DESCRIPCION

El aliskiren (en forma de hemifumarato) es un inhibidor de la renina, activo por vía oral. Sólo o en combinación con otros antihipertensivos (valsartan, amlodipina, hidroclorotiazida) se utiliza en el tratamiento de la hipertensión.

Mecanismo de acción: La renina es secretada por el riñón en respuesta a una disminución del volumen de la sangre y de la perfusión renal. La renina escinde el angiotensinógeno para formar el decapéptido inactivo angiotensina I (Ang I). La angiotensina I se convierte en el octapéptido activo angiotensina II (Ang II) mediante la enzima de conversión de la angiotensina ECA y otras vías. La Ang II es un potente vasoconstrictor y ocasiona la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal y de las terminaciones nerviosas presinápticas. También promueve la secreción de aldosterona y reabsorción de sodio. En conjunto, estos efectos aumentan la presión arterial. La Ang II también inhibe la liberación de renina, proporcionando así un sistema negativo de retroalimentación. Este ciclo se conoce como el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). El acliskiren es un inhibidor directo de la renina, con la consiguiente disminución de la actividad de e la renina (ARP) e inhibición de la conversión de angiotensinógeno a Ang I.

Todos los agentes que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluyendo los inhibidores de la renina, suprimen el bucle de realimentación negativa, lo conduce a un aumento compensatorio en la concentración de renina en plasma. Cuando se produce este aumento durante el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión el resultado es un aumento de los niveles de la actividad de la renina en plasma. Sin embargo durante el tratamiento con aliskiren, el efecto del aumento de los niveles de renina se bloquea de manera que están reducidos la Ang I, Ang II y ARp.

Farmacocinética: tras la administración oral de aliskiren, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 1 a 3 horas. Cuando se toma con una comida de un alto contenido en grasa, la media de AUC y Cmax del aliskiren se redujeron en un 71% y 85%, respectivamente. El aliskiren no se absorbe bien (biodisponibilidad aproximadamente el 2,5%) con una semi-vida de acumulación aproximada de 24 horas. Los niveles en sangre de estado estacionario se alcanzan en aproximadamente 7 a 8 días.

Toxicidad: el potencial carcinógeno del aliskiren se evaluó en un estudio de 2 años en ratas de 6 meses en ratones trans-génicos (rasH2) con dosis orales de aliskiren hemifumarato de hasta 1500 mg de aliskiren/kg/día. Aunque no hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores asociada al fármaco, se observó una hiperplasia epitelial de la mucosa (con o sin erosión/ulceración ) en la parte inferior del tracto gastrointestinal con dosis mayores o iguales a 750 mg/kg/día en ambas especies. Se detectó un adenoma de colon en una rata y un adenocarcinoma de ciego fue identificado en otra.

El aliskiren hemifumarato carece de potencial genotóxico en el ensayo de mutación inversa de Ames con S. typhimurium y E. coli , el ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino celular, y en el ensayo "in vivo" micronúcleos en médula ósea de ratón.

Los estudios sobre la toxicidad reproductiva del hemifumarato aliskiren no revelaron ninguna evidencia de teratogenicidad a dosis orales de hasta 600 mg /kg/día (20 veces máxima dosis recomendada de 300 mg / día en el ser humano) en ratas embarazadas o hasta 100 mg/kg/día (7 veces la dosis humana máxima recomendada) en conejas preñadas. El peso del feto al nacer se vió afectado negativamente en los conejos con dosis de 50 mg/kg/día (3,2 veces la dosis humana máxima). Se detectó aliskiren en la placenta , el líquido amniótico y fetos de conejas preñadas.

INDICACIONES

Tratamiento de la hipertensión solo o en combinación con otros fármacos antihipertensivos:

Administración oral

• Adultos:La dosis inicial recomendada de aliskiren es 150 mg una vez al día. En los pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente, la dosis diaria puede aumentarse a 300 mg. Las dosis superiores a 300 mg no aumentan la respuesta antihipertensiva y.en cambio, producen un aumento de la diarrea. El efecto antihipertensivo de una dosis dada se consigue sustancialmente (85% a 90%) por 2 semanas.

El control de la presión arterial debe ser parte de la gestión integral del riesgo cardiovascular, incluyendo el control de los lípidos, la gestión de la diabetes, la terapia antitrombótica, el dejar de fumar, hacer ejercicio, y limitar la ingesta de sodio. Muchos pacientes requerirán más de un fármaco para alcanzar los objetivos de presión arterial.

Numerosos fármacos antihipertensivos de una amplia una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, han demostrado en ensayos controlados aleatorios reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que se trata de la reducción de la presión sanguínea es en gran parte responsable de esos beneficios, y no alguna otra propiedad farmacológica de los fármacos. El beneficio mayor y más consistente es una una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero también se han visto regularmente reducciones en el l infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El aliskitren está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes. Igualmente, el aliskiten esta contraindicado en pacientes con diabetes que estén siendo tratados con inhibidores de la enziuma de conversión (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA II) debido al aumento del riesgo de insuficiencia renal, hiperpotasemia e hipotensión. En general, evitar el uso combinado de aliskiren con IECA o ARA II, sobre todo en pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 60 ml/min.

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad tales como reacciones anafilácticas y angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua , glotis y/o laringe en pacientes tratados con aliskiren, reacciones que han requerido hospitalización e intubación. Estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento y se han producido en los pacientes con y sin antecedentes de angioedema con IECA o antagonistas de los receptores de angiotensina. Las reacciones anafilácticas se han registrado en la post-comercialización con frecuencia desconocida. Si el angioedema afecta a la garganta, lengua, glotis o laringe, o si el paciente tiene una historia de cirugía de las vías respiratorias superiores, puede ocurrir y ser fatal la obstrucción de las vías respiratorias. Los pacientes que experimentan estos efectos, incluso sin dificultad respiratoria, requieren la observación prolongada y medidas de control adecuados, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides pueden no ser suficientes para evitar la afección respiratoria. Puede ser necesaria la administración inmediata de la solución de epinefrina subcutánea 1: 1.000 y medidas para asegurar una vía aérea disponible.

Descontinuar inmediata y permanentemente el aliskiren en pacientes que desarrollen reacciones anafilácticas o angioedema.

Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para el tratamiento que por lo general se puede continuar sin dificultad una vez que se ha estabilizado la presión arterial.

Se recomienda vigilar periódicamente la función renal en pacientes tratados con aliskiren, debido a que los cambios en la función renal, incluyendo una insuficiencia renal aguda pueden ser causados por los fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Los pacientes cuya función renal puede depender en parte de la actividad de la RAAS (por ejemplo, los pacientes con estenosis de la arteria renal, severa insuficiencia cardíaca, después de un infarto de miocardio o depleción de volumen) o en pacientes que reciben antagonistas del receptor de la angiotensina, inhibidores de la EC O fármacoS antiinflamatorios no esteroideos ( AINEs) , incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX-2 , pueden estar particularmente en riesgo de desarrollar insuficiencia renal aguda cuando se administra aliskiren en combinación con otros fármacos antihuipertensivos.

El aliskiren se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad fetal y neonatal. Los oligohidramnios pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones rsqueléticas. Los efectos adversos potenciales neonatales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y la muerte. Cuando se detecta el embarazo, interrumpir el aliskiren tan pronto como sea posible.

En el caso poco probable de que no exista una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, se debe informar a la madre del riesgo potencial para el feto. Se recomienda realizar exámenes por ultrasonidod para evaluar el ambiente intraamniótico. Si se observa oligohidramnios, se debe abandonar el aliskiren, salvo que se considere que salva vidas para la madre. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, sin embargo, los síntomas pueden no aparecer hasta después de que el oligohidramnios en feto haya sufrido lesiones jrreversibles.

No se sabe si aliskiren se excreta en la leche materna humana, si bien este fármaco se excreta en la leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de efectos adversos sobre el bebé se debe decidir si interrumpir la lactancia o descontinuar el tratamiento.

INTERACCIONES

En general, evitar el uso combinado de aliskiren con IECA o ARA II (ramipril, valsartán, etc) sobre todo en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min. El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) se asocia con un mayor riesgo de hipotensión, hiperpotasemia , y cambios en la función renal (incluyendo aguda insuficiencia renal) en comparación con la monoterapia. La mayoría de los pacientes que recibieron la combinación de dos fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina no obtienen ningún beneficio adicional en comparación con la monoterapia.

El uso concomitante de aliskiren con ARA II o un IECA en pacientes diabéticos está contraindicado.

No se ha comprobado ningún clínicamente significativo de una dosis única de 25 mg de warfarina sobre la farmacocinética de aliskiren.

En los pacientes tratados con furosemida se observó una disminución de los efectos diuréticas al comenzar el tratamiento con aliskiren. En los pacientes con insuficiencia cardíaca , la coadministración de aliskiren (300 mg/día) redujo el AUC y la Cmax plasmáticas de la furosemida oral (60 mg/día) en un 17% y 27%, respectivamente, y una reducción de la excreción de furosemida en la orina de 24 horas de un 29%. Este cambio en la exposición no se tradujo en una diferencia estadísticamente significativa en el volumen total de orina y la excreción urinaria de sodio de más de 24 horas. Sin embargo, una disminución transitoria de la excreción urinaria de sodio y del volumen de orina fueron observados durarnte 12 horas cuando se administró la furosemida con aliskiren 300 mg / día. Vigilar los efectos diurético furosemida cuando se coadministra con aliskiren

Evitar la administración conjunta de ciclosporina con aliskiren.

Evitar la administración concomitante de itraconazol con aliskiren.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores COX-2) pueden causar el deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda . Estos efectos son generalmente reversibles. Vigilar periódicamente la función renal en pacientes que reciben aliskiren y AINEs en particular en pacientes ancianos. Adicionalmente, el efecto antihipertensivo del aliskiren puede ser atenuado por los AINEs.

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos descritos a continuación reflejan la evaluación de la seguridad del aliskiren en más de 6.460 pacientes, incluyendo más de 1.740 tratados durante más de 6 meses, y más de 1.250 pacientes durante más de 1 año. En los ensayos clínicos controlados por placebo, la interrupción del tratamiento debido a eventos adversos, incluyendo hipertensión no controlada se produjo en el 2,2% de los pacientes tratados con aliskiren en comparación con el 3,5% de los pacientes que recibieron placebo. Estos datos no incluyen información del estudio ALTITUDE que evaluó la utilización de aliskiren en combinación con los antagonistas de los receptores de angiotensina o IECA-

Se reportaron dos casos de angioedema con síntomas respiratorios atribuídos al aliskiren. Otros dos casos de edema periorbital sin síntomas respiratorios fueron reportados como sea posibles angioedemas que produjeron la interrupción del tratamiento. La tasa de estos casos de angioedema en los estudios realizados fue de 0,06%. Además, se registraron otros 26 casos de edema localizadas en la cara, las manos o el cuerpo entero incluyendo 4 casos que obligaron a la interrupción del tratamiento.

Sin embargo en los estudios controlados con placebo, la incidencia de edema en la cara, las manos o el cuerpo entero fue del 0,4% con aliskiren en comparación con el 0,5% con placebo. En un estudio a largo plazo en comparación con hidroclorotiazida (HCTZ), la incidencia de edema en la cara, manos o el cuerpo entero fue de 0,4% en ambos grupos de tratamiento.

El aliskiren produce reacciones adversas gastrointestinales relacionadas con la dosis. La diarrea se ocasionó en un 2,3% de los pacientes tratados con 300 mg, en comparación con 1,2% en los pacientes tratados con placebo. En las mujeres y los ancianos (65 años y mayores) las tasas de diarrea aumentaron a partir de una dosis de 150 mg al día, con tasas en estos subgrupos de 150 mg comparables a los observados con 300 mg para los hombres o los pacientes más jóvenes (todas las tasas alrededor de 2,0% a 2,3%). Otros síntomas gastrointestinales incluyen dolor abdominal, dispepsia y reflujo gastroesofágico, aunque el aumento de las tasas para el dolor abdominal y la dispepsia se distinguieron de placebo sólo a partir de 600 mg al día. La diarrea y otros síntomas gastrointestinales fueron generalmente leves y rara vez dieron lugar a la supresión del tratamiento.

El aliskiren se asoció con un ligero aumento de la tos en los estudios controlados con placebo (1,1% para el aliskiron frente a 0,6% para el placebo). En los ensayos controlados con tratamiento activo con IECA (ramipril, lisinopril), las tasas de tos para el aliskiren fueron alrededor de un tercio a la mitad las tasas para los inhibidores de la ECA.

Se han descrito episodios individuales de convulsiones tónico-clónicas con pérdida de conciencia en 2 pacientes tratados con aliskiren: . Uno de estos pacientes tenían causas predisponentes para las convulsiones y mostró un EEG un negativo. Se suspendió el tratamiento y no hubo reexposición.

Otros efectos adversos del aliskiren en comparación con placebo incluyeron rash (1% frente a 0,3%), ácido úricoelevado (0,4% versus 0,1%), gota (0,2% versus 0,1%) y cálculos renales (0,2% frente a 0%) .

Los cambios clínicamente relevantes en los parámetros estándar de laboratorio rara vez se asocian con la administración de aliskiren en pacientes con hipertensión no tratada de forma concomitante con un ARA o un IECA. En estudios de dosis múltiples en pacientes hipertensos, el aliskiren no provocó efectos clínicamente importantes sobre el colesterol total, las HDL, los triglicéridos en ayunas, o la glucosa en ayunas.

En los pacientes con hipertensión no tratados concomitantemente con un ARA o IECA, se observaron incrementos menores en el nitrógeno de ureico en sangre o en la creatinina sérica en menos del 7% de los pacientes tratados con aliskiren solo frente al 6% en el grupo placebo

También se observó una pequeña disminución en la hemoglobina y el hematocrito (descensos medios de aproximadamente 0,08 g/dl y 0,16 por ciento en volumen, respectivamente. Los descensos fueron relacionados con la dosis y fueron de 0,24 g / dl y 0,79 por ciento en volumen con la dosis 600 mg al día. Este efecto también se observa con otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, tales como inhibidores de la angiotensina y los ARA y puede estar mediada por la reducción de la angiotensina II que estimula producción de eritropoyetina de a través del receptor AT1. Estas disminuciones condujeron a un ligero aumento en las tasas de anemia con aliskiren en comparación con el placebo fueron observados (0,1% para cualquier uso aliskiren, un 0,3% con respecto a aliskiren 600 mg al día, frente al 0% para el placebo). Ninguno de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a la anemia.

En los pacientes con hipertensión no tratada de forma concomitante con un ARA o IECA, los incrementos del potasio sérico superiores a 5,5 mEq/L fueron poco frecuentes (0,9% frente al 0,6% con placebo

La monoterapia con aliskiren produce pequeños aumentos en los niveles de ácido úrico en suero (alrededor de 6 micromol/L), mientras que HCTZ produce aumentos más grandes (aproximadamente 30 micromol/L). La combinación de aliskiren con hidroclorotiazida parece ser aditiva (aumento aproximadamente de 40 micromoles/L). Los aumentos en el ácido úrico parecen conducir a aumentos leves en en los efectos adversos relacionados con el ácido úrico: ácido elevado úrico (0,4% versus 0,1%), gota (0,2% versus 0,1%.), piedras renales (0,2% frente a 0%).

Se registraron aumentos de la creatina quinasa mayores del 300% en aproximadamente 1% de los pacientes en monoterapia de aliskiren en comparación con 0,5% de los pacientes tratados con placebo. Hubo cinco casos de aumentos de la creatina quinasa, 3 que provocaron la interrupción y 1 diagnosticado como rabdomiolisis subclínica, y otro como miositis

Son limitados los datos disponibles en relación con la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de una sobredosis sería la hipotensión. Si se produce una hipotensión sintomática, debe iniciarse el tratamiento de apoyo.

La hemodiálisis no es adecuada para el tratamiento de una sobreexposición al aliskiren.

PRESENTACION

TEKTURNA, comp.150 y 300 mg de aliskiren

REFERENCIAS