sistema nervioso entérico.

Farmacocinética: después de una dosis oral, el alosetrón se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad absoluta del 50 al 60%. Después de una dosis de 1 mg, las máximas concentraciones plasmáticas de 5 ng/ml a 9 ng/ml se alcanzan en una hora. Después de una dosis oral de alosetrón marcada con 14-C, solo el 1% de la radioactividad recuperada en las heces se debe al fármaco sin alterar. Cuando se administra con los alimentos, su absorción se reduce en un 25% y el Tmax se retrasa 15 minutos.

El alosetrón se distribuye ampliamente en el organismo siendo su volumen de distribución de 65 a 95 L. En un rango de concentraciones entre 20 y 4.000 ng/ml se une a las proteínas del plasma en un 82%. La administración de 1 mg de alosetrón 2 veces al día no produce acumulación del fármaco que es aclarado del plasma con una semi-vida de eliminación de 1.5 horas. El alosetrón es extensamente metabolizado, eliminándose menos del 6% sin alterar. Aproximadamente el 75% de la dosis administrada es recuperada en la orina, en forma de metabolitos, de los cuales se han identificado 13, en forma de conjugados o glucurónidos.

El alosetrón es metabolizado por el citocromo P450 de los microsomas hepáticos, estando implicadas las isoenzimas CYP2C9, CYP3A4 y CYP1A2 en un 30, 18 y 10% respectivamente. Por lo tanto, es de esperar que los fármacos que inhiben o inducen estas isoenzimas interfieran con el metabolismo del alosetrón, como por ejemplo la fluvoxamina.

Toxicidad: en los estudios de carcinogenesis de dos años de duración, el alosetrón en dosis de 30 mg/kg en los ratones y de 40 mg/kg en las ratas no mostró ningún efecto teratogénico. Estas dosis son de 60 a 160 veces las dosis recomendadas para el hombre. Tampoco ha mostrad en alosetrón ningún efecto mutagénico en ninguno de los tests estándar que se utilizan in vivo e in vitro para determinar el potencial clastogénico de los productos químicos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la diarrea asociada al síndrome del colon irritable de las mujeres:

Administración oral:

• Adultos: con objeto de minimizar los riesgos de constipación, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 0.5 mg dos veces al día. Si después de 4 semanas de tratamiento estas dosis fuesen bien toleradas,y no se hubieran controlado los síntomas del colon irritable, pueden aumentarse a 1 mg dos veces al día. Si después de estas 4 semanas con 1 mg 2 veces al día, la paciente no estuviera bien controlada, se debe discontinuar el tratamiento.

No se han realizado estudios clínicos suficientes como para garantizar la eficacia del alosetrón en los hombres.

Los pacientes debilitados o de mayor edad tienen un mayor riesgo de desarrollar los serios efectos adversos que pueden aparecer durante el tratamiento con alosetrón. Se recomienda una estrecha vigilancia de estos pacientes.

Se desconoce el comportamiento del alosetrón en los pacientes con insuficiencia renal.

El alosetrón se metaboliza en el hígado por lo que pueden aumentar los niveles plasmáticos y el riesgo de reacciones adversas en los pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda administrar el alosetrón con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática moderada y no utilizarlo en los pacientes con insuficiencia hepática grave.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La administración de alosetrón está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de sus componentes.

La administración de alosetrón está contraindicada en los pacientes con constipación grave o crónica, obstrucción intestinal, perforación gastrointestinal, megacolon tóxico, adhesiones y diverticulitis. También está contraindicado en la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.

Aunque infrecuentes, se han comunicado serias reacciones adversas al alosetrón, incluyendo colitis isquémica y complicaciones serias de constipación que han requerido la hospitalización del paciente, y ocasionalmente transfusiones de sangre o cirugía y que han sido ocasionalmente fatales. Por este motivo, el uso del alosetrón se ha restringido a mujeres con síndrome del colon irritable de predominio diarreico que no hayan respondido adecuadamente a un tratamiento convencional.

El alosetrón se debe discontinuar inmediatamente si el paciente desarrolla síntomas de constipación o de colitis isquémica. Además, en los pacientes que hayan desarrollado colitis isquémica, no debe ser administrado nuevamente el alosetrón una vez resuelto el problema. Si el efecto adverso ha sido constipación la reanudación de la administración del alosetrón se llevará a cabo bajo una estrecha supervisión médica.

El alosetrón se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo Los estudios llevado a cabo en animales de laboratorio con dosis entre 160 y 240 veces las dosis humanas no han mostrado ningún efecto sobre la fertilidad ni sobre la supervivencia de los fetos. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos controlados en el hombre, por lo que no se recomienda su utilización en el embarazo a menos que los beneficios que pueda ofrecer su administración supere los posibles riegos para el feto.

La administración de alosetrón está contraindicada en los pacientes con insuficiencia hepática grave-

INTERACCIONES

El alosetrón es metabolizado por varias isoenzimas hepáticas del citocromo P450 y, por tanto, los fármacos que inducen o inhiben estas enzimas pueden afectar a su metabolismo.

La fluvoxamina es un potente inhibidor de la isoenzima CYPP1A2 del citocromo P540: su administración concomitante con el alosetrón multiplica por seis los niveles plasmáticos de este y prologa su semi-vida 3 veces. Está, por tanto, contraindicada la administración concomitante de ambos fármacos.

Igualmente, el ketoconazol es un potente inhibidor de la isoenzima CY3A4. En un estudio farmacocinético en el que 38 mujeres fueron tratadas durante 7 días con 200 mg de ketoconazol y, el último día con 1 mg de alosetrón, se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas del alosetrón aumentando su AUC en un 29%.

No se han estudiado las posibles interacciones del alosetrón con fármacos moderadamente inhibidores de la CYP1A2 como las quinolonas o la cimetidina. Se recomienda evitar en lo posible estas combinaciones hasta que se disponga de una mayor información.

Algunos estudios "in vitro" han puesto de manifiesto que el alosetrón no inhibe la CYP2E1 pero que produce una reducción del 30% de N-acetiltransferasa. Aunque no se han estudiado estos efectos en humanos se debe tener en cuenta que el alosetrón puede modificar el metabolismo de algunos fármacos como la isoniazida, la procainamida o la hidralazina.

El alosetrón no altera significativamente el metabolismo y las concentraciones plasmáticas de la cisaprida cuando ambos fármacos se administran concomitantemente.

La administración de alosetrón y teofilina no altera el metabolismo del broncodilatador.

En las mujeres tratadas con anticonceptivos a base de estrógenos/progestágenos, la administración de alosetrón en dosis de 1 mg dos veces al día ocasionó un pequeño descenso de los niveles plasmáticos de levonorgestrel y etinilestradiol. No se cree que estos descensos puedan afectar la eficacia de la medicación contraceptiva.

El pomelo contiene una serie de bioflavonoides que afectan los sistemas enzimáticos del citocromo P450, en particular las isoenzimas CYP3A4 Y CYP1A2, que son utilizadas muy frecuentemente por el hígado para metabolizar fármacos. Estos bioflavonoides actúan como sustrato de estas enzimas inactivándolas o inhibiéndolas. Se deberá evitar consumir pomelo o zumo de pomelo durante un tratamiento con alosetrón ya que podría aumentar los niveles plasmáticos de este y, por tanto, sus efectos adversos.

REACCIONES ADVERSAS

La reacción adversa más frecuente del alosetrón, relacionada con su actividad farmacológica es la constipación que se manifiesta en un 29% de los pacientes con síndrome del colon irritable tratados con 1 mg dos veces al día. De hecho, en los estudios clínicos controlados realizados durante el desarrollo del fármaco hasta el 11% de los pacientes tuvieron que discontinuar el tratamiento.

Con las dosis de 0.5 mg dos veces al día, la incidencia y gravedad de la constipación fueron menores (11% de los casos) y tan solo el 4% hubo de ser retirado de los estudios.

En general, la constipación es leve o moderada y suele remitir espontáneamente al continuar el tratamiento o al discontinuar el fármaco.

Sólo se ha comunicado un caso de hepatitis sin ictericia durante los estudios con el alosetrón. Las elevaciones de las transaminasas (unas 2 veces) fueron similares en los pacientes tratados con alosetrón y con placebo

En raras ocasiones se han descrito efectos adversos sobre la hemoglobina, sangre u órganos linfáticos y también han sido infrecuentes o muy ratos los efectos cardiovasculares (arritmias, taquicardia, aumento de la presión arterial.

Otras reacciones adversas han sido:

• Sobre las vías aéreas superiores: infecciones de nariz, garganta y oídos. Laringitis (raras)
• Sobre las vías áreas inferiores: infecciones respiratorias víricas (raras)
• Efectos endocrinos o metabólicos: alteraciones del metabolismo del calcio y del fosfato, hiperglucemia, hipofunción pituitaria/hipotalámica, hipoglucemia (raras)
• Efectos oculares: ligero aumento de la sensibilidad a luz (raros)
• Efectos Gastrointestinales: hiposalivación, espasmos gastrointestinales, colitis isquémica y síntomas dispépticos (infrecuentes); colitis, proctitis, diverticulitis, sangre oculta en las heces, gastritis, gastroenteritis, colitis ulcerativa y otros síntomas y signos gastrointestinales (raros)
• Reacciones musculoesqueléticas: dolor muscular, entumecimiento, rigidez, dolor óseo y esquelético (raros)
• Neurológicos: efectos hipnagógicos (infrecuentes); pérdida de memoria, temblores, alteraciones de la función conflictiva, alteraciones en el sentido del gusto, confusión, pérdida del equilibrio, hipoestesia (raros); cefaleas, ansiedad y comportamiento depresivo (raros)
• Efectos sobre la piel: urticaria y sudoración (infrecuentes); caída de los cabellos y alopecia, acné, foliculitis, eczema, reacciones alérgicas, rash, dermatitis y dermatosis, infecciones de la piel (raros)
• Efectos sobre el tracto urinario: inflamación de la vejiga, poliuria y hemorragia del tracto urinario (raros)
• Generales: malestar general, fatiga, calambres (infrecuentes); sensación de frío o de calor, sofocos, calambres (raros)

PRESENTACION

LOTRONEX, comp 0.5 mg

REFERENCIAS

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• Lembo A, Weber, H Christian, Farraye FA. Alosetron in Irritable Bowel Syndrome. Drugs , 2003, Vol. 63 Issue 18, p1895,
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• Lièvre M. Alosetron for irritable bowel syndrome. BMJ, 2002 Sep 14; Vol. 325 (7364), pp. 555-6;

• Miller D. A patient follow-up survey programme for alosetron: assessing compliance to and effectiveness of the risk management programme. Aliment Pharmacol Ther, 2006 Sep 1; Vol. 24 (5), pp. 869-78;