El aprepitant es un antiemético que pertenece a la familia de los antagonistas de la substancia P. Sus efectos se deben al bloqueo del receptor de neurokinina 1 (NK1). Se utiliza para prevenir las naúseas y vómitos inducidos por la quimioterapia y para la prevención de naúseas y vómitos relacionados con el postoperatorio.

Mecanismo de acción: El aprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad de los receptores humanos hacia la sustancia P/neurokinina 1 (NK1). El aprepitant tiene poca o ninguna afinidad hacia los receptores a la serotonina (5-HT3), la dopamina y corticosteroides, los objetivos de las terapias existentes para las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia y pata las o náuseas y los vómitos postoperatorios.

En modelos animales el aprepitant es capaz de inhibir través de acciones centrales la emesis inducida por agentes quimioterapéuticos citotóxicos, tales como cisplatino. Estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) en animales y humanos han demostrado que el aprepitrant atraviesa la barrera hematoencefálica actuando como ligando de los receptores cerebrales NK1. El aprepitant aumenta la actividad antiemética de antagonistas del receptor 5-HT3 como el ondansetron y de los corticosteroides como la dexametasona e inhibe las fases agudas y tardía de la emesis inducida por cisplatino.

El aprepitant en dosis de 200 mg no tiene ningún efecto sobre el intervalo QTc. No se prevé la prolongación de QT con los regímenes de dosificación orales para NVIQ y NVP.

Farmacocinética: el aprepitant muestra una farmacocinética no lineal, disminuyendo tanto el aclaramiento como la biodisponibilidad absoluta al aumentar la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta media de aprepitant es de 67% para la cápsula de 80 mg y de 59% para la cápsula de 125 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas (C_max) de aprepitant se alcanzan aproximadamente a las 4 horas (T_max).

En adultos jóvenes sanos, la ingesta concomitante de una dosis de 40 mg con un desayuno estándar de 800 kcal sólo disminuye la Cmax del aprepitant en un 18 % sin afectar a la AUC.

Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de aprepitant el día 1 y 80 mg una vez al día los días 2 y 3, la AUC0-24h fue 19,6 + 2,5 mg*h/ml y 21,2 + 6,3 mg*h/ml los días 1 y 3, respectivamente. La Cmax fue 1,6 + 0,36 mg/ml y 1,4 +0,22 mg/ml los días 1 y 3, respectivamente.

El aprepitant se une extensamente a proteínas del plasma (97%). El volumen aparente de distribución en el estado equilibrio (Vdee) es aproximadamente de 66 litros en el ser humano.

El aprepitant se metaboliza extensamente. En adultos jóvenes sanos,tratados con 100 mg por vía intravenosa de aprepitant marcado con ¹⁴-C, solo el 19% de la radiactividad plasmática durante 72 horas es debida al fármaco sin alterar. Se han identificado doce metabolitos del aprepitant, producidos por oxidación del anillo de morfolina y de sus cadenas laterales y sólo con una débil actividad farmacológica. Estudios in vitro en los que se usaron microsomas hepáticos humanos indicaron que el aprepitant se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 con una contribución menor de CYP1A2 y CYP2C1.

Los metabolitos se eliminan en la orina y en las heces a través de una excreción biliar . Después de una dosis única intravenosa de 100 mg de 14C, el 57% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 45% en las heces.

El aclaramiento plasmático del aprepitant es dependiente de la dosis, disminuyendo al aumentar la dosis y oscilando aproximadamente entre 60 a 72 ml/min. Este aclaramiento es dependiente de la dosis, disminuyendo al aumentar la dosis y oscilando aproximadamente entre 60 a 72 ml/min en el intervalo de la dosis terapéutica. La semivida terminal es de aproximadamente 9 horas.

Aunque la exposición al aprepitant aumenta hasta un 25% en los pacientes de > 65 años, no se considera este aumento como clínicamente relevante y no son necesarios ajustes en las dosis. Igualmente, en las mujeres las Cmax del aprecipitant son un 16% mayores que en los varones si bien la semi-vida es menor, no considerándose a efectos de las dosis, estas diferencias como relevantes.

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no afecta a la farmacocinética de aprepitant en un grado clínicamente relevante. No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Se recomenda precaución en la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B). No existen datos clínicos ni farmacocinéticos de pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

Insuficiencia renal: aunque en los pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) disminuyen los niveles plasmáticos y la AUC del aprepitant global, debido a los modestos descensos en la unión a proteínas del aprepitant en estos pacientes, la AUC del fármaco no unido farmacológicamente activo no es significativamente afectada. No son necesarios ajustes en las dosis.

El aprepitant no es dializable.

Toxicidad: en los estudios de carcinogénesis de rata, los animales fueron tratados con dosis orales que van desde 0,05 hasta 1000 mg/kg dos veces al día. La dosis máxima produjo una exposición sistémica a aprepitant de 0,7 a 1,6 veces la exposición humana cuando se utilizan las dosis recomendada de 125 mg/día.

El tratamiento con aprepitant en dosis de 5 a 1000 mg/kg dos veces al día causó un aumento en la incidencia de adenomas de células foliculares del tiroides y carcinomas en las ratas macho. En ratas hembras, produjo adenomas hepatocelulares, carcinomas hepatocelulares y adenomas de células foliculares de tiroides . En los estudios de carcinogénesis en el ratón, los animales fueron tratados con dosis orales que van de 2.5 a 2000 mg/kg/día. (2.8 a 3.6 veces la exposición humana a la dosis recomendada). En los machos, el tratamiento con aprepitant produjo fibrosarcomas de piel con las las dosis de 125 y 500 mg/kg/día dosis.

El aprepitant no fue genotóxico en el test de Ames, el ensayo de mutagénesis de células (TK6) linfoblastoides humanas, el test en células de ovario de hámster chino (CHO), en el ensayo de aberraciones cromosómicas y el ensayo del micronúcleo de ratón.

Aprepitant no afectó la fertilidad o general reproductora de ratas machos o hembras a dosis hasta la dosis máxima posible de 1000 mg/kg dos veces al día.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevención de las náuseas y vómitos inducidos por l aquimioterapia (NVIQ):

El aprepitant, en combinación con otros agentes antieméticos, está indicado en prevención aguda y tardía de náuseas y vómitos asociados con cursos iniciales y repeticiones de la quimioterapia contra el cáncer altamente emetogénico, incluyendo altas dosis de cisplatino.

Administración oral:

• Adultos: La dosis recomendada de aprepitant cápsulas es de 125 mg 1 hora antes del tratamiento de quimioterapia (primer día) y 80 mg una vez al día por la mañana en los días 2 y 3. Este régimen incluye un corticosteroide y un antagonista 5-HT3.

Administración parenteral (fosaprepitant dimeglumina):

• Adultos: la dosis oral del aprepitant puede ser sustituída por 115 mg de fosaprepitant (un profármaco del aprepitant) en forma de una infusión intravenosa de 15 minutos, administrada 30 minutos antes de la quimioterapia.
• Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia del aprepitrant en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

Prevención de la náusea postoperatoria y el vómito (NVPO):

Administración oral:

• Adultos: La dosis oral recomendada de aprepitant es de 40 mg 3 horas antes de la inducción de la anestesia.
• Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia del aprepitrant en niños y adolescentes menores de 18 años de edad,

Tratamiento del prurito refractario a otros tratamientos:

Administración oral:

• Adultos: se han administrado 80 mg de aprepitant una vez al día durante una semana. Se observó una reducción considerable de los picores en el 80% de los pacientes.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El aprepitant está contraindicado en pacientes con hipesensibilidad al fármaco o a cualquiera de sus excipientes. También está contraindico en Pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave.

El aprepitant se debe usar con precaución en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida o derivados de los alcaloides del cornezuelo. La inhibición de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) por el aprepitant podría dar lugar a elevaciones de las concentraciones plasmáticas de estos principios activos, lo que podría provocar reacciones adversas graves.

Se debe evitar la administración concomitante de EMEND con principios activos que sean potentes inductores de la actividad del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), puesto que la combinación puede provocar un descenso en las concentraciones plasmáticas de aprepitant y la pérdida de la eficacia terapéutica.

Se debe tener especial precaución cuando se administre el aprepitant de forma concomitante con principios activos que sean inhibidores de la actividad del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inhibidores de la proteasa), puesto que estas combinaciones pueden provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de aprepitant.

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de aprepitant y durante 28 días después de la administración. Durante el tratamiento con aprepitanr y en los 2 meses siguientes a la última dosis, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos alternativos.

El aprepitant se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en embarazo. Los estudios en animales no han revelado ninguna evidencia de deterioro de la fertilidad o daño fetalo debido a aprepitant. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por consiguiente, se recomienda no debe utilizar este fármaco durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

El aprepitant es excretado en la leche de ratas. No se sabe si este medicamento es excretado en leche humana. Por consiguiente, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con este fármaco.

INTERACCIONES

El aprepitant es un inductor del CYP3A4, y un sustrato y un inhibidor entre débil y moderado dependiendo de la dosis. El aprepitant es también un inductor de CYP2C9.

El aprepitant ocasiona una débil inhibición de la CYP3A4 después de una dosis única de 40 mg sin alterar la concentración plasmática de medicamentos concomitantes que se metabolizan principalmente a través de CYP3A4. Sin embargo, dosis mayores o dosis repetidas de aprepitant pueden tener un efecto clínicamente significativo.

Como un moderado inhibidor de CYP3A4 con una dosis de 125 mg/80 mg, aprepitant puede aumentar las concentraciones en plasma de fármacos administrados concomitantemente . El fosaprepitant puede aumentar concentraciones de sustrato de la CYP3A4 en un menor grado que el aprepitant oral (125 mg).

Antagonistas de 5-HT3 : No se han observado efectos efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón o hidrodolasetron (metabolito activo de dolasetrón).

Dexametasona: cuando se administra aprepitant en dosis de 125 mg con 20 mg de dexametasona coadministratas el día 1 de tratamiento antiemético y en dosis de 80 mg/día con 8 mg dexametasona los días 2 a 5, la AUC de dexametasona, un sustrato de CYP3A4, aumenta 2.5 Y 5 veces. Las dosis de dexametasona oral deben reducirse en aproximadamente un 50% para lograr unas exposiciones a la dexametasona similares a las obtenidas cuando se da en monoterapia.

Una dosis única de aprepitant cápsulas de 40 mg coadministrada con una sola dosis oral de dexametasona 20 mg, aumenta la AUC de la dexametasona 1.45 veces. En este caso, no se recomienda ningún ajuste de dosis.

Metilprednisolona: el aprepitant, como un régimen de 125 mg el 1º día y 80 mg/día en los días 2 y 3, aumentó el AUC de metilprednisolona, un sustrato de CYP3A4, en 1.34 veces el día 1 y 2.5 veces el día 3, cuando fue coadministrado con la metilprednisolona por vía intravenosa en dosis de 125 mg el día 1 y oralmente en dosis de 40 mg en los días 2 y 3. La dosis de metilprednisolona IV debería reducirse en aproximadamente un 25%, y la dosis de metilprednisolona oral debería reducirse en aproximadamente un 50% cuando se coadministra con aprepitant. Aunque no se ha estudiado la administración concomitante de metilprednisolona con la dosis única de 40 mg de aprepitant, esta dosis única de 40 mg d produce una débil inhibición de CYP3A4 y no debe alterar las concentraciones de plasma de metilprednisolona en un grado significativo clínicamente. Por lo tanto, no se recomienda ningún ajuste de dosis.

El aprepitant en dosis de 125 mg a 80 mg no influye sobre farmacocinética del docetaxel ni de la vinorelbina.

El aprepitant ha demostrado inducir el metabolismo de la (-)S warfarina y de la tolbutamida, fármacos que son metabolizados por la CYP2C9. La coadministración de aprepitant con estos medicamentos u otros fármacos que son metabolizados por CYP2C9, tales como la fenitoína, puede resultar en menor concentración plasmática de estos fármacos. En los pacientes anticoagulados con warfarina, el tiempo de protrombina (INR) debe ser estrechamente vigilado durante la semana 2, particularmente a los 7 a 10 día de haberse iniciado el régimen de 3 días con aprepitant en cada uno los ciclos de quimioterapia, o después de la administración de una dosis única de 40 mg de aprepitant cápsulas para la prevención de la náusea postoperatoria y el vómito.

Tolbutamida: el aprepitant, administrado en dosis de 125 mg el 1º día y 80 mg/día en los días 2 y 3, disminuye las AUC de la tolbutamida (un sustrato de CYP2C9) el día 4 en un 23%, el día 8 en 28% y el día 15 en 15%, cuando una dosis única de tolbutamida de 500 mg fue administrada oralmente antes a la administración del régimen de 3 días de aprepitant

Anticonceptivos orales: el aprepitant, cuando se da una vez al día durante 14 días como una cápsula de 100 mg con un anticonceptivo oral que contiene 35 mg de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona, disminuye las AUC de etinilestradiol en un 43% y las AUC de noretindrona en 8%. Estos datos deben tenerse en cuenta para evitar un reducción de la eficacia de los anticonceptivos. La coadministración de aprepitant puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales (estas pueden incluir las píldoras anticonceptivas, parches sobre piel, implantes y ciertos dispositivos intrauterinos) durante y 28 días después de la administración de la última dosis de aprepitant. Deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos durante el tratamiento aprepitant) y hasta un mes después de la última dosis.

Midazolam: el aprepitant aumenta el AUC de midazolam, un sustrato de CYP3A4 en 2.3 veces el día 1 y en 3.3 veces el día 5, cuando fue coadministrado con una sola dosis oral de midazolam 2 mg el día 1 y 5. Los efectos potenciales de las mayores concentraciones en plasma del midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas vía CYP3A4 (alprazolam, triazolam) debe considerarse cuando coadministración estos agentes con aprepitant. Una dosis única de aprepitant (40 mg) aumentó el AUC de midazolam 1.2 veces el día en 1, cuando fue coadministrado una sola dosis oral de midazolam de 2 mg. l Este efecto no se consideró clínicamente importante.

El aprepitant es un sustrato de la CYP3A4; por lo tanto, su coadministración con fármacos que inhiben la actividad de CYP3A4 puede producir concentraciones mayores de aprepitant en plasma. En consecuencia, la administración concomitante de aprepitant con potentes inhibidores de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, nefazodona, troleandomycin, claritromicina, ritonavir, nelfinavir) debe abordarse con cautela. Así, cuando se administró una sola dosis de 125 mg de aprepitant el día 5 de un régimen de 10 días de 400 mg/día de ketoconazol, un fuerte inhibidor de la CYP3A4, las AUC de aprepitant se incrementaron aproximadamente 5 veces y la media semivida terminal aumento aproximadamente 3 veces.

Por el contrario , la coadministración de aprepitant con fármacos que inducen fuertemente la actividad del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína) puede resultar en las concentraciones de aprepitant enn plasma menores que podrían resultar en una menor eficacia.

Cuando se administró una sola dosis de 375 mg de aprepitant el día 9 de un régimen de 14 días de 600 mg/día con rifampicina, un fuerte inductor del CYP3A4, la AUC de aprepitant disminuyó aproximadamente 11 veces y la semivida terminal disminuyó aproximadamente 3 veces. Por lo tanto, la coadministración de aprepitant con fármacos que inducen la actividad del CYP3A4 puede resultar en concentraciones reducidas en plasma y una menor eficacia del aprepitant.

El aprepitant es poco probable que interactue con medicamentos que son sustratos para el transportador P-glicoproteína, como lo demuestra la ausencia de interacción del aprepitant con la digoxina.

Diltiazem: En pacientes con hipertensión leve a moderada, la administración de aprepitant una vez al día, en dosis de 230 mg con diltiazem 120 mg 3 veces diarias durante 5 días, dio lugar a un aumento de de la AUC del aprepitant y un aumento simultáneo del AUC del diltiazem. Estos efectos farmacocinéticos no tuvieron como resultado cambios clínicamente significativos en el ECG, frecuencia cardíaca o presión arterial más allá de los cambios inducidos por diltiazem solos.

Paroxetina: la coadministración una dosis de aprepitant, de 85 mg o 170 mg, con paroxetina 20 mg una vez al día, resultó en una disminución en las AUC de aproximadamente un 25% y de Cmáx en aproximadamente un 20% tanto del aprepitant como de la paroxetina.

REACCIONES ADVERSAS

Globalmente, las reacciones adversas han sido evaluadas en 5.300 pacientes en los que el aprepitant fue utilizado para prevenir las naúsea y vómitos tanto en pacientes sometidos a una quimioterapia altamente emetógena como en pacientes sometidos a una quimioterapia moderadamente emetógena.

En dos estudios clinicos controlados en pacientes con quimioterapñia altamente emetógena, 544 recibieron aprepitant durante el primer ciclo y 413 continuaron el tratamiento durante 6 ciclos en combinación con ondasetrón y dexametasona.

Durante el primer ciclo, se observaron efectos secundarios en el 69% del los pacientes tratados con el regimen de aprepitant en comparación con el 68% de los tratados con la terapia estándar. La tabla resume los % de reacciones adversas:

En los ciclos 1 y 2 de tratamiento con quimiterapia moderadamente 868 pacientes fueron tratados con un régimen de aprepitant y 686 continuaron hasta 4 ciclos. Los efectos adversos fueron reportados en el 69% de los pacientes con aprepitant frente al 72% de los tratados con la terapia estandar.

La tabla siguiente resume las reacciones adversas de ambos estudios combinados:

Adicionalmente se presentaron casos aislados de bradicardia, desorientación y úlcera perforada, cuya causalidad es discutible.

PRESENTACIONES

EMEND, caps 40, 80 y 125 mg de aprepitant

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