| DESCRIPCION
El azilsartán
medoxomilo es un profármaco activo por vía oral, que se convierte
rápidamente a su metabolito activo, azilsartán, el cual antagoniza
de forma selectiva los efectos de la angiotensina II. Igual que el candesartan,
azilsartan el pertenece a la familia de los antagonistas del receptor
de la angiotensina cuyo mecanismo de acción es diferente de los inbidores
de la emzima de conversión de la angiotensina.
Mecanismo
de acción: el
azilsartán antagoniza de forma selectiva los efectos de la angiotensina
II al bloquear la unión de esta última al receptor AT1 en múltiples
tejidos. La angiotensina II es el principal vasotensor del sistema renina-angiotensina,
cuyos efectos incluyen la vasoconstricción, la estimulación de la
síntesis y la liberación de aldosterona, la estimulación cardiaca
y la reabsorción renal de sodio.
El bloqueo
del receptor AT1 inhibe la respuesta reguladora negativa de la angiotensina
II sobre la
secreción de la renina, pero el incremento resultante de la actividad
de la renina plasmática y los niveles de angiontensina II circulantes
no superan el efecto antihipertensivo del azilsartán.
Farmacocinética:
tras su administración oral, azilsartán medoxomilo se hidroliza
rápidamente en el tracto gastrointestinal en su metabolito activo,
azilsartán. Esta hidrólisis se debe al acción de una carboximetilenobutenolidasa
existente en el intestino y en el hígado. También las estearasas plasmáticas
están implicadas en la hidrólisis de azilsartán medoxomilo a azilsartán.
La biodisponibilidad oral absoluta estimada del azilsartán es aproximadamente
del 60%. Tras la administración oral de azilsartán medoxomilo, la
concentración plasmática máxima (Cmax) de azilsartán se alcanza
en 1,5 a 3 horas. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del
azilsartán. El azilsartán presenta una farmacocinética lineal dentro
del rango de dosis 20 a 300 mg
El volumen
de distribución del azilsartán es de 16 litros aproximadamente.
El azilsartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas
(> 99%), principalmente a la albúmina sérica. La unión
a proteínas plasmáticas es constante aún con concentraciones
de azilsartán muy por encima del nivel alcanzado con las dosis
recomendadas.
El azilsartán se metaboliza en dos metabolitos principales: el
metabolito mayor en plasma se forma por O-desalquilación y se
denomina metabolito M-II, y el metabolito menor se forma por descarboxilación
y se denomina M-I. Ninguno de estosmetabolitos
tiene actividad farmacológicaa. La principal enzima responsable
del metabolismo del azilsartán es la l CYP2C9.
Tras una
dosis oral de azilsartán medoxomilo marcado con 14-C, cerca del
55% de la radioactividad se recupera en las heces y cerca del 42% en
la orina, con un 15% de la dosis excretado en la orina como azilsartán
sin metabolizar. La semivida de eliminación del azilsartán
es de unas 11 horas y el aclaramiento renal es de 2,3 ml/min aproximadamente.
El estado estacionario de azilsartán se alcanza a los 5 días
y no se produce su acumulación en plasma con la administración
diaria repetida.
No se
ha estudiado la farmacocinética del azilsartán en niños
menores de 18 años. En los pacientes de edad avanzada, la farmacocinética
del azilsartán no difiere significativamente de la de los pacientes
más jóvenes. Tampoco se han observado diferencias en la
farmacocinética debidas al sexo o raza de los pacientes.
Pacientes
con insuficiencia renal: en los pacientes con insuficiencia renal leve,
moderada y grave, la exposición total al azilsartán (AUC)
aumentó en +30%, +25% y +95%. No se observó incremento
(+5%) en los pacientes con enfermedad renal en fase final sometidos
a diálisis. La hemodiálisis no elimina el azilsartán
de la circulación sistémica.
Insuficiencia hepática
Pacientes
con insuficiencia hepática: la administración de azilsartan
en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada
(Child-Pugh B) produce un ligero aumento de la exposición al
azilsartán (aumento de 1,3 a 1,6 veces en el AUC). No se ha estudiado
el azilsartan en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Toxicidad:
En los estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas y perros se
observó un aumento de la actividad de la renina plasmática
y una hipertrofia/hiperplasia de las células yuxtaglomerulares
renales. Estos cambios, que son también un efecto de clase de
los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y de otros
antagonistas de
los receptores de angiontensina II, no parecen tener significación
clínica.
El azilsartán
cruza la barrera la placentaria, aparece en los fetos de ratas gestantes
y se excreta en la leche de ratas lactantes.
En los estudios
de toxicidad para la reproducción no se observaron efectos en
la fertilidad del macho o la hembra. No existen datos de un efecto teratógeno,
si bien en estudios en animales algunas pequeñas alteraciones de los
neonatos: un menor peso corporal, un ligero retraso en el desarrollo
físico (retraso en la aparición de los incisivos, separación
del pabellón auditivo, apertura de los ojos) y una mayor mortalidad.
El azilsartán
y el M-II no mostraron datos de mutagenicidad, ni de actividad clastogénica
relevante en los estudios in vitro ni tampoco datos de carcinogénesis
en ratas y ratones.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento
de la hipertensión esencial.
Administración
oral
- Adultos:
La dosis inicial recomendada es de 40 mg una vez al día. La
dosis se puede elevar hasta un máximo de 80 mg una vez al día
en pacientes cuya tensión arterial no se controle adecuadamente
con la dosis más baja.
El
efecto antihipertensivo se pone de manifiesto al cabo de 2 semanas,
alcanzándose los
efectos máximos a las 4 semanas. Si la tensión arterial
no se controla de forma adecuada con azilsartán en monoterapia,
se puede conseguir una reducción adicional de la tensión
arterial mediante la coadministración con otros medicamentos
antihipertensivos, incluidos diuréticos (como clortalidona
e hidroclorotiazida) y antagonistas de los canales de calcio).
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