DESCRIPCION

La alglucosidasa-alfa es una forma recombinante de la α-glucosidasa ácida humana, y se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante a partir de un cultivo de células de mamíferos procedentes de ovario de hámster chino (CHO). Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Pompe.

Propiedades farmacológicas: La enfermedad de Pompe (también denominada enfermedad de depósito de glucógeno tipo II, deficiencia de maltasa ácida y glucogenosis tipo II) es una miopatía metabólica rara, progresiva y letal, con una frecuencia global aproximada de 1 de cada 40.000 nacimientos. La enfermedad de Pompe se incluye dentro de los trastornos de depósito lisosomal, ya que está provocada por una deficiencia de hidrolasa lisosómica, α-glucosidasa ácida (GAA) que degrada el glucógeno lisosomal a glucosa. Una deficiencia de esta enzima provoca la acumulación de glucógeno en diversos tejidos, especialmente los músculos cardíaco, respiratorio y esquelético, lo que provoca el desarrollo de una cardiomiopatía hipertrófica y una debilidad muscular progresiva, incluyendo una alteración de la función respiratoria.

La manifestación clínica de la enfermedad de Pompe se caracteriza por un espectro de síntomas que abarca desde una forma infantil que progresa rápidamente (aparición de los síntomas típicos de la enfermedad de Pompe durante el primer año de vida y con una esperanza de vida muy corta) hasta una forma de aparición tardía que progresa más lentamente. La forma infantil de la enfermedad de Pompe se caracteriza por depósito de gran tamaño de glucógeno en el corazón y el músculo esquelético, lo que siempre da como resultado una cardiomiopatía progresiva, debilidad muscular generalizada e hipotonía. El desarrollo motor se suele interrumpir y la muerte suele ocurrir debido a una insuficiencia cardíaca y/o respiratoria antes de alcanzar un año de edad.

La enfermedad de Pompe de inicio tardío se manifiesta durante el primer año de vida, la infancia, la adolescencia o incluso durante la edad adulta, y progresa de forma mucho menos rápida que la forma infantil. Normalmente, se caracteriza por la presencia de suficiente actividad residual de la α-glucosidasa ácida para impedir el desarrollo de una miocardiopatía; sin embargo, se ha descrito afectación cardíaca hasta en un 4%, aproximadamente, de los pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío.

Los pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío suelen presentar miopatía progresiva, en particular de los músculos proximales en las cinturas pélvica y escapular, y grados variables de afectación respiratoria, que a la larga evoluciona hacia una discapacidad profunda y/o la necesidad de asistencia respiratoria. El tiempo de evolución de la enfermedad es extremadamente variable e imprevisible; algunos pacientes experimentan un rápido deterioro de la función muscular esquelética y respiratoria, lo que provoca una pérdida de la deambulación e insuficiencia respiratoria, otros evolucionan menos rápidamente, y aún hay otros que presentan una disociación en la evolución de la afectación muscular esquelética y respiratoria.

La administración de αlglucosidasa alfa restablece la actividad de la enzima lisosómica endógena lo que da como resultado la estabilización o el restablecimiento de la función músculo cardíaco y el esquelético (incluyendo los músculos respiratorios).

Farmacocinética: después de la administración de 20 mg/kg ó 40 mg/kg de alglucosidasa alfa en perfusión de unas 4 a 6.5 horas, respectivamente a 15 niños de menos de 6 meses de edad al inicio del tratamiento se observó una farmacocinética proporcional a la dosis y sin alterar en función del tiempo. Después de la primera y de la sexta infusión de alglucosidasa alfa, la media de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) osciló entre 178,2 y 263,7 μg/ml para los grupos que recibieron dosis de 20 mg/kg y 40 mg/kg respectivamente. La media del área bajo la curva de la concentración plasmática vs. tiempo (AUC) osciló entre 977,5 y 1872,5 μg*hora/ml para los grupos que recibieron dosis de 20 mg/kg y 40 mg/kg. La media del aclaramiento plasmático fue de 21,4 ml/hora/kg, y el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 66,2 ml/kg para los dos grupos. La semivida de eliminación plasmática (t1/2) fue de 2,75 horas para los dos grupos.

No se ha observado que los anticuerpos IgG frente a la alglucosidasa alfa afectasen a su farmacocinética.

Toxicidad: no se han observado resultados adversos sobre el desarrollo embriofetal en los estudios de fertilidad realizados en ratones y en conejos. En el estudio de desarrollo embriofetal en ratones, tras la
administración de alglucosidasa-alfa (10-40 mg/kg/día) con coadministración de difenhidramina, se observó
un aumento de la incidencia de casos de abortos y de partos prematuros. Este efecto era parcialmente atribuible a la toxicidad maternal, ya que se observó una reducción significativa en el consumo de alimentos y en el aumento del peso corporal.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Pompe (déficit de α-glucosidasa ácida):

Administracion intravenosa

• Niños y adultos: La pauta posológica recomendada de alglucosidasa alfa es de 20 mg/kg de peso corporal, administrado una vez cada 2 semanas por perfusión intravenosa. La administración de las perfusiones se debe incrementar progresivamente. Se recomienda que la velocidad inicial de perfusión sea de 1 mg/kg/hora, y que se aumente de forma gradual en 2 mg/kg/hora cada 30 minutos si no aparecen signos de reacciones asociadas con la perfusión hasta que se alcance una velocidad máxima de 7 mg/kg/hora.

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de alglucosidasa alfa en pacientes con insuficiencia hepática o renal, por lo que no se puede recomendar una pauta posológica específica para estos grupos de
pacientes.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La alglucosidasa alfa está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de su formulación.

Se han notificado reacciones anafilácticas graves y potencialmente mortales, incluyendo el shock anafiláctico, en pacientes con enfermedad infantil o de aparición tardía durante las perfusiones de alglucosidasa alfa. Dada la posibilidad de aparición de reacciones graves asociadas con la perfusión, se debe disponer de medidas de apoyo médicas adecuadas, como un equipo de reanimación cardiopulmonar, al administrar alglucosidasa alfa. Si se presentasen reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad graves, la perfusión de alglucosidasa alfa se debe discontinuar inmediatamente y se iniciará el tratamiento médico adecuado.

Los pacientes que han sufrido reacciones anafilácticas asociadas a la perfusión deben tratarse con precaución al volver a administrar. Los efectos leves y transitorios pueden no requerir tratamiento médico o interrupción de la perfusión. La mayoría de las reacciones asociadas con la perfusión se han logrado controlar mediante la reducción de la velocidad de perfusión, la interrupción temporal de la misma o el pretratamiento, generalmente con antihistamínicos orales, antipiréticos y/o corticosteroides.

La mayoría de pacientes tratados con alglucosidasa alfa desarrollan anticuerpos de IgG a la α-glucosidasa
ácida recombinante humana, principalmente en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. En los pacientes tratados con una dosis mayor (40 mg/kg), se observa una tendencia a desarrollar títulos mayores de anticuerpos. Sin embargo, no parece que haya una correlación entre la aparición de las reacciones asociadas a la perfusión y el período de formación de anticuerpos IgG.

Se desconocen los efectos de la alglucosidasa alfa en mujeres embarazadas. Los estudios en animales
han demostrado toxicidad en la reproducción, por lo que la alglucosidasa alfa se clasifica dentro del grupo C de riesgo en el embarazo. La alglucosidasa alfa debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Es posible que la alglucosidasa alfa se excrete en la leche materna. Como no se dispone de datos sobre
los efectos producidos en los recién nacidos expuestos al fármaco no es aconsejable la lactancia en las pacientes tratadas con este fármaco.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios específicos de interacciones de alglucosidasa alfa con otros fármacos. Como se trata de una proteína recombinante humana, es improbable que con alglucosidasa alfa se den interacciones con medicamentos que son metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450

REACCIONES ADVERSAS

En ensayos clínicos realizados con alglucosidasa alfa, la mayoría de los acontecimientos adversos se debieron a manifestaciones de la enfermedad de Pompe, y no estaban relacionados con la administración de alglucosidasa alfa.

Las reacciones adversas fueron principalmente leves o moderadas, en cuanto a su intensidad, y casi todas se produjeron durante la perfusión o durante las 2 horas siguientes a la misma (reacciones asociadas a la perfusión). Las reacciones graves asociadas a la perfusión que se han notificado son urticaria, estertores, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, broncoespasmo, taquipnea, edema periorbital e hipertensión.

Otras reacciones adversas adicionales notificadas en pacientes tratados con alglucosidasa alfa durante un período de hasta 1 año, son aumento de la frecuencia cardíaca, hipertensión, enfriamiento periférico,
dolor en el lugar de la perfusión y reacción en el lugar de la perfusión. Estas reacciones adversas suelen ser de intensidad leve.

Otras reacciones adversas observadas después de la comercialización de la alglucosidasa alfa incluyen exantema, tos, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, taquipnea, agitación, cianosis, hipertensión, irritabilidad, palidez, arcadas, escalofríos, temblores, hipotensión, aumento de la frecuencia cardiaca, broncoespasmo, eritema, edema facial, sensación de calor, dolor de cabeza, hiperhidrosis, aumento del lagrimeo, livedo reticularis, edema periorbital, inquietud y sibilancia. Las reacciones adversas asociadas con la perfusión y descritas como graves en más de 1 paciente, incluyen: pirexia, disminución de la saturación de oxígeno, taquicardia, cianosis e hipotensión. Un pequeño número de pacientes (<1%) en ensayos clínicos y en el ámbito comercial desarrollaron choque anafiláctico y/o paro cardiaco durante la perfusión de alglucosidasa alfa que requirieron medidas de reanimación. Las reacciones generalmente se produjeron inmediatamente después del inicio de la perfusión presentándose un conjunto de signos y síntomas principalmente respiratorios, cardiovasculares, edematosos y/o cutáneos.

PRESENTACION

Myozyme: vial con 50 mg de alglucosidasa alfa. Genzyme Corp.,

REFERENCIAS

• But WM, Lee SH, Chan AO, Lau GT. Enzyme replacement therapy for infantile Pompe disease during the critical period and identification of a novel mutation. Hong Kong Med J . 2009 Dec;15(6):474-7.
• Beck M. Alglucosidase alfa: Long term use in the treatment of patients with Pompe disease. Ther Clin Risk Manag . 2009;5:767-72. Epub 2009 Sep 24
• Strothotte S, Strigl-Pill N, Grunert B, Kornblum C, Eger K, Wessig C, Deschauer M, Breunig F, Glocker FX, Vielhaber S, Brejova A, Hilz M, Reiners K, Müller-Felber W, Mengel E, Spranger M, Schoser B. Enzyme replacement therapy with alglucosidase alfa in 44 patients with late-onset glycogen storage disease type 2: 12-month results of an observational clinical trial. J Neurol . 2010 Jan;257(1):91-7
• Kishnani PS, Corzo D, Leslie ND, Gruskin D, Van der Ploeg A, Clancy JP, Parini R, Morin G, Beck M, Bauer MS, Jokic M, Tsai CE, Tsai BW, Morgan C, O'Meara T, Richards S, Tsao EC, Mandel H. Early treatment with alglucosidase alpha prolongs long-term survival of infants with Pompe disease. Pediatr Res . 2009 Sep;66(3):329-35.
• Merk T, Wibmer T, Schumann C, Krüger S. Glycogen storage disease type II (Pompe disease)--influence of enzyme replacement therapy in adults. Eur J Neurol . 2009 Feb;16(2):274-7